6.2. Структуры и процессы
6.2. Структуры и процессы 
6.2.1. Принципы управления рисками.
Основной целью процесса управления рисками является обеспечение применения лекарственного препарата при максимально возможном превышении пользы определенного лекарственного препарата (или совокупности лекарственных препаратов) над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Это может быть достигнуто путем увеличения пользы или путем снижения рисков. Процесс управления рисками носит цикличный характер и состоит из повторяющихся этапов по определению и анализу рисков и пользы, оценке соотношения "польза - риск" с определением возможности оптимизации, выбору и планированию методов характеристики и минимизации рисков, внедрению мероприятий по характеристике и минимизации рисков, сбору данных с мониторингом эффективности принятых мер.
6.2.2. Ответственность за управление рисками в рамках организации.
Основными участниками процесса, непосредственно вовлеченными в планирование управления рисками лекарственных препаратов, являются держатели регистрационных удостоверений и уполномоченные органы государств-членов, ответственные за регулирование процесса обращения лекарственных препаратов.
6.2.2.1. Держатели регистрационных удостоверений.
В отношении процесса управления рисками, связанными с выпускаемым лекарственным препаратом, держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за:
а) обеспечение постоянного контроля рисков, связанных с применением лекарственного препарата, в соответствии с требованиями законодательства государств-членов и представление получаемых результатов в соответствующие уполномоченные органы государств-членов;
б) принятие всех необходимых мер для минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, а также для достижения максимально возможной пользы, включая обеспечение достоверности информации, представляемой держателем регистрационного удостоверения в отношении лекарственных препаратов, ее своевременное обновление и представление новой информации по мере ее получения.
6.2.2.2. Уполномоченные органы государств-членов.
Обязанностями уполномоченных органов государств-членов в отношении процесса управления рисками являются:
а) постоянный мониторинг пользы и рисков лекарственных препаратов, включая оценку сообщений о выявленных нежелательных реакциях, представленных держателями регистрационных удостоверений, медицинскими и фармацевтическими работниками, пациентами и полученных из других источников информации (при необходимости);
б) принятие соответствующих регуляторных мер по минимизации рисков, связанных с лекарственными препаратами, и обеспечение получения максимально возможной пользы, включая обеспечение точности и полноты всей информации, представляемой держателями регистрационных удостоверений в отношении лекарственных препаратов;
в) обеспечение выполнения мероприятий по минимизации рисков на национальном уровне;
г) эффективный обмен данными с заинтересованными сторонами при наличии новой доступной информации. В этот обмен входит предоставление информации в соответствующем формате пациентам, медицинским и фармацевтическим работникам, группам пациентов, научным сообществам и т.д.;
д) обеспечение принятия соответствующих мер минимизации рисков (при их определении) всеми держателями регистрационных удостоверений в отношении как оригинальных, так и воспроизведенных, биоаналогичных лекарственных препаратов;
е) представление информации другим уполномоченным органам государств-членов, в том числе уведомление о любой деятельности по обеспечению безопасности в отношении лекарственного препарата, включая уведомление об изменениях в информации об оригинальном лекарственном препарате.
6.2.3. Цели плана управления рисками.
6.2.3.1. План управления рисками (далее - ПУР) содержит информацию, которая должна соответствовать следующим требованиям:
а) определять и характеризовать профиль безопасности лекарственного препарата;
б) указывать, каким образом можно дополнять дальнейшую характеристику профиля безопасности лекарственного препарата;
в) документально подтверждать принятие мер по предотвращению или минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, включая оценку эффективности данных мероприятий;
г) документально подтверждать выполнение пострегистрационных обязательств по обеспечению безопасности применения, введенных при регистрации лекарственного препарата.
6.2.3.2. Для выполнения требований, указанных в пункте 6.2.3.1 настоящих Правил, в информацию, содержащуюся в ПУР, должны быть включены:
а) описание известной и неизвестной информации о профиле безопасности лекарственного препарата;
б) указание, какова степень уверенности в том, что эффективность лекарственного препарата, продемонстрированная у целевых популяций при проведении клинических исследований, будет достигаться в повседневной медицинской практике, и документально подтверждать возможную необходимость исследований эффективности в пострегистрационном периоде;
в) указание планируемого способа оценки эффективности мер по минимизации рисков.
