3. Специфичные испытания (критерии)
3. Специфичные испытания (критерии) 
37. Помимо универсальных испытаний, указанных в пунктах 34 - 36 настоящих Требований, в отношении отдельных активных фармацевтических субстанций и (или) лекарственных препаратов требуется проведение следующих дополнительных испытаний. Если испытание оказывает влияние на контроль качества серий активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата, в спецификацию необходимо включить индивидуальные испытания (критерии). В отдельных случаях (например, после накопления данных об изменениях качества лекарственного препарата) может потребоваться проведение иных испытаний.
Специфические испытания (критерии)
для фармацевтических субстанций
38. Следующие специфические испытания (критерии) применимы ко всем активным фармацевтическим субстанциям:
а) физико-химические свойства. Включают в себя в том числе pH водного раствора, температуру (диапазон температур) плавления и показатель преломления. Методики, используемые для определения указанных свойств, как правило, уникальны и не требуют сложных измерений (например, капиллярный метод определения температуры плавления, рефрактометрия по Аббе). Испытания, выполняемые с целью подтверждения физико-химических свойств, необходимо определять на основании физических и химических свойств активной фармацевтической субстанции и ее целевого назначения;
б) размер частиц. Для некоторых активных фармацевтических субстанций, предназначенных для использования в твердых лекарственных препаратах или суспензиях, размер частиц может оказывать значительное влияние на скорость растворения, биодоступность и (или) стабильность. В таких случаях следует установить критерии приемлемости и проводить испытание по определению размера частиц с использованием соответствующей методики. В схеме решений N 3 представлены дополнительные пояснения в отношении имеющихся случаев проведения испытания по определению размера частиц;
в) полиморфные формы. Некоторые активные фармацевтические субстанции существуют в разных кристаллических формах, которые различаются по своим физическим свойствам. Полиморфизм может также включать в себя продукты сольватации и гидратации (псевдополиморфы) и аморфные формы. Различия в профиле указанных форм могут в некоторых случаях оказывать влияние на качество и функциональные характеристики лекарственных препаратов. Если существуют различия с доказанным влиянием на функциональные характеристики лекарственного препарата, его биодоступность или стабильность, то в спецификации необходимо указать соответствующее состояние твердого вещества. Физико-химические измерения и методы обычно используются для определения наличия нескольких полиморфных форм (например, точка плавления (включая микроскопию при высокой температуре), инфракрасная спектроскопия (ИК) для веществ в твердом состоянии, порошковая рентгеновская дифракция, методики термического анализа (включая дифференциально-сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциально-термический анализ (ДТА)), Рамановская спектроскопия, световая микроскопия и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для веществ в твердом состоянии). В схемах решений N 4(1) - 4(3) представлены дополнительные пояснения, когда и как следует контролировать и проверять полиморфные формы. Указанные схемы решений следует применять последовательно. В схемах решений N 4(1) и 4(2) рассматривается, проявляет ли активная фармацевтическая субстанция полиморфизм и могут ли различные полиморфные формы повлиять на функциональные характеристики лекарственного препарата. Схему решений N 4(3) следует использовать в том случае, если активная фармацевтическая субстанция проявляет полиморфизм и он оказывает влияние на функциональные характеристики лекарственного препарата. С помощью схемы решений N 4(3) можно проанализировать возможность изменения профиля полиморфных форм в лекарственном препарате, а также способность такого изменения оказывать влияние на его функциональные характеристики.
Как правило, очень трудно технически измерить полиморфные изменения в лекарственных препаратах. В целях контроля функциональных характеристик лекарственного препарата, как правило, используются косвенные испытания (например, растворение) (схема решений N 4(3)), а определение содержания полиморфных форм и установление критериев приемлемости для такого испытания следует проводить только в крайнем случае;
г) испытания для хиральных активных фармацевтических субстанций. Если активная фармацевтическая субстанция представляет собой преимущественно 1 энантиомер, а содержание противоположного энантиомера ниже квалификационных и идентификационных пороговых значений, приведенных в правилах по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемых Комиссией, то противоположный энантиомер не определяется по причине практической сложности определения при его низком уровне содержания. Однако такую примесь в хиральной активной фармацевтической субстанции и соответствующих ей лекарственных препаратах следует контролировать в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях. В схеме решений N 5 представлено обобщение условий, требующих проведения испытаний идентификации хиральных соединений, испытаний на определение содержания примесей и на количественное определение как для активных фармацевтических субстанций, так и для лекарственных препаратов в соответствии со следующими концепциями.
Активные фармацевтические субстанции: примеси. Контроль противоположного энантиомера хиральных активных фармацевтических субстанций, разработанных в качестве одиночного энантиомера, проводится таким же образом, как и в отношении других примесей. Однако технические ограничения могут препятствовать использованию тех же пределов квантификации количественного содержания или квалификационных пределов. Используя соответствующее обоснование, следует также показать надежность контроля с помощью подходящих испытаний исходного сырья или промежуточной продукции.
Количественное определение. В спецификацию должно быть включено испытание на количественное определение активной фармацевтической субстанции, позволяющее селективно устанавливать содержание энантиомеров в активной фармацевтической субстанции. Для выполнения этих условий считается приемлемым использование специфичной для хирального соединения методики количественного определения с соответствующими методами контроля энантиомерной примеси.
Идентификация. Для активной фармацевтической субстанции, разработанной в качестве одиночного энантиомера, испытания идентификации должны обеспечивать возможность различать каждый энантиомер и рацемическую смесь энантиомеров. Выделяются 2 случая, при которых активная фармацевтическая субстанция, представляющая собой рацемическую смесь, требует проведения испытания идентификации стереоизомеров при проведении испытаний при выпуске (испытания на пригодность) в случае высокой вероятности замещения рацемата энантиомером или оснований для избирательной кристаллизации, которая может привести к непреднамеренному образованию нерацемической смеси.
Лекарственный препарат: продукты деградации. При отсутствии подтверждения того, что в процессе производства лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, необходимо осуществлять контроль содержания в лекарственном препарате второго энантиомера.
Количественное определение. Если доказано, что в процессе производства лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, допускается использовать методику количественного определения, неспецифичную в отношении хирального соединения. В иных случаях необходимо использовать методику, специфичную в отношении хирального соединения, или в качестве альтернативы комбинацию неспецифичной методики и валидированной методики контроля содержания противоположного энантиомера.
