1. Исследование качества
1. Исследование качества 
17. Расширенная оценка сопоставимости с референтным лекарственным препаратом необходима для подтверждения высокой степени подобия профиля качества воспроизведенного и референтного наноколлоидных препаратов железа. Такая оценка включает в себя всесторонний непосредственный анализ воспроизведенного и референтного наноколлоидных препаратов железа с использованием чувствительных методов для определения не только подобных свойств, но и потенциальных различий в характеристиках качества.
18. Потенциальное влияние каких-либо различий в характеристиках качества на безопасность и эффективность воспроизведенного наноколлоидного препарата железа должно быть надлежащим образом установлено. Если такие существенные различия в характеристиках качества подтверждаются, наноколлоидный препарат железа не следует рассматривать как воспроизведенный и предпочтительным является его регистрация в качестве референтного лекарственного препарата. С целью устранения установленных различий заявитель может внести в производственной процесс изменения, которые позволят зарегистрировать наноколлоидный препарат железа в качестве воспроизведенного лекарственного препарата.
19. Установление химических и физических характеристик является важным инструментом для подтверждения сопоставимости воспроизведенного наноколлоидного препарата железа с референтным наноколлоидным препаратом железа. Необходимо гарантировать постоянное качество комплексных препаратов железа за счет четкого определения и контроля производственного процесса и всестороннего описания свойств лекарственного препарата. Результаты могут отличаться в зависимости от используемых методов, и по возможности следует использовать 2 и более дополняющих друг друга аналитических метода для подтверждения сопоставимости и гарантирования постоянства характеристик.
20. Характеристики качества наноколлоидных препаратов железа, которые могут оказывать существенное влияние на эффективность и безопасность препарата, включают в себя:
а) стабильность железо-углеводного комплекса (фракция лабильного железа, высвобождаемая в момент введения препарата, а также краткосрочная стабильность в плазме), поскольку лабильное железо оказывает прямой токсический эффект и может влиять на фармакокинетику и распределение препарата в организме;
б) физико-химические свойства углеводной матрицы, связанные с:
вероятностью возникновения анафилактических (псевдоанафилактических) реакций;
влиянием на фармакокинетику и распределение в организме;
образованием специфических продуктов распада углеводной оболочки;
в) физико-химические свойства железа и железо-углеводного комплекса, включая размер железосодержащего ядра, размер железо-углеводного комплекса и его распределение по размеру.
Установление характеристик качества воспроизведенного
наноколлоидного препарата железа
21. Корректное определение параметров, описывающих релевантные физико-химические свойства наноколлоидного препарата железа, является исключительно важным для гарантии его качества.
22. При составлении регистрационного досье на любой тип наноколлоидных препаратов железа необходимо представить сведения о следующих параметрах:
а) стандарт качества для углеводов, используемых в производстве фармацевтических субстанций и готовых препаратов (описание, источник установления характеристик, производство, количественный анализ, состав примесей и характеристики стабильности);
б) строение и состав углеводной матрицы;
в) спектроскопические свойства (например, ПМР на ядрах 1Н, ЯМР на ядрах 13С, ИК-спектрометрия, оптическая спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгенодифракционный анализ);
г) определение и контроль ключевых промежуточных продуктов в производственном процессе;
д) размер железосодержащего ядра;
е) объем лабильного железа, высвобождаемый из препарата при введении;
ж) полиморфные формы железа, составляющего ядро;
з) примеси (например, соотношение двухвалентного и трехвалентного железа);
и) морфология (например, микроскопический анализ поверхности препарата);
к) соотношение связанных углеводов и железа;
л) размер частиц, распределение по размеру, заряд и свойства поверхности железо-углеводных комплексов;
м) путь распада железо-углеводного комплекса;
н) разработанный надежный и дискриминативный метод для определения кинетики распада наноколлоидных препаратов железа (в случае, если это обосновано). Следует принимать во внимание, что изучение деградации наноколлоидных препаратов железа в кислой среде не является надежным и дискриминативным методом;
о) стабильность препарата при хранении;
п) стабильность препарата при применении (включая препарат, восстановленный при помощи рекомендуемых для применения растворителей) с учетом указаний по применению, изложенных в общей характеристике референтного препарата (например, определенная концентрация).
23. От качества и чистоты исходного материала (углеводов) в большой степени зависит качество готового наноколлоидного препарата железа, следовательно, важно осуществлять надлежащее описание характеристик и спецификаций исходного материала. В некоторых случаях исходный материал углеводов в дальнейшем модифицируется. Зачастую углеводы активируются для инициирования их связывания. Обработка при высоких температурах или даже стерилизация паром готового препарата (по возможности) могут повлиять на состав углеводной матрицы. Необходимо контролировать различные типы углеводов и их содержание в исходном материале. Исходные материалы, предусмотренные Фармакопеей Евразийского экономического союза или фармакопеями государств-членов, должны соответствовать по показателям качества фармакопейным требованиям. При этом для подтверждения соответствия референтного лекарственного средства требуются более детальные спецификации в отношении отдельных параметров. При использовании компонентов из разных источников потребуется установление дополнительных характеристик и проведение исследования сопоставимости.