6.2.3.3. ПУР является динамично изменяющимся, самостоятельным документом, который должен обновляться на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов, требующих составления ПООБ, некоторые (части) модули ПУР могут использоваться в целях составления ПООБ.
6.2.4. Структура ПУР.
ПУР включает в себя 7 информационных частей:
часть I - обзорная информация по лекарственному препарату;
часть II - спецификация по безопасности:
модуль CI - эпидемиология показаний по целевым популяциям;
модуль CII - доклиническая часть;
модуль CIII - воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований;
модуль CIV - популяции, не изученные в ходе клинических исследований;
модуль CV - пострегистрационный опыт применения;
модуль CVI - дополнительные требования к спецификации по безопасности;
модуль CVII - идентифицированные и потенциальные риски;
модуль CVIII - обобщенная информация по проблемам по безопасности;
часть III - план по фармаконадзору;
часть IV - план пострегистрационных исследований эффективности;
часть V - меры по минимизации рисков (включая оценку эффективности мер минимизации рисков);
часть VI - резюме ПУР;
часть VII - приложения.
Если ПУР составляется на несколько лекарственных препаратов, для каждого из лекарственных препаратов должна быть предусмотрена отдельная часть.
6.2.5. Подробное описание каждой части ПУР.
6.2.5.1. Часть I ПУР - обзорная информация по лекарственному препарату (лекарственным препаратам).
Данная часть должна содержать административную информацию о ПУР, а также обзорную информацию по лекарственному препарату (лекарственным препаратам), на которое составляется ПУР.
Указанная часть должна содержать следующую информацию:
а) информация об активном веществе:
активные фармацевтические субстанции (действующие вещества) лекарственного препарата (лекарственных препаратов);
фармакотерапевтическая группа (код АТХ (ATC));
наименование держателя регистрационного удостоверения;
дата и государство первой регистрации в мире (если применимо);
дата и государство, в котором было начато медицинское применение (если применимо);
количество лекарственных препаратов, которые включены в ПУР;
б) административная информация о ПУР:
дата окончания сбора данных в рамках текущего ПУР;
дата представления ПУР и номер версии;
перечень всех частей и модулей ПУР с представлением информации о дате и версии ПУР, в рамках которого в последний раз обновлялись и представлялись часть или модуль;
в) информация по каждому лекарственному препарату, включенному в ПУР:
торговые наименования в государствах-членах;
краткое описание лекарственного препарата (включающее в себя: химический класс, краткое описание механизма действия, важную информацию о его составе (например, происхождение активного вещества биологических лекарственных препаратов, соответствующих адъювантов для вакцин));
показания (одобренные и предлагаемые (если применимо));
режим дозирования (одобренный и предлагаемый (если применимо));
лекарственные формы и дозировка (одобренные и предлагаемые (если применимо));
общемировой регуляторный статус с указанием по странам (дата регистрации или отказа в регистрации, дата размещения на рынке, текущий статус регистрации, пояснительные комментарии).
6.2.5.2. Часть II ПУР - спецификация по безопасности.
Целью данной части является представление краткого обзора профиля безопасности лекарственного препарата с указанием известной информации по безопасности, а также определения разделов профиля безопасности, по которым безопасность не является достаточно изученной. Спецификация по безопасности должна представлять собой резюме важных идентифицированных рисков лекарственного препарата, важных потенциальных рисков и важной отсутствующей информации. Спецификация по безопасности в ПУР формирует основу плана фармаконадзора и плана минимизации рисков.
Спецификация безопасности в ПУР включает в себя 8 разделов:
модуль CI - эпидемиология показаний по целевым популяциям;
модуль CII - доклиническая часть;
модуль CIII - воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований;
модуль CIV - популяции, не изученные в ходе клинических исследований;
модуль CV - пострегистрационный опыт применения;
модуль CVI - дополнительные требования к спецификации по безопасности;
модуль CVII - идентифицированные и потенциальные риски;
модуль CVIII - обобщенная информация по проблемам по безопасности.