Идентификация. В спецификацию лекарственного препарата на момент выпуска, как правило, не включается стереоспецифическое испытание идентификации. Если при производстве лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, то стереоспецифичное испытание идентификации целесообразно включить в спецификацию активной фармацевтической субстанции. Если в лекарственной форме происходит рацемизация, то для подтверждения подлинности используется хиральная методика количественного определения или испытание на энантиомерную примесь в лекарственном препарате;
д) содержание воды. Данное испытание проводится в случае, если активная фармацевтическая субстанция гигроскопична, или влага вызывает ее деградацию, или активная фармацевтическая субстанция представляет собой стехиометрический гидрат. Критерии приемлемости могут быть обоснованы с помощью данных об эффектах гидратации или абсорбции влаги. В некоторых случаях достаточно использовать методику определения потери в массе при высушивании, но предпочтительно использовать методику обнаружения, специфичную в отношении воды (например, титрование по методу Фишера);
е) неорганические примеси. На основе данных, полученных при разработке, и основываясь на знании процесса производства лекарственного препарата, следует определить необходимость включения испытаний и критериев приемлемости на неорганические примеси (например, катализаторы). Методики и критерии приемлемости для сульфатной золы (общей золы) должны соответствовать требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней соответствующих данных - требованиям фармакопей государств-членов. Прочие неорганические примеси допускается определять с помощью других подходящих методик (например, атомно-абсорбционной спектрометрии);
ж) микробиологическая чистота. В спецификации может потребоваться указание общего содержания аэробных микроорганизмов, общего количества дрожжевых и плесневых грибов, а также информации о полном отсутствии определенных видов бактерий, наличие которых в лекарственном препарате не допускается (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa). Присутствие микроорганизмов необходимо определить с использованием фармакопейных методик. Разновидность микробиологических испытаний и критериев приемлемости следует определять на основании свойств активной фармацевтической субстанции, способа производства и предлагаемого применения лекарственного препарата. Например, в отношении стерильных активных фармацевтических субстанций целесообразно проведение испытания на стерильность, а испытание на эндотоксины целесообразно проводить с активной фармацевтической субстанцией, используемой для приготовления инъекционных форм лекарственных препаратов. В схеме решений N 6 представлены дополнительные пояснения, в каких случаях следует включать в спецификацию испытания на микробиологическую частоту.
Специфические испытания (критерии)
для лекарственных препаратов
39. Указанный в пунктах 40 и 41 настоящих Требований перечень представляет собой репрезентативный список лекарственных препаратов, а также разновидностей испытаний и критериев приемлемости, которые целесообразно включать в их спецификацию. В перечне рассматриваются твердые и жидкие лекарственные формы для приема внутрь и парентеральные лекарственные формы (малого и большого объемов). Указанные в пунктах 40 и 41 настоящих Требований принципы могут быть применимы к другим лекарственным формам.
Таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, и капсулы
40. К мягким капсулам и гранулам могут быть применимы следующие из описанных испытаний:
а) растворение. В спецификацию твердых лекарственных форм для приема внутрь, как правило, включаются испытания для определения высвобождения активной фармацевтической субстанции из лекарственного препарата. В отношении лекарственных форм с немедленным высвобождением, как правило, достаточно "одноточечных" измерений. В отношении лекарственных форм с модифицированным высвобождением необходимо подобрать подходящие условия испытаний и методики отбора проб. Например, в отношении лекарственных форм с пролонгированным высвобождением отбор проб необходимо осуществлять в нескольких временных точках, а в отношении лекарственных форм с отсроченным высвобождением целесообразно проводить двухэтапное испытание (последовательно или параллельно, с использованием различных сред в зависимости от ситуации). В таких случаях при выборе испытаний и установлении критериев приемлемости необходимо принимать во внимание популяцию лиц, которым предназначается лекарственный препарат (например, пожилые лица, страдающие ахлоргидрией). В некоторых случаях испытание на растворение допускается заменить испытанием на распадаемость (схема решений N 7(1)).
Если изменение скорости растворения лекарственных препаратов с немедленным высвобождением может значительно повлиять на биодоступность, рекомендуется предусмотреть такие условия испытаний, которые смогут выявлять серии с неприемлемой биодоступностью. Если изменения в составе или в параметрах процесса производства лекарственного препарата существенно влияют на растворение и такие изменения не контролируются с помощью другого установленного в спецификации метода, то целесообразно предусмотреть условия испытания на растворение, которые позволят распознать подобные изменения (схема решений N 7(2)).
Если растворение существенно влияет на биодоступность, то необходимо установить критерии приемлемости для испытания на растворение, позволяющие отбраковать серии с неприемлемой биодоступностью. В иных случаях необходимо выбрать такие условия испытания и критерии приемлемости, которые позволят выбрать серии лекарственного препарата, пригодные для применения лекарственного препарата в медицинских целях (схема решений N 7 (2)).
В отношении лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением различных составов, проявляющих различную скорость высвобождения, в целях установления критериев приемлемости допускается для их обоснования использовать in vivo (in vitro) корреляцию при наличии данных о биодоступности у человека таких лекарственных препаратов. Если данные о биодоступности у человека отсутствуют и невозможно подтвердить, что высвобождение активной фармацевтической субстанции не зависит от условий испытаний in vitro, то критерии приемлемости устанавливают на основании имеющихся результатов испытаний серий. Допустимые отклонения средней скорости высвобождения во всех временных точках не должны превышать 
10% от заявленного содержания активной фармацевтической субстанции (т.е. общая вариабельность не более 20%: требование 50 10% означает, что приемлемый диапазон равен 40 - 60%), если только более широкий диапазон не обоснован исследованием биоэквивалентности (схема решений N 7(3));
б) распадаемость. В отношении быстрорастворяющихся лекарственных препаратов (растворение > 80% за 15 минут при pH, равном 1,2, 4,0 и 6,8), содержащих хорошо растворимые активные фармацевтические субстанции в физиологическом диапазоне значений pH (доза растворяется в среде объемом менее 250 мл при pH от 1,2 до 6,8), испытание на растворение допускается заменить испытанием на распадаемость. Проведение испытания на распадаемость наиболее целесообразно, если была установлена взаимосвязь с растворением или было показано, что определение распадаемости подходит лучше, чем испытание на растворение. В таких случаях испытание на растворение может не потребоваться. При выборе испытаний на растворение или распадаемость предполагается, что для подтверждения надежности состава лекарственного препарата и производственного процесса будет представлена информация о разработке (схема решений N 7(1));
в) испытания на твердость и (или) истираемость. Если испытания на твердость и (или) истираемость выполняются в процессе производства лекарственного препарата, то эти показатели качества не требуется включать в спецификацию. Если твердость и истираемость оказывают критическое влияние на качество лекарственного препарата (например, жевательных таблеток), то в спецификацию необходимо включить соответствующие испытания и критерии приемлемости;
г) однородность единиц дозирования (однородность дозирования, определяемая методом вариации масс, и однородность дозирования, определяемая методом однородности содержания активной фармацевтической субстанции в единице дозированной формы). При испытаниях необходимо использовать фармакопейные методики. В спецификацию включают одно из этих испытаний. Если применимо, указанные испытания проводятся в процессе производства лекарственного препарата; при этом в спецификацию необходимо включить критерии приемлемости. Если отклонения в массе лекарственных препаратов превышают пороговое значение, при котором можно определять однородность содержания путем определения отклонения в массе, заявители в ходе разработки должны удостовериться, что гомогенность лекарственного препарата является удовлетворительной;
д) содержание воды. При необходимости в спецификацию включается испытание на содержание воды. Критерии приемлемости допускается обосновывать данными о влиянии гидратации или абсорбции воды лекарственным препаратом. В некоторых случаях достаточно использовать методику определения потери в массе при высушивании, но предпочтительнее использовать методику обнаружения, специфичную в отношении воды (например, титрование по методу Фишера);
е) микробиологическая чистота. Испытания на микробиологическую чистоту необходимы для подтверждения выполнения Правил надлежащей производственной практики и для обеспечения качества лекарственного препарата. Такие испытания в отношении лекарственных препаратов допускается не проводить, если выполняются 2 условия:
компоненты лекарственного препарата подвергаются испытаниям до начала производства;
в процессе производства лекарственного препарата по результатам валидационных исследований отсутствует значительный риск микробной контаминации или пролиферации.