24. Должен быть утвержден список необходимых плановых испытаний наноколлоидных препаратов железа с учетом соответствующих статей Фармакопеи Евразийского экономического союза, а при отсутствии в ней - соответствующих статей фармакопей государств-членов. Данный список должен быть составлен на основании параметров, используемых для установления характеристик лекарственной формы, как описано выше. Необходимо разработать аналитические методы для установления характеристик и проведения контрольных испытаний для гарантии целостности и стабильности комплексов железа в процессе аналитических исследований (например, отсутствия изменений размеров комплекса при разбавлении).
25. Для обеспечения безопасности наноколлоидных препаратов железа и исключения рисков, связанных с лабильным железом, важным этапом является разработка методов определения лабильного железа in vitro для подтверждения подобия препаратов, гарантии однородности выпускаемых серий и определения влияния вносимых изменений на производственные процессы.
26. Измерение содержания лабильного железа может осуществляться разными методами, но индикаторными в отношении лабильного железа являются следующие методы:
а) исследования кинетики восстановления железа (III) при деструкции наноколлоидного препарата железа под действием кислоты с УФ-детектированием. Такие исследования также включаются в спецификацию на наноколлоидные препараты железа. Допустимые пределы (как нижний, так и верхний) должны устанавливаться на основании характеристик серий, в которых установлено высвобождение необходимого объема лабильного железа в испытаниях in vitro;
б) исследования передачи лабильного железа in vitro, направленные на измерение прямой передачи лабильного железа от лекарственного препарата трансферрину in vitro и проводимые путем добавления наноколлоидного препарата железа в раствор трансферрина или в сыворотку крови (человека или животного). Данные исследования могут использоваться для подтверждения сопоставимости воспроизведенного препарата с референтным наноколлоидным препаратом железа. Данные об исследовании передачи лабильного железа in vitro должны быть включены в спецификацию лекарственного препарата изначально. До накопления производственного опыта интервалы между повторными исследованиями должны быть сокращены.
Установление фармацевтической сопоставимости
между воспроизведенным и референтным наноколлоидными
препаратами железа
27. Состав разработанного воспроизведенного наноколлоидного препарата железа по качественным и количественным характеристикам должен быть идентичен или практически идентичен составу референтного наноколлоидного препарата железа.
28. Для осуществления всестороннего анализа и составления показательного профиля качества следует использовать несколько различных серий референтного лекарственного средства.
29. Для установления целевого профиля качества необходимо также учитывать дату производства отдельных серий референтного лекарственного средства.
30. Необходимо описать химический состав углеводов и сравнить его с составом референтного наноколлоидного препарата железа в рамках оценки химического подобия препаратов. Любые различия в составе углеводной матрицы могут привести к повышению требований к данным с целью подтверждения подобия воспроизведенного и референтного наноколлоидных препаратов железа, а также могут привести к возникновению серьезных замечаний со стороны уполномоченного органа государства-члена при рассмотрении подобия химического состава.
31. Как правило, заявитель не имеет доступа к сведениям о процессе производства референтного наноколлоидного препарата железа. Следовательно, необходимо провести всесторонние исследования с помощью самых современных методов установления характеристик параллельно для обоих препаратов с целью предоставления полной гарантии того, что их характеристики сопоставимы. Такие исследования должны включать в себя все испытания, необходимые для адекватного описания воспроизведенного и референтного наноколлоидных препаратов железа. Следует рассмотреть пригодность отобранных испытаний для установления эквивалентности действия лекарственного препарата in vivo. Любые различия между препаратами, установленные в процессе исследований сопоставимости, должны быть рассмотрены, детально проанализированы и обоснованы в рамках их потенциального влияния на безопасность (эффективность).
32. Для обеспечения производства препарата надлежащего качества на постоянной основе требуется четко определенный производственный процесс с надлежащим контролем. Критические параметры производственного процесса должны определяться на основании подходящей стратегии контроля.
33. Некоторые критические характеристики, связанные с показателями in vivo, невозможно точно оценить с использованием только 1 критерия (например, размер частиц, форма, площадь поверхности и ее свойства). В таком случае по возможности предпочтительно использовать 2 и более дополняющих аналитических метода, основанных на разных принципах, с целью подтверждения большей сопоставимости 2 препаратов.
34. Помимо исследований для установления характеристик в нормальных условиях, необходимо также проводить ускоренные испытания стабильности наноколлоидных препаратов железа с целью сравнения их физической и химической деградации.
35. Все серии референтного препарата, участвующие в исследованиях для установления характеристик, должны быть проанализированы до истечения срока годности и до проведения анализа должны храниться при соблюдении рекомендуемых условий.
36. Любые отличия от референтного наноколлоидного препарата железа, установленные в ходе исследований сопоставимости, должны быть изучены и детально проанализированы. Для принятия решения о необходимости дальнейших исследований, требуемых для подтверждения того, что разработанный воспроизведенный и референтный наноколлоидные препараты железа оказывают подобное терапевтическое действие, следует руководствоваться принципами, изложенными в главах 9.1 и 9.2 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 89.
37. Подход к определению влияния любых изменений зависит от конкретного производственного процесса, от наноколлоидного препарата железа, от опытности и компетентности производителя и собранных данных о разработке. Необходимо проводить сравнительные исследования при внесении изменений в производственный процесс на этапе разработки, а также после получения регистрационного удостоверения лекарственного препарата (например, для увеличения объемов производства). Сравнительные исследования разработанного воспроизведенного и референтного наноколлоидных препаратов железа также должны проводиться в случае изменения места производства воспроизведенного наноколлоидного препарата железа.