Спецификация по безопасности может включать в себя дополнительные элементы в зависимости от свойств лекарственного препарата, программы его разработки и изучения, включая аспекты качества и их влияние на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата, риска, связанного с формой выпуска, и иных аспектов, модифицирующих профиль безопасности.
6.2.5.2.1. Модуль CI ПУР - эпидемиология показаний по целевым популяциям.
Эпидемиология показаний является предметом описания и оценки в данном модуле. Описание должно включать в себя оценку уровня заболеваемости, распространенности, смертности, распространенных в целевой популяции сопутствующих заболеваний и по возможности должно быть представлено со стратификацией по возрасту, полу и расовому и (или) этническому происхождению. Различия в эпидемиологии в разных регионах также должны подвергаться оценке и описанию. Следует также предоставить информацию о важных сопутствующих заболеваниях целевой популяции и возможном влиянии лекарственного препарата на сопутствующую патологию. В модуль включается информация о предполагаемом назначении лекарственного препарата, например, предназначен ли лекарственный препарат для профилактики заболеваний, для предотвращения некоторых серьезных исходов в связи с определенными заболеваниями или для торможения прогрессирования хронического заболевания. Должен также быть представлен краткий обзор места лекарственного препарата в терапевтическом арсенале лекарственных препаратов.
6.2.5.2.2. Модуль CII ПУР - доклиническая часть.
Данный модуль ПУР должен содержать резюме важных данных, полученных в результате проведения доклинических исследований безопасности, например:
исследование токсичности (ключевые данные о токсичности, полученные в ходе исследования, например, о хронической токсичности, репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности, тератогенности, нефротоксичности, гепатотоксичности, генотоксичности, канцерогенности);
данные об общих фармакологических свойствах (например, влияние на сердечно-сосудистую систему, включая удлинение QT-интервала, нервную систему и т.д.);
данные о реакциях взаимодействия лекарственного препарата;
иные данные о токсичности.
В модуле должна содержаться информация о значимых токсических свойствах и актуальности выводов при использовании на людях. Значимость данных определяется применительно к свойствам лекарственного препарата, особенностям целевой популяции и опыту применения подобных соединений или подходов к терапии при применении лекарственных препаратов той же группы. Помимо этого, должны обсуждаться аспекты качества, в случае если они могут значимо отразиться на профиле безопасности лекарственного препарата (в частности, важная информация об активном веществе или его примесях, например, генотоксических примесях). Если лекарственный препарат предназначен для применения женщинами детородного возраста, в документе должны быть упомянуты данные о репродуктивной токсичности и влиянии на развитие плода, а также о последствиях использования лекарственного препарата у данной группы пациентов. Информацию по прочим особым группам населения необходимо приводить в зависимости от утвержденных показаний и целевой популяции, а также от необходимости наличия конкретных доклинических данных.
6.2.5.2.3. Модуль CIII ПУР - воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований.
В модуле должны быть представлены данные о пациентах, которые были включены в клинические исследования (на каких группах пациентов изучался лекарственный препарат). Данные должны быть представлены в формате, удобном для анализа, например, в форме таблиц или графиков. Объем исследуемой популяции должен быть подробно описан с указанием данных о количестве пациентов и временного промежутка (в виде "пациенто-лет", "пациенто-месяцев"), в течение которого пациенты подвергались воздействию лекарственного препарата. Данные по популяциям, включенным в клинические исследования, также должны быть стратифицированы в зависимости от типа исследования (популяции, включенные в ослепленное рандомизированное исследование, и популяции, включенные во все клинические исследования). Стратификация популяционных подгрупп таких в случаях, как правило, включает в себя:
возраст и пол;
показания;
дозировку;
расовое происхождение.
Продолжительность воздействия должна быть изображена либо графически (путем нанесения на график точек, соответствующих количеству пациентов и времени), либо в формате таблицы.
В случае необходимости должна быть представлена информация об изучении воздействия на отдельные популяционные группы (беременные женщины, кормящие матери, пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, нарушениями сердечно-сосудистой системы, подгруппы населения с соответствующим генетическим полиморфизмом). Также должна быть указана степень тяжести нарушения функции почек, печени или сердечно-сосудистой системы, а также генетического полиморфизма).