Положения настоящих Требований распространяются на вспомогательные вещества и на лекарственные препараты. В обоих случаях допускается использовать подход, основанный на проведении выборочных испытаний (если он применим) (схема решений N 6).
В спецификацию необходимо включить критерии приемлемости для содержания общего количества аэробных микроорганизмов, общего количества дрожжевых и плесневых грибов, а также информацию о полном отсутствии определенных видов бактерий, наличие которых в лекарственном препарате не допускается (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa). Микробиологическую чистоту следует определять с помощью подходящих фармакопейных методик, при этом частота отбора проб или временные точки производственного процесса должны быть обоснованы данными и накопленным опытом. При выборе вида испытаний на микробиологическую чистоту и критериев приемлемости следует учитывать природу активной фармацевтической субстанции, способ производства и назначение лекарственного препарата. При должном научном обосновании в отношении жидких лекарственных форм для приема внутрь допускается не проводить испытания на микробиологическую чистоту. Дополнительные пояснения о том, в каких случаях следует проводить микробиологические испытания, представлены в схеме решений N 8.
Жидкие лекарственные формы для приема внутрь
41. Для жидких лекарственных форм для приема внутрь и порошков, предназначенных для приготовления жидких лекарственных форм для приема внутрь, применяются следующие испытания:
а) однородность единиц дозирования. Понятие включает в себя как однородность дозирования, определяемую методом вариации масс, так и однородность дозирования, определяемую методом однородности содержания активной фармацевтической субстанции в лекарственном препарате. При испытаниях необходимо использовать фармакопейные методики. В спецификацию, как правило, включают одно из этих испытаний, но не оба одновременно. Если применимо, указанные испытания проводятся в процессе производства лекарственного препарата, при этом в спецификацию необходимо включить критерии приемлемости. Это правило распространяется на лекарственные средства как в однодозовых, так и в многодозовых упаковках. Если отклонения в массе лекарственных препаратов превышают пороговое значение, при котором можно определять однородность содержания путем определения отклонения в массе, заявители в ходе разработки должны удостовериться, что гомогенность лекарственного препарата удовлетворительна.
Единица дозирования - это доза, применяемая пациентом за 1 прием. Если фактически применяемая пациентом доза контролируется, ее можно определить напрямую или с помощью расчета: путем деления общей измеренной массы или объема лекарственного препарата на предполагаемое число доз. Если устройство для дозирования (например, медицинская пипетка или пробка-капельница для флаконов) является составной частью упаковки, то в целях определения дозы необходимо использовать это устройство. В противном случае необходимо использовать стандартные единицы измерения объема. Выбор дозирующего устройства определяют в ходе разработки. Для порошков, предназначенных для растворения, как правило, считается приемлемым испытание на однородность массы;
б) pH. Если применимо, необходимо представить критерии приемлемости относительно диапазона pH и обоснования его выбора;
в) микробиологическая чистота. Испытания на микробиологическую чистоту необходимы для подтверждения выполнения Правил надлежащей производственной практики и для обеспечения качества лекарственного препарата. Такие испытания в отношении лекарственных препаратов допускается не проводить если выполняются 2 условия:
компоненты лекарственного препарата подвергаются испытаниям до начала производства;
в процессе производства лекарственного препарата по результатам валидационных исследований отсутствует значительный риск микробной контаминации или пролиферации.
Положения настоящих Требований распространяются как на вспомогательные вещества, так и на лекарственные препараты. В обоих случаях допускается использовать подход, основанный на проведении выборочных испытаний (если он применим) (схема решений N 6).
В спецификации необходимо указать критерии приемлемости для содержания общего количества аэробных микроорганизмов, общего количества дрожжевых и плесневых грибов, а также информацию о полном отсутствии определенных видов бактерий, наличие которых в лекарственном препарате не допускается (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa). Микробиологическую чистоту следует определять с помощью подходящих фармакопейных методик, при этом частота отбора проб или временные точки производственного процесса должны быть обоснованы данными и накопленным опытом. При выборе вида испытаний на микробиологическую чистоту и критериев приемлемости следует учитывать природу активной фармацевтической субстанции, способ производства и назначение лекарственного препарата. При должном научном обосновании в отношении жидких лекарственных форм для приема внутрь допускается не проводить испытания на микробиологическую чистоту. Дополнительные пояснения о том, в каких случаях следует проводить микробиологические испытания, представлены в схеме решений N 8;
г) содержание антимикробного консерванта. В отношении жидких лекарственных форм для приема внутрь, требующих добавления антимикробного консерванта, необходимо установить критерии приемлемости относительно его содержания. При выборе критериев приемлемости содержания антимикробного консерванта следует руководствоваться количеством антимикробного консерванта, необходимым для поддержания микробиологической чистоты лекарственного препарата на всех этапах его применения и в течение всего срока годности (хранения). Необходимо, используя фармакопейные методики, доказать эффективность антимикробного консерванта в отношении задержки роста микроорганизмов при самой низкой указанной в спецификации концентрации. Испытание на содержание антимикробного консерванта, как правило, необходимо проводить при выпуске серии. В некоторых случаях взамен испытания на момент выпуска может быть достаточно проведения испытания в процессе производства лекарственного препарата. В случае если испытание на содержание антимикробного консерванта является внутрипроизводственным, его критерии приемлемости также необходимо включить в спецификацию. Несмотря на то, что химическое испытание на содержание антимикробного консерванта является стандартным показателем, включаемым в спецификацию, в ходе разработки, масштабирования и на протяжении срока годности (хранения) (например, при испытании на стабильность, описанном в Решении Коллегии Евразийской экономический комиссии от 10 мая 2018 г. N 69 "Об утверждении Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций") должна быть доказана эффективность антимикробного консерванта;
