2. РУКОВОДСТВО ПО СОСТАВЛЕНИЮ НОРМАТИВНОГО ДОКУМЕНТА ПО КАЧЕСТВУ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

33. При выполнении требований, указанных в пунктах 34 - 36 настоящих Требований, необходимо также учитывать требования Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, утвержденного Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. N 113.

Фармацевтические субстанции

34. Следующие испытания и критерии приемлемости применимы ко всем активным фармацевтическим субстанциям:

а) описание - качественная характеристика физического состояния (например, твердое вещество, жидкость) и цвета активной фармацевтической субстанции. Если одно из этих свойств изменяется при хранении, такое изменение необходимо изучить и принять необходимые меры;

б) идентификация - испытания идентификации должны давать возможность наилучшим образом различать соединения с близкородственной структурой, которые могут присутствовать в активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственном препарате с высокой долей вероятности. Испытания идентификации должны быть специфичными в отношении активной фармацевтической субстанции (например, инфракрасная спектроскопия). Идентификация только с помощью хроматографического времени удержания не считается специфичной. Вместе с тем использование 2 хроматографических методик, в которых разделение детектируемых веществ основано на различных принципах, или объединение испытаний в 1 методику (например, ВЭЖХ/УФ на диодной матрице, ВЭЖХ/МС или ГХ/МС) является приемлемым. Если активная фармацевтическая субстанция представляет собой соль, испытание идентификации должно быть специфичным в отношении каждого из ионов. Может быть достаточным испытание, специфичное в отношении самой соли. Для оптически активных фармацевтических субстанций может быть необходимо проведение специфичного испытания для их идентификации или проведение количественного определения, специфичного в отношении хирального соединения;

в) количественное определение - для определения содержания в анализируемом образце активной фармацевтической субстанции необходимо включить в спецификацию специфичную методику, позволяющую получать стабильные результаты. Во многих случаях допускается использовать одну и ту же методику (например, ВЭЖХ) как для количественного определения активной фармацевтической субстанции, так и для определения содержания примесей. Если представлено обоснование использования неспецифичной методики количественного определения, для достижения общей специфичности необходимо использовать другие подтверждающие методики испытаний. Например, если для количественного определения активной фармацевтической субстанции используется титрование, необходимо использовать комбинацию количественного определения и подходящего испытания на содержание примеси;

г) примеси - в спецификации указывают органические и неорганические примеси, остаточные растворители. Экстраполяция значимых пределов содержания примесей на основе данных, полученных в ходе разработки, описана в схеме решений N 1. Поскольку на момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата данные для оценки постоянства процесса могут быть недостаточными, нецелесообразно устанавливать критерии приемлемости, которые охватывают только данные анализа серий, имеющиеся на момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата.

Лекарственные препараты

35. Следующие испытания и критерии приемлемости применимы ко всем лекарственным препаратам:

а) описание - в спецификации приводится описание качественных характеристик лекарственной формы (например, размер, форма и цвет). Если одно из этих свойств изменяется в ходе процесса производства лекарственного препарата или при хранении лекарственного препарата, такое изменение необходимо изучить и принять необходимые меры. Критерии приемлемости должны включать в себя внешний вид лекарственного препарата. Если при хранении лекарственного препарата его внешний вид изменяется по цвету, то в спецификацию требуется включение методики количественной оценки;

б) идентификация - испытания должны устанавливать подлинность активной фармацевтической субстанции в лекарственном препарате, а также позволять различать соединения с близкородственной структурой, которые могут присутствовать с высокой долей вероятности в составе активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственном препарате. Испытания идентификации должны быть специфичными в отношении активной фармацевтической субстанции (например, инфракрасная спектроскопия). Идентификация только с помощью хроматографического времени удержания не считается специфичной. Как правило, использование 2 хроматографических методик, в которых разделение основано на различных принципах, или объединение испытаний в 1 методику (например, ВЭЖХ/УФ на диодной матрице, ВЭЖХ/МС или ГХ/МС) является приемлемым;

в) количественное определение - в отношении всех лекарственных препаратов для определения содержания в спецификацию необходимо включить специфичную методику количественного определения, позволяющую получать стабильные результаты. Во многих случаях допускается использовать одну и ту же методику (например, ВЭЖХ) как для количественного определения активной фармацевтической субстанции, так и для определения содержания примесей. Для количественного определения активной фармацевтической субстанции в лекарственных препаратах могут быть использованы результаты испытаний на однородность содержания, если методы, используемые для определения однородности содержания, являются также приемлемыми для количественного определения. Если представлено обоснование использования неспецифичной методики количественного определения, для достижения общей специфичности необходимо использовать другие подтверждающие аналитические методики. Например, если для количественного определения активной фармацевтической субстанции используется титрование, необходимо использовать комбинацию количественного определения и подходящего испытания на содержание примеси. Если в случае использования неспецифичной методики количественного определения имеются данные о влиянии вспомогательных веществ на результаты анализа, необходимо использовать специфичную методику;

г) примеси - в спецификации указываются органические и неорганические примеси, продукты деградации, остаточные растворители. Органические примеси, образующиеся при деградации активной фармацевтической субстанции, и примеси, образующиеся в процессе производства лекарственного препарата, подлежат контролю. Следует установить приемлемые пределы содержания индивидуальных специфицированных продуктов деградации, которые могут представлять собой как идентифицированные, так и неидентифицированные продукты деградации, а также пределы суммарного содержания продуктов деградации. Примеси, образующиеся в процессе синтеза активной фармацевтической субстанции, как правило, контролируются на стадии ее испытания и не включаются в предел содержания суммы примесей. Если технологическая примесь является также продуктом деградации, ее содержание необходимо контролировать и включать в предел содержания суммы продуктов деградации. Если с помощью надлежащей аналитической методики однозначно доказано, что активная фармацевтическая субстанция, входящая в состав конкретного лекарственного препарата, в конкретных условиях хранения, указанных в регистрационном досье лекарственного препарата, не подвергается деградации, то после регистрации такого лекарственного препарата по согласованию с уполномоченным органом допускается сократить объем испытания на продукты деградации или исключить его из спецификации.

36. В схеме решений N 2 описана экстраполяция значимых пределов содержания продуктов деградации на основе данных, полученных в процессе разработки. На момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата данных для оценки постоянства процесса производства лекарственного препарата, как правило, недостаточно. В связи с этим нецелесообразно устанавливать критерии приемлемости, которые охватывают только данные анализа серий, имеющиеся на момент подачи регистрационного досье лекарственного препарата.