При представлении данных о возрасте должны быть выбраны категории, которые имеют отношение к целевой популяции. Данные по педиатрическим и пожилым пациентам должны быть разделены в соответствии с принятыми возрастными категориями (например, по категориям 65 - 74 лет, 75 - 84 лет и старше 85 лет для пожилых пациентов). Для лекарственных препаратов, обладающих тератогенным действием, стратификация должна строиться исходя из возрастных категорий женской части популяции сообразно детородному потенциалу. Итоговые результаты должны представляться в конце каждой таблицы или диаграммы (по мере необходимости).
За исключением случаев, когда это является необходимым, данные по клиническим исследованиям должны представляться в обобщенной форме с суммированием показателей по графам и разделам (если это обосновано). В случае если одна и та же группа пациентов была включена в более чем одно исследование (например, продолжение открытого наблюдения после окончания клинического исследования), она включается в таблицу по группе возраста, пола и расы один раз. В случае если между таблицами возникает несоответствие по числу пациентов, должны быть даны соответствующие разъяснения.
Если ПУР представляется вместе с заявлением на внесение нового показания, отдельно в начале данного модуля и в сводных таблицах должны быть представлены данные по новой лекарственной форме или способу введения, данные клинических исследований, специфичные для данного показания.
6.2.5.2.4. Модуль CIV ПУР - популяции, не изученные в ходе клинических исследований.
В данном модуле ПУР должна быть представлена информация о том, какие подгруппы пациентов целевых популяций не были изучены или были изучены лишь в ограниченной степени в пределах групп пациентов, включенных в клинические исследования. Ограничения клинических исследований также должны быть представлены с точки зрения релевантности критериев включения и невключения в отношении целевых популяций, а также различий, которые могут возникнуть в зависимости от параметров исследований (например, больничная или общая практика). Выводы о возможности прогнозирования безопасности для целевых популяций должны основываться на точной и подробной оценке ограничений имеющихся данных клинических исследований либо их отсутствии для каких-либо подгрупп. Также должна быть представлена информация об ограничениях клинической базы данных в отношении выявления нежелательных реакций по следующим причинам:
количество включенных в исследования пациентов;
кумулятивное воздействие лекарственного препарата (например, специфическая органотоксичность);
длительность применения (например, при оценке канцерогенности).
Если отсутствующая информация может представлять серьезный риск для целевых популяций, сведения об этом также следует включить в качестве проблемы по безопасности в модуль CVIII ПУР.
6.2.5.2.4.1. Рассматриваемые группы пациентов должны включать следующие популяции (но могут не ограничиваться ими):
педиатрическая популяция - дети (от рождения и до 18 лет с учетом различных возрастных категорий или (при необходимости) с учетом других групп, значимых с точки зрения развития, то есть с учетом конкретных периодов развития);
пожилые пациенты. Должны оцениваться последствия применения лекарственных препаратов у пациентов в возрасте старше 65 лет. Оценка соответственным образом должна учитывать наиболее пожилых представителей данной группы. Оценка влияния сопутствующей патологии или нарушения функции органов (например, почек, печени) применительно к данной популяционной подгруппе делается с учетом возможного одновременного наличия нескольких факторов (например, множественной сопутствующей патологии и многокомпонентной лекарственной терапии, оказывающих одновременное воздействие, модифицирующее профиль безопасности лекарственного препарата). Следует оценить необходимость проведения в плановом порядке лабораторного скрининга при назначении лекарственного препарата в данной подгруппе пациентов. В оценке должны отдельно рассматриваться нежелательные реакции, которые могут представлять особую опасность для пожилых пациентов (например, головокружение или воздействие на центральную нервную систему);
беременные или кормящие женщины. Если в целевую популяцию входят женщины детородного возраста, должны рассматриваться последствия применения лекарственного препарата в период беременности и кормления грудью. Если лекарственный препарат не предназначен специально для применения во время беременности, необходимо оценить исходы и течение любых беременностей, которые были зафиксированы в ходе клинического исследования лекарственного препарата. Если условием включения в клиническое исследование было применение контрацептивных средств, анализ течения и исходов беременности также должен включать анализ причин, по которым принятые меры контрацепции не имели успеха (если применимо), а также последствий для использования в менее контролируемых условиях повседневной медицинской практики;
пациенты с нарушениями функции печени;
пациенты с нарушениями функции почек;
пациенты с прочими значимыми сопутствующими заболеваниями (например, сердечно-сосудистой патологией, иммунодефицитными состояниями);
пациенты, степень тяжести заболевания которых отличается от изученной в ходе клинических исследований. Должен рассматриваться любой опыт применения лекарственного препарата у пациентов с различной степенью тяжести заболевания, в частности, если заявляемое показание ограничено в отношении пациентов с конкретной степенью тяжести заболевания;
подгруппы пациентов, являющихся носителями известного и релевантного генетического полиморфизма. Должна быть рассмотрена степень фармакогенетического влияния, влияние применения лекарственного препарата у пациентов с неизвестными или различными генотипами, последствия использования генетических биомаркеров в целевой группе пациентов. Следует оценить возможное влияние на целевую популяцию, а также определить, насколько применение лекарственного препарата у пациентов с неизвестным или отличным генотипом может представлять собой проблему по безопасности.