д) содержание антиоксидантов. Испытание на содержание антиоксидантов необходимо проводить при выпуске серии. При определенных обстоятельствах на основании данных по разработке лекарственного препарата и результатов испытания стабильности допускается не проводить испытание на конец срока годности (хранения), а взамен испытания при выпуске провести испытание в процессе производства лекарственного препарата (при наличии соответствующего обоснования). Если испытание на содержание антиоксидантов проводится в процессе производства лекарственного препарата, то критерии приемлемости необходимо включить в спецификацию. Если испытание на содержание антиоксидантов проводят исключительно при выпуске, то при внесении изменений в технологический процесс или систему упаковки (укупорки) для применения такого подхода следует провести повторное испытание;
е) экстрагируемые вещества. Если данные, полученные в ходе разработки и испытаний стабильности активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата, свидетельствуют о том, что содержание экстрагируемых из системы упаковки (укупорки) веществ постоянно ниже уровней содержания, которые являются приемлемыми и безопасными, то допускается исключить испытание на их содержание из спецификации. При внесении изменений в систему упаковки (укупорки) или в состав лекарственного препарата этот подход необходимо пересмотреть. Если данные свидетельствуют о необходимости проведения испытаний и включения критериев приемлемости для веществ, экстрагируемых из компонентов системы упаковки (укупорки) (например, из резиновых пробок, прокладок в колпачке, пластиковых флаконов и т.д.), то в отношении лекарственных препаратов, первичная упаковка которых изготовлена не из стекла или помещенных в стеклянные флаконы с укупорочными элементами, изготовленными не из стекла, целесообразно проведение испытаний на экстрагируемые вещества и установление критериев приемлемости для этих испытаний. Необходимо перечислить компоненты системы упаковки (укупорки) и представить данные по этим компонентам, начиная с наиболее ранней стадии разработки;
ж) содержание спирта. Если в соответствии с Требованиями к маркировке лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 76, в информации на этикетке указывается содержание спирта, то его необходимо включить в спецификацию. Содержание спирта определяют методом прямого количественного определения или расчетным методом;
з) растворение. В отношении суспензий для приема внутрь и сухих порошкообразных лекарственных препаратов, подлежащих ресуспендированию, в дополнение к описанным выше показателям качества в спецификацию целесообразно включать (например, в отношении нерастворимых активных фармацевтических субстанций) испытание на растворение и критерии приемлемости. Испытание на растворение следует проводить при выпуске серии. При наличии обоснований, полученных в ходе разработки лекарственного препарата, испытание может проводиться в процессе производства лекарственного препарата. Приборы для проведения испытания, среды и условия испытания должны быть фармакопейными, в противном случае необходимо представить соответствующее обоснование. Методики растворения с использованием фармакопейных или нефармакопейных условий и приборов необходимо валидировать.
В отношении лекарственных форм с немедленным высвобождением, как правило, достаточно "одноточечных" определений. В отношении лекарственных форм с модифицированным высвобождением отбор проб необходимо осуществлять во множестве точек через соответствующие временные интервалы. Критерии приемлемости необходимо устанавливать на основании наблюдаемого интервала отклонений; при этом следует учитывать профили растворения серий, оказавшихся по результатам исследования in vivo приемлемыми. При выборе между испытанием на растворение и испытанием на распределение частиц по размеру необходимо принимать во внимание данные, полученные в ходе разработки;
и) распределение частиц по размеру. В спецификацию целесообразно включить количественные критерии приемлемости и методики определения размера частиц. При выборе между испытанием на растворение и испытанием на распределение частиц по размеру необходимо принимать во внимание данные, полученные в ходе разработки. Испытание на распределение частиц по размеру следует осуществлять при выпуске. При наличии обоснований в виде данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата, испытание может быть проведено в процессе производства лекарственного препарата. Если в ходе разработки доказано, что лекарственный препарат постоянно характеризуется быстрым высвобождением активной фармацевтической субстанции, то допускается рассмотреть возможность исключения испытания на распределение размера частиц по размеру из спецификации.
При наличии обоснований испытание на растворение допускается заменить испытанием распределения частиц по размеру. Критерии приемлемости должны включать распределение частиц по размеру, которое выражают как процент частиц, имеющих размер в данном диапазоне, от общего числа частиц. Необходимо четко установить предельные значения для среднего, верхнего и (или) нижнего размера частиц.
Критерии приемлемости необходимо устанавливать на основании наблюдаемого диапазона отклонений. При этом следует учитывать профили растворения серий, оказавшихся по результатам исследования in vivo приемлемыми, а также предполагаемое применение лекарственного препарата. В ходе разработки необходимо изучить возможность увеличения размеров частиц. Результаты указанных исследований следует учитывать при выборе критериев приемлемости;
к) ресуспендируемость. В отношении суспензий, характеризующихся оседанием частиц дисперсной фазы при хранении (седиментацией), целесообразно установить критерии приемлемости в отношении ресуспендируемости. Подходящей методикой может служить взбалтывание. В спецификации указывается методика проведения испытания (механическим или ручным способом). Следует четко установить время, необходимое для ресуспендирования при использовании указанной методики. Для обоснования возможности проведения выборочных испытаний серий или исключения данного показателя из спецификации может быть достаточно данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата;
л) реологические свойства. Для относительно вязких растворов и суспензий в спецификацию целесообразно включить испытания реологических свойств (вязкость, удельную плотность). Необходимо указать методику испытания и критерии приемлемости. Для обоснования возможности проведения выборочных испытаний серий или исключения данного показателя из спецификации достаточно данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата;
м) время восстановления. Для сухих порошкообразных лекарственных препаратов, предназначенных для разведения перед применением, необходимо указать критерии приемлемости относительно времени восстановления. Необходимо обосновать выбор растворителя. Для обоснования возможности проведения выборочных испытаний серий или исключения данного показателя из спецификации достаточно данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата;
н) содержание воды. В отношении лекарственных препаратов для приема внутрь, предназначенных для разведения, если применимо, необходимо указать методику и критерий приемлемости содержания воды. Если в ходе разработки лекарственного препарата влияние абсорбированной влаги и гидратной воды хорошо охарактеризовано, то достаточным считается проведение испытания на потерю в массе при высушивании. Следует использовать методику обнаружения, специфичную для воды (например, титрование по методу Фишера).
Лекарственные препараты для парентерального применения
42. Для парентеральных лекарственных препаратов применяются следующие испытания:
а) однородность единиц дозирования. Условия включения испытания в спецификацию приведены в абзаце первом подпункта "а" пункта 41 настоящих Требований. В отношении порошков для восстановления, не содержащих других добавленных активных и вспомогательных веществ, а также для многокомпонентных порошков для восстановления, полученных из истинных растворов, лиофилизированных в конечном контейнере, считается приемлемым испытание на однородность массы;
б) pH. Если применимо, необходимо представить критерии приемлемости по pH и обосновать предлагаемый диапазон;
в) стерильность. Для всех парентеральных лекарственных препаратов необходимо включить методику испытания и критерий приемлемости для оценки стерильности. Если данные, полученные в ходе разработки и валидации, обосновывают выпуск по параметрам, такой подход допускается предложить в отношении лекарственных препаратов, подвергающихся терминальной (заключительной) стерилизации;
г) бактериальные эндотоксины (пирогены). В спецификацию необходимо включить методику испытания и критерий приемлемости в отношении бактериальных эндотоксинов, применяя методику с использованием лизата амебоцитов мечехвоста (ЛАЛ-тест). При наличии обоснований испытание на эндотоксины допускается заменить испытанием на пирогенность;
д) механические включения. Для парентеральных лекарственных препаратов необходимо предусмотреть надлежащие критерии приемлемости в отношении механических включений. К ним относятся критерии приемлемости для видимых частиц, прозрачности раствора и при необходимости - для невидимых частиц;
е) содержание воды. Для неводных парентеральных лекарственных препаратов и парентеральных лекарственных препаратов, требующих восстановления, следует указать аналитическую методику и критерий приемлемости относительно содержания воды, как это указано в подпункте "н" пункта 41 настоящих Требований;
ж) содержание антимикробного консерванта. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "г" пункта 41 настоящих Требований;
з) содержание антиоксидантов (антиоксидантных консервантов). Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "д" пункта 41 настоящих Требований;
и) экстрагируемые вещества. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "е" пункта 41 настоящих Требований;
к) испытание функциональных характеристик систем доставки. Парентеральные лекарственные формы, упакованные в предварительно заполненные шприцы, картриджи-аутоинжекторы или их эквиваленты, необходимо подвергать испытаниям с соответствующими критериями приемлемости в отношении функциональных характеристик системы доставки. К ним относятся контроль проходимости иглы, давление и герметичность укупорки (утечка) и (или) такие параметры, как усилие для снятия винтового колпачка, усилие для перемещения поршня и усилие для приведения в действие инжектора. При определенных обстоятельствах указанные испытания могут быть проведены в процессе производства лекарственного препарата. Для обоснования возможности проведения выборочных испытаний серий или исключения некоторых или всех характеристик из спецификации достаточно данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата;
л) осмолярность. Если на этикетке лекарственного препарата указывается его тоничность, необходимо осуществлять надлежащий контроль осмолярности. Для обоснования проведения этого испытания в процессе производства лекарственного препарата, выборочных испытаний серий или определения этого показателя расчетным методом может быть достаточно данных, полученных в ходе разработки лекарственного препарата и при валидации;
м) распределение частиц по размеру. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "и" пункта 41 настоящих Требований;
н) ресуспендируемость. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "к" пункта 41 настоящих Требований;
о) время восстановления. Условия включения испытания в спецификацию приведены в подпункте "м" пункта 41 настоящих Требований.
Схема решений N 1
Установление критерия приемлемости для контролируемой
примеси в активной фармацевтической субстанции
┌────────────────────┐
│ Определить уровень │
│содержания примесей │
│в релевантных сериях│
│ <1> │
└─────────┬──────────┘
│ ┌────────────────────┐
\/ │Оценить максимальное│
┌────────────────────┐ │ увеличение │
│Суммировать среднее │ ┌───────/\──────┐ │ содержания примеси │
│ значение уровня │ │ Является ли │ ДА │ на дату проведения │
│содержания примеси и├──────< примесь также >───────>│ повторного │
│ верхний │ │ продуктом │ │испытания, используя│
│доверительный предел│ │ деградации? │ │данные ускоренных и │
│ (принять за A) <2> │ └───────\/──────┘ │ долгосрочных │
└────────────────────┘ │ │ исследований │
│ НЕТ │ стабильности │
│ └──────────┬─────────┘
│ │
\/ \/
┌───────────────────┐ ┌────────/\─────────┐ ┌────────────────────┐
│ Критерий │ │ Превышают ли A │ │ Определить │
│приемлемости должен│ НЕТ │ или B │ │ максимальный │
│быть равен A или B │<─────< квалифицированный ><────┤ вероятный уровень │
│ (в зависимости от │ │ уровень? │ │ содержания примеси │
│ ситуации) │ └────────\/─────────┘ │ как: A + значение, │
└───────────────────┘ │ │ на которое │
│ │ повысилось │
│ ДА │содержание продукта │
│ │ деградации при │
│ │ хранении в │
│ │ соответствующих │
│ │ условиях (принять │
│ │ за B) │
│ └────────────────────┘
\/
┌─────────────────────────────────┐
│Критерий приемлемости должен быть│
│ равен квалифицированному уровню │
│ или следует установить новый │
│ квалифицированный уровень <3> │
└─────────────────────────────────┘
--------------------------------
<1> Релевантные серии - серии, полученные в ходе исследований на этапах разработки, опытно-промышленного и промышленного производства.
<2> Верхний доверительный предел равен стандартному отклонению результатов анализа серий, умноженному на 3.
<3> Определяется в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемыми Комиссией.
Схема решений N 2
Установление критерия приемлемости для продукта
деградации в лекарственном препарате
┌───────/\───────┐
│ Образуется ли в│ ┌────────────────────────────────────────┐
│ ходе │ │ Оценить максимальное увеличение │
│ производства │ НЕТ │содержания продукта деградации на конец │
< лекарственного >─────────>│ срока годности (хранения), используя │
│ препарата │ │ данные ускоренных и долгосрочных │
│ продукт │ ┌───>│ испытаний стабильности (принять за D) │
│ деградации? │ │ └───────────────────┬────────────────────┘
└───────\/───────┘ │ │
│ │ │
│ ДА │ │
│ ┌─────────┘ │
\/ │ \/
┌─────────────────┴────────┐ ┌──────────────────────┐
│ Оценить максимальное │ │Определить максимально│
│увеличение содержания │ │ вероятный уровень │
│продукта деградации в ходе│ │ содержания примеси │
│ производства релевантных │ │субстанции ((A или B) │
│ серий <1> (принять за C) │ │ + C + D) <2> │
└──────────────────────────┘ └──────────┬───────────┘
│
\/
┌──────────────────────┐ ┌───────────/\───────────┐
│Критерий приемлемости │ НЕТ │Превышает ли максимально│
│ должен быть равен │<──────────────< вероятный уровень >
│максимально вероятному│ │ квалифицированный │
│ уровню │ │ уровень? │
└──────────────────────┘ └───────────\/───────────┘
│
│ ДА
│
\/
┌─────────────────────────────────────────┐
│ Критерий приемлемости должен быть равен │
│ квалифицированному уровню или следует │
│ установить новый квалифицированный │
│уровень <3>, или новые условия хранения, │
│ или сократить срок годности (хранения) │
└─────────────────────────────────────────┘
--------------------------------
<1> Релевантные серии - серии, полученные в ходе исследований на этапах разработки, опытно-промышленного и промышленного производства.