Если потенциально клинически значимый генетический полиморфизм был определен, но не полностью изучен в ходе клинической программы разработки, это следует рассматривать как отсутствующую информацию и (или) потенциальный риск. Также эта информация должна быть отражена в спецификации по безопасности и в плане фармаконадзора. Определение данного явления как проблемы по безопасности оценивается исходя из клинической значимости возможных последствий;
пациенты различного расового и (или) этнического происхождения. Должны рассматриваться опыт применения на пациентах различного расового и (или) этнического происхождения, а также влияние данного различия на эффективность, безопасность и фармакокинетику в целевых популяциях. При наличии вероятности влияния различий расовой или этнической принадлежности на эффективность лекарственного препарата делается оценка возможной необходимости проведения пострегистрационных исследований эффективности.
6.2.5.2.5. Модуль CV ПУР - пострегистрационный опыт применения.
Целью данного модуля ПУР является представление информации о количестве пациентов, которым на пострегистрационном этапе применения назначался лекарственный препарат, особенностях применения в пострегистрационной медицинской практике, включая назначение особым группам пациентов, указанным в модуле CIV ПУР, о количестве пациентов, включенных в наблюдательные исследования, в ходе которых были собраны данные по безопасности и приняты регуляторные меры для приведения информации по безопасности лекарственных препаратов в соответствие с имеющимися данными.
6.2.5.2.5.1. Модуль CV ПУР. Раздел "Регуляторные действия и действия держателя регистрационного удостоверения, связанные с безопасностью лекарственного препарата".
В данном разделе модуля указываются все регуляторные действия на любом рынке, предпринятые в связи с выявленными проблемами по безопасности лекарственного препарата (в том числе по инициативе держателя регистрационного удостоверения). Данный перечень должен содержать перечисление и описание предпринятых регуляторных действий с указанием страны и даты. При составлении обновлений ПУР в данной части должны быть описаны действия, предпринятые с момента последнего представления ПУР, с кратким описанием причин их принятия.
6.2.5.2.5.2. Модуль CV ПУР. Раздел "Результаты пострегистрационного применения, полученные не в ходе клинических исследований".
По результатам реализации лекарственного препарата на различных рынках держатель регистрационного удостоверения представляет совокупные данные по количеству пациентов, подвергшихся воздействию на пострегистрационном этапе. Данные должны быть стратифицированы (по возможности) по соответствующим категориям, включающим возраст, пол, показания, дозу и географический регион. В зависимости от лекарственного препарата применяются дополнительные переменные стратификации (например, количество курсов вакцинации, путь введения или продолжительность лечения). Необходимо сделать количественную и дифференцированную оценку воздействия лекарственного препарата с использованием обоснованной методики расчета воздействия исходя из особенностей применения и целевых популяций. Выполнение расчета воздействия исходя из количества реализованного лекарственного препарата в весовом или количественном измерении и соотнесения его со средней рекомендуемой дозой возможно только в случае, если лекарственный препарат во всех случаях назначается в одной дозе и имеет одинаковый фиксированный курс применения. Этот способ не является применимым для большинства лекарственных препаратов, поскольку их режимы дозирования и курсы применения, как правило, не фиксированы.
Для лекарственных препаратов с различными путями введения расчет воздействия должен быть сделан отдельно для каждого пути введения (если возможно). Уполномоченные органы государств-членов могут запросить дополнительную стратификацию данных по воздействию (например, данные по воздействию в различных возрастных группах или в рамках различных утвержденных показаний). Однако, если лекарственный препарат применяется по различным показаниям, в разных режимах дозирования, либо присутствуют иные факторы, удовлетворяющие критериям стратификации, держатель регистрационного удостоверения изначально должен представлять данные с соответствующей стратификацией (если ее проведение принципиально возможно).
6.2.5.2.5.3. Модуль CV ПУР. Раздел "Результаты пострегистрационного опыта применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований".
Если пострегистрационное использование лекарственного препарата было зафиксировано у особых групп пациентов, определенных в модуле CIV ПУР как подвергавшихся ограниченному воздействию или вовсе не подвергавшихся воздействию, следует представить оценку числа пациентов, подвергшихся воздействию, и указать метод расчета вне зависимости от того, использовался ли лекарственный препарат по утвержденным показаниям или вне утвержденных показаний к применению. При применении у педиатрической популяции должна быть сделана ссылка на раздел "Особые аспекты применения в педиатрии" модуля CVI ПУР. Также должна быть представлена информация в профиле безопасности лекарственного препарата в отношении этих особых групп пациентов по сравнению с остальной частью целевой популяции. В разделе должна быть представлена любая информация о возможном изменении профиля пользы (профиля эффективности) в особой группе пациентов. Любые особые группы пациентов, оказавшиеся в зоне повышенного или пониженного риска в отношении конкретного аспекта профиля безопасности, также должны быть рассмотрены в рамках оценки специфического риска в модуле CVI ПУР, но в данном разделе следует указание о рисках и группах пациентов, подверженных им.
6.2.5.2.5.4. Модуль CV ПУР. Раздел "Утвержденные показания к применению и фактическое применение".
Для обновления спецификации по безопасности должны быть сделаны конкретные ссылки на то, каким образом фактическое применение в медицинской практике отличалось от применения, прогнозируемого в модуле CVII ПУР, и от одобренных показаний и противопоказаний к применению (использование вне утвержденных показаний к применению). В данный раздел включается информация, полученная из исследований использования лекарственного препарата (или в результате других обсервационных исследований, в которые было включено исследование показаний к применению лекарственного препарата), включая исследования использования лекарственного препарата, которые проводились по запросу уполномоченных органов государств-членов для целей, отличных от управления рисками.
Применение не в соответствии с утвержденными показаниями включает, помимо прочего, неодобренное применение у педиатрических пациентов различных возрастных категорий, а также применение по неодобренным в ОХЛП показаниям в случаях, если это применение происходит не в рамках клинического исследования.
В случае если у уполномоченного органа государства-члена возникают опасения в отношении имеющегося применения лекарственного препарата по неодобренным показаниям, держатель регистрационного удостоверения должен количественно оценить данное применение с указанием использованного метода оценки получения данных.
6.2.5.2.5.5. Модуль CV ПУР. Раздел "Применение в ходе эпидемиологических исследований".
Данный раздел содержит перечень эпидемиологических исследований, которые включали (включают) сбор и оценку данных по безопасности. Должна быть представлена следующая информация: название исследования, тип исследования (например, когортное исследование, исследование "случай-контроль"), изучаемая популяция (включая наименование государства и другие популяционные характеристики), продолжительность исследования, количество пациентов в каждой категории, заболевание (при необходимости), статус исследования (завершено или продолжается). Если исследование было опубликовано, в данный раздел ПУР должна быть включена ссылка, а в приложении N 7 к ПУР представлена соответствующая публикация.
6.2.5.2.6. Модуль CVI ПУР - дополнительные требования к спецификации по безопасности.
6.2.5.2.6.1. Модуль CVI ПУР. Раздел "Потенциальный риск передозировки".