<2> Порядок определения A и B представлен в схеме решений N 1.
<3> Определяется в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемыми Комиссией.
Схема решений N 3
Установление критериев приемлемости относительно размера
частиц активной фармацевтической субстанции (АФС)
┌────────/\────────┐
│ Представляет ли │ ┌───────────────────────┐
│ лекарственный │ │ Для лекарственных │
│ препарат собой │ НЕТ │ форм в виде растворов │
<твердую или жидкую>────────────>│ критерий приемлемости │
│ лекарственную │ │ в отношении размера │
│форму, содержащую │ │частиц АФС не требуется│
│ нерастворенную │ └───────────────────────┘
│ АФС? │
└────────\/────────┘
│ ДА
\/
┌───────────────/\────────────────┐
│ 1. Критичен ли размер частиц │
│ для растворения, растворимости │
│ или биодоступности? │
│ 2. Критичен ли размер частиц │
│ для технологичности │
│ лекарственного препарата? │
│ 3. Критичен ли размер частиц │ если НЕТ для всех
< для стабильности лекарственного >────────────────────────────┐
│ препарата? │ │
│ 4. Критичен ли размер частиц │ │
│ для однородности дозирования │ │
│ лекарственного препарата? │ │
│ 5. Критичен ли размер частиц │ │
│ для поддержания внешнего вида │ │
│ лекарственного препарата? │ \/
└───────────────\/────────────────┘ ┌─────────────────────┐
│ если ДА на один или │Критерий приемлемости│
\/ несколько пунктов │ не требуется │
┌──────────────┐ └─────────────────────┘
│ Установить │
│ критерий │
│ приемлемости │
└──────────────┘
Схема решений N 4
Определение необходимости введения критериев
приемлемости относительно полиморфизма активных
фармацевтических субстанций (АФС)
и лекарственных препаратов
Активная фармацевтическая субстанция
┌────┐ ┌──────────────────┐ ┌──────────/\───────────┐ ┌────────────┐
│ 1. │ │Провести скрининг │ │ Возможно ли │ НЕТ │ Дальнейшие │
└────┘ │ относительно ├───>< образование различных >────>│ действия не│
│ полиморфизма АФС │ │ полиморфных форм? │ │ требуются │
└──────────────────┘ └──────────\/───────────┘ └────────────┘
ДА │
│
\/
┌──────────────────────────┐
│Охарактеризовать формы, │
│например: │ ┌────┐
│ порошковая рентгеновская ├─> Перейти к │ 2. │
│ дифракция; │ └────┘
│ ДСК (термический анализ);│
│ микроскопия; │
│ спектроскопия. │
└──────────────────────────┘
┌────┐ ┌────────/\────────┐
│ 2. │ │ Отличаются ли │
└────┘ │формы по свойствам│ НЕТ
< (растворимость, >────────────────────────────┐
│ стабильность, │ \/
│ температура │ ┌───────────────────────────────────┐
│ плавления)? │ │ Проведение испытаний или │
└────────\/────────┘ │установление критериев приемлемости│
│ ДА │ для АФС не требуется │
\/ └───────────────────────────────────┘
┌────────/\────────┐ /\
│ Изменяются ли │ │
│ функциональные │ НЕТ │
│ характеристики, │ │
< безопасность или >────────────────────────────┘
│ эффективность │
│ лекарственного │
│ препарата? │
└────────\/────────┘
│ ДА
\/
┌──────────────────┐
│ Установить │
│ критерий │ ┌────┐
│ приемлемости в ├──────────────────────────────> Перейти к │ 3. │
│ отношении │ └────┘
│ содержания │
│ полиморфных форм │
│ АФС │
└──────────────────┘
Лекарственный препарат в виде твердой или жидкой
лекарственной формы, содержащей нерастворенную активную
фармацевтическую субстанцию при наличии технической
возможности измерения содержания полиморфных форм
в лекарственном препарате
┌────┐ ┌─────────────────/\──────────────────┐ ┌───────────────────┐
│ 3. │ │ Позволяет ли испытание │ │Установить критерии│
└────┘ │ функциональных характеристик │ │ приемлемости для │
< лекарственного препарата установить >───────>│ соответствующего │
│ должный контроль, если изменяется │ ДА │ испытания │
│ соотношение полиморфных форм │ │ функциональных │
│ (например, тест "Растворение")? │ │ характеристик │
└─────────────────\/──────────────────┘ └───────────────────┘
│ НЕТ
\/
┌──────────────────────────────────┐
│ Контролировать полиморфные формы │
│ в процессе изучения стабильности │
│ лекарственного препарата │
└────────────────┬─────────────────┘
│
\/ ┌───────────────────────┐
┌───────────────/\────────────────┐ │ Критерии приемлемости │
│ Наблюдается ли изменение, │ НЕТ │ для изменения │
< которое может повлиять на >─────>│ полиморфных форм в │
│ безопасность или эффективность? │ │лекарственном препарате│
└───────────────\/────────────────┘ │ вводить не требуется │
│ └───────────────────────┘
\/ ДА
┌──────────────────────────────────┐
│ Установить критерии приемлемости,│
│ согласующиеся с безопасностью и │
│ (или) эффективностью │
└──────────────────────────────────┘
Схема решений N 5
Включение в спецификацию методик:
идентификации, количественного определения
и определения энантиомеров-примесей для хиральных активных
фармацевтических субстанций (АФС) и лекарственных
препаратов, содержащих хиральные активные
фармацевтические субстанции
┌───────────────────┐ ┌────────────────┐
│ Определить │ │ Методики │
│ необходимость │ ДА ┌───────/\──────┐ │ идентификации, │
│ верификации │ И РАЦЕМАТОМ │ Является ли │ НЕТ │количественного │
│ идентификации │<────────────< АФС хиральной >─────>│ определения и │
│ хиральной АФС при │ │ <1>? │ │ испытания на │
│выпуске и (или) при│ └───────\/──────┘ │примеси, которые│
│ испытаниях на │ │ │ специфичны для │
│ приемлемость │ │ │ хиральной АФС, │
└───────────────────┘ │ │ не требуются │
│ └────────────────┘
│ ДА
│ И 1 ЭНАНТИОМЕР
\/
┌─────────────────────────────────────────────────────┐
│Включить в спецификацию АФС <2>: │
│ идентификацию <3>; │
│ количественное определение <4>; │
│ испытания на энантиомер-примесь <5>. │
│Включить в спецификацию лекарственного препарата <6>:│
│ количественное определение <4>; │
│ испытания на энантиомер-примесь <5>. │
└─────────────────────────────────────────────────────┘
--------------------------------
<1> Хиральные субстанции природного происхождения в настоящем руководстве не рассматриваются.
<2> Как и относительно других примесей, источником которых является исходное сырье, используемое при синтезе активных фармацевтических субстанций, следует предусмотреть контроль качества хиральных веществ, установив пределы для соответствующего исходного сырья или промежуточной продукции, если это обосновано результатами исследований, проведенных в ходе разработки. В основном это случаи, когда имеется несколько хиральных центров (например, 3 и более) или целесообразен контроль на стадии, предшествующей синтезу конечной активной фармацевтической субстанции.
<3> Взамен методики идентификации хирального соединения может быть применена методика количественного определения, специфичная для хирального соединения, или методика испытания на энантиомеры-примеси.
<4> Взамен методики количественного определения, специфичной для хирального соединения, может быть применена методика количественного определения, неспецифичная относительно хирального соединения, в сочетании с методикой контроля противоположного энантиомера.
<5> Содержание противоположного энантиомера в активной фармацевтической субстанции можно определить на основании данных, полученных с помощью методики количественного определения, специфичной относительно хирального соединения, или с помощью отдельной методики.
<6> Испытания лекарственного препарата, специфичные относительно стереоизомеров, можно не проводить, если показано, что рацемизация в процессе производства лекарственного препарата и во время хранения готовой лекарственной формы незначительна.
Схема решений N 6
Показатели микробиологической чистоты активных
фармацевтических субстанций (АФС) и вспомогательных веществ
┌─────────────────────────────┐ ┌─────────────────────────┐
│ Способна ли АФС │ │Представить обоснование. │
│ (вспомогательное вещество) │ НЕТ │ Критерии приемлемости и │
│ поддерживать рост или ├──────────>│ испытания │
│ жизнеспособность │ │ микробиологической │
│ микроорганизмов? │ │ чистоты могут │
└──────────────┬──────────────┘ │ не потребоваться │
│ └─────────────────────────┘
│ ДА
\/
┌──────────────/\─────────────┐ ┌─────────────────────────┐
│ Является ли АФС │ ДА │ Дальнейшее испытание │
< (вспомогательное вещество) >──────────>│ микробиологической │
│ стерильной? │ │ чистоты и критерии │
└──────────────\/─────────────┘ │приемлемости не требуются│
│ └─────────────────────────┘
\/ НЕТ
┌─────────────────────────────┐ ┌─────────────────────────┐
│ Включает ли процесс синтеза │ │ Установить критерии │
│ (обработки) АФС │ ДА │приемлемости относительно│
│ (вспомогательного вещества) ├──────────>│ микробиологической │
│ стадии, обуславливающие │ │ чистоты в соответствии │
│ снижение содержания │ │ с Фармакопеей Союза │
│ микроорганизмов? │ └───────────┬─────────────┘
└──────────────┬──────────────┘ │
│ │
\/ НЕТ \/
┌─────────────────────────────┐ ┌──────────────────────────────┐
│ Установить критерии │ │ Имеется ли научное │
│ приемлемости относительно │ │подтверждение того, что стадии│
│микробиологической чистоты в │ │ по снижению приводят к │
│ соответствии с монографией │ │ содержанию микроорганизмов │
│ Фармакопеи Союза │ │ ниже критериев приемлемости │
└──────────────┬──────────────┘ │(и отсутствию предусмотренных │
│ │Фармакопеей Союза индикаторных│
\/ │ микроорганизмов) в АФС │
┌──────────────/\───────────────┐ │ (вспомогательном веществе)? │
│ Являются ли количества │ └─────┬─┬──────────────────────┘
┌>< микроорганизмов (индикаторных ><┐ │ │
│ │микроорганизмов) постоянно ниже│ │ │ │
│ └──────────────\/───────────────┘ │ │ │
│ / \ │ НЕТ │ │ ДА
│ ДА / \ НЕТ │ │ │
│ \/ \/ │ │ │
┌┴────────────────────┐ ┌────────────┴───────┐ │ │ ┌─────────────────────┐
│ Установить испытание│ │Установить испытание│ │ │ │ Представить │
│на основе выборочного│ │ каждой серии для │ │ └>│ обоснования. │
│ контроля для │ │ определения числа │ │ │Критерии приемлемости│
│ определения числа │ │ микроорганизмов и │ │ │ и испытания │
│ микроорганизмов и │ │ отсутствия │ │ │ микробиологической │
│ отсутствия │ │ индикаторных │<─┘ │ чистоты могут не │
│ индикаторных │ │ микроорганизмов, │ │ потребоваться │
│ микроорганизмов, │ │ предусмотренных │ └─────────────────────┘
│ предусмотренных │ │ Фармакопеей Союза │
│ Фармакопеей Союза │ │ │
└─────────────────────┘ └────────────────────┘
Схема решений N 7
Установление критериев приемлемости для теста "Растворение"
лекарственных препаратов
┌───┐ Какой тип критериев приемлемости относительно высвобождения активной
│1. │ фармацевтической субстанции (АФС) является подходящим?
└───┘
┌───────────────────────────────┐
┌───────────────/\──────────────┐ │ Установить критерии │
│Предназначена ли лекарственная │ ДА │ приемлемости относительно │
< форма для обеспечения >────────>│ высвобождения АФС: │
│ модифицированного │ │ пролонгированное │
│ высвобождения? │ │ высвобождение - несколько │
└───────────────\/──────────────┘ │ временных точек, отсроченное │
│ │ высвобождение - две стадии, │
│ │ параллельные или │
│ НЕТ │ последовательные │
\/ └───────────────────────────────┘
┌───────────────/\──────────────┐
│ Является ли лекарственный │
│препарат хорошо растворимым при│ НЕТ
< температуре 37 +/- 0,5 °C в >────────────┐
│ физиологическом интервале pH? │ │
│ (доза/растворимость <= 250 мл │ │
│ (pH 1,2 - 6,8)) │ │
└───────────────\/──────────────┘ │
│ ДА \/
\/ ┌───────────────────────────────┐
┌───────────────/\──────────────┐ │ Как правило, применим │
│Является ли лекарственная форма│ НЕТ │ критерий приемлемости с │
<быстрорастворимой? (растворение>────────>│ установлением нижнего предела │
│ > 80% за 15 мин. при pH 1,2; │ │ для показателя растворения │
│ 4,0 и 6,8) │ │ при испытании с одной точкой │
└───────────────\/──────────────┘ │ контроля │
│ └───────────────────────────────┘
│ ДА /\
│ НЕТ ┌──────────────────┘
\/ │ ┌───────────────────────────────┐
┌───────────────/\──────────────┐ │ │ Как правило, применим │
<Определена ли взаимосвязь между>┬────┘ │ критерий приемлемости с │
│распадаемостью и растворением? │└───────>│ установлением верхнего │
└───────────────\/──────────────┘ ДА │ предела для значения времени │
│ распадаемости │
└───────────────────────────────┘
┌───┐ Какие особые условия проведения испытания и критерии приемлемости
│2. │ являются подходящими? (немедленное высвобождение)
└───┘
┌───────────────/\──────────────┐ ┌───────────────────────────────┐
│ Значительно ли растворение │ │ Попытаться разработать │
│ влияет на биодоступность? │ ДА │ условия проведения испытаний │
< (Например, наблюдалась ли >────────>│ и критерии приемлемости, │
│неприемлемая биодоступность для│ │ которые способны различить │
│ релевантных серий на этапе │ │ серии с неприемлемой │
│ разработки?) │ │ биодоступностью │
└───────────────\/──────────────┘ └───────────────────────────────┘
│ НЕТ
\/
┌───────────────/\──────────────┐
│ Влияют ли изменения в составе │
│ или переменные параметры │ ┌───────────────/\──────────────┐
│ процесса производства на │ ДА │ Контролируют ли эти изменения │
< растворение? (Использовать >────────>< другой методикой с >
│ подходящие диапазоны, изучить │ │ установлением критерия │
│растворение в интервале pH 1,2 │ │ приемлемости? │
│ - 6,8) │ └──┬────────────\/──────────────┘
└───────────────\/──────────────┘ ДА │ │
│ НЕТ ┌───────────────┘ │ НЕТ
\/ \/ │
┌───────────────────────────────┐ │
│ Установить условия проведения │ \/
│ испытания и критерии │ ┌───────────────────────────────┐
│ приемлемости, позволяющие │ │ Установить условия проведения │
│ одобрять серии, приемлемые в │ │ испытаний и критерии │
│ клиническом отношении. │ │ приемлемости, которые │
│ Условия испытания и критерии │ │ позволяют распознавать эти │
│ приемлемости могут быть │ │ изменения. Как правило, │
│ установлены без учета их │ │ являются походящими критерии │
│способности выявлять изменения │ │ приемлемости при испытаниях с │
│ в составе и процессе │ │ одной точкой контроля │
└───────────────────────────────┘ └───────────────────────────────┘
┌───┐ Какие диапазоны приемлемости являются подходящими? (пролонгированное
│3. │ высвобождение)
└───┘
┌───────────────/\──────────────┐ ┌───────────────/\──────────────┐
│ Имеются ли данные о │ НЕТ │ Зависит ли высвобождение АФС │
< биодоступности для серий с >────────>< от условий проведения >
│ различной скоростью │ │ испытания in vitro? │
│ высвобождения? │ └───────────────\/──────────────┘
└───────────────\/──────────────┘ ┌──┤
ДА │ ДА │ │ НЕТ
│ ┌───────────────────────────────────┘ │
\/ \/ \/
┌───────────────/\──────────────┐ ┌───────────────────────────────┐
│Можно ли установить зависимость│ │ Использовать все имеющиеся │
│ in vitro (in vivo)? │ НЕТ │ данные по стабильности, │
< (При необходимости, >────────>│ биодоступности и клинические │
│ модифицировать условия │ │ данные, чтобы установить │
│проведения испытания in vitro) │ │ надлежащие диапазоны │
└───────────────\/──────────────┘ │ приемлемости │
│ └────────────────┬──────────────┘
│ ДА │
│ ┌───────────────┘
\/ \/
┌───────────────────────────────┐ ┌──────/\───────┐ ┌───────────────┐
│ Использовать корреляцию in │ │ Превышают ли │ │ Представьте │
│ vitro (in vivo) вместе с │ │ диапазоны │ ДА │соответствующие│
│ соответствующими результатами │ < приемлемости >────>│ данные по │
│анализа серий для установления │ │ 20% от │ │биодоступности,│
│ диапазонов приемлемости │ │ заявленного │ │ чтобы │
└───────────────────────────────┘ │ содержания? │ │ валидировать │
└──────\/───────┘ │ диапазоны │
│ │ приемлемости │
│ └───────┬───────┘
│ НЕТ │
│ \/
│ ┌─────────────────────────┐
└───>│ Окончательно установить │
│ диапазоны приемлемости │
└─────────────────────────┘
Схема решений N 8
Показатели микробиологической чистоты нестерильных
лекарственных препаратов
┌─────────/\─────────┐
│ Содержит ли │
│ лекарственный │
│ препарат │
НЕТ │ антимикробные │ ДА
┌───────────< консерванты или >─────────────────┐
│ │обладает собственной│ \/
│ │ антимикробной │ ┌───────────────────────────┐
│ │ активностью? │ │ Установить химические │
│ │ │ │ критерии приемлемости для │
│ └─────────\/─────────┘ │антимикробного консерванта │
│ │ и провести валидацию │
│ │ эффективности консерванта │
│ │ для лекарственного │
│ │ препарата, содержащего │
│ │ консервант в количестве, │
│ │ меньшем или равном его │
│ │ минимальной концентрации, │
│ │ указанной в спецификации, │
\/ │ или подтвердить наличие у │
┌─────────/\──────────┐ │ лекарственного препарата │
│ Является ли │ │ собственной антимикробной │
│ лекарственный │ │ активности │
│ препарат сухой │ НЕТ └───────────────┬───────────┘
<лекарственной формой >────────────┐ \/
│ (например, твердой │ │ ┌────────────────────────┐
│ для приема внутрь │ │ │ Установить критерии │
│ сухим порошком)? │ └────────────>│приемлемости в отношении│
└─────────\/──────────┘ ┌────────────>│ микробиологической │
│ │ │чистоты в соответствии с│
\/ ДА │ │ Фармакопеей Союза │
┌─────────/\──────────┐ │ └────────────┬───────────┘
│ Имеются ли научные │ │ \/
│ доказательства │ │ ┌────────────────────┐
│ наличия у │ НЕТ │ │Провести посерийные │
< лекарственного >────────────┘ │ испытания на │
│ препарата │ │ микробиологическую │<──┐
│ способности │ │ чистоту │ │
│ ингибировать рост │ └────────────┬───────┘ │
│ микроорганизмов? │ \/ │
└─────────\/──────────┘ ┌────────────────────────┐ │
│ │ Промышленные серии │НЕТ│
│ │постоянно соответствуют │ │
│ ДА │ критериям приемлемости ├───┘
│ │ микробиологической │
│ │ чистоты? │
\/ └────────────────┬───────┘
┌─────────────────────┐ \/ ДА
│Критерии приемлемости│ ┌──────────────────────────────┐
│ в отношении числа │ │ Установить испытание по │
│ микроорганизмов и │ │определению микробиологической│
│проведение испытаний │ │чистоты на основе выборочного │
│ могут не │ │контроля серий или представить│
│ потребоваться │ │научное обоснование исключения│
└─────────────────────┘ │ рутинных испытаний на │
│ микробиологическую чистоту │
└──────────────────────────────┘