Особое внимание следует уделить лекарственным препаратам, в отношении которых существует потенциальный риск передозировки как преднамеренной, так и случайной. Примеры включают лекарственные препараты с узким терапевтическим интервалом или лекарственные препараты, которые могут вызвать обширные дозозависимые токсические реакции и (или) в отношении которых существует высокий риск преднамеренной передозировки у целевой популяции (например, при депрессии). В случае определения риска передозировки как проблемы по безопасности по данному аспекту безопасности предлагаются дополнительные меры в состав соответствующих мер минимизации рисков, изложенных в модуле V ПУР.
6.2.5.2.6.2. Модуль CVI ПУР. Раздел "Потенциальный риск передачи инфекционных агентов".
Держатель регистрационного удостоверения должен сделать оценку потенциального риска передачи инфекционных агентов. Это может быть связано с характером производственного процесса или используемыми материалами. В отношении вакцин необходимо рассмотреть любой потенциальный риск передачи живого вируса.
6.2.5.2.6.3. Модуль CVI ПУР. Раздел "Потенциальный риск злоупотребления и использования в незаконных целях".
В разделе следует сделать оценку потенциального риска злоупотребления и использования лекарственного препарата в незаконных целях. Необходимо рассмотреть целесообразность мер (при необходимости) по ограничению злоупотребления и использования лекарственного препарата в незаконных целях (например, использование специальных красителей и (или) ароматизаторов в лекарственной форме, ограничение размера упаковки и контролируемое распространение лекарственного препарата).
6.2.5.2.6.4. Модуль CVI ПУР. Раздел "Потенциальный риск возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов".
Держатель регистрационного удостоверения должен регулярно проводить оценку возможности возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов. В частности, до поступления лекарственного препарата на рынок он должен оценить общие источники ошибок при назначении или приеме лекарственного препарата. В ходе разработки и на этапе проектирования выхода лекарственного препарата на рынок заявитель должен принять во внимание возможные причины возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов. Должны учитываться наименование, характеристики формы выпуска (например, размер, форма и цвет лекарственной формы и упаковки), информация в ОХЛП (например, в отношении разведения, парентерального пути введения, расчета дозы) и маркировка лекарственного препарата. Необходимо следовать требованиям по обеспечению читаемости маркировки и информации для пациента. Если использование лекарственного препарата имеет потенциальный риск нанесения серьезного вреда из-за неправильного пути введения, следует также рассмотреть вопрос о том, как избежать подобного неправильного пути введения. Это опасение в особенности обоснованно, когда частью рутинной медицинской практики является применение лекарственного препарата совместно с другими лекарственными препаратами, вводимыми каким-либо потенциально опасным путем. В данном случае риск возникновения ошибок при назначении лекарственного препарата должен рассматриваться в качестве проблемы по безопасности.
При наличии форм с различной дозировкой лекарственного препарата оценивается достаточность визуальной (или физической) дифференциации между лекарственными препаратами с различными дозировками и между лекарственными препаратами, как правило, назначаемыми или принимаемыми одновременно. В случае если на рынке имеются другие лекарственные препараты с тем же действующим веществом, для которых не была подтверждена биоэквивалентность, должны быть предложены меры предупреждения медицинских ошибок и минимизации риска.
Если лекарственный препарат предназначен для использования у слабовидящей группы населения, особое внимание необходимо уделить возможности совершения ошибки при приеме лекарственного препарата, которые при установлении риска должны рассматриваться в качестве проблемы по безопасности.
Оцениваются риск и меры по предотвращению случайного проглатывания или других случаев непреднамеренного использования детьми.
Ошибки при приеме лекарственного препарата, выявленные в ходе разработки продукта, включая клинические исследования, должны быть рассмотрены, а также должна быть представлена информация о самих ошибках, их потенциальных причинах и способах их устранения. В случае необходимости следует указать, каким образом все указанные риски были приняты во внимание на окончательных стадиях разработки лекарственного препарата.
В случае если в ходе пострегистрационного периода были выявлены нежелательные реакции, явившиеся результатом медицинских ошибок, они должны быть рассмотрены в обновлении ПУР и предложены пути минимизации ошибок.
В случае изменения состава и дозировки лекарственного препарата риск возникновения ошибок при приеме лекарственного препарата должен рассматриваться в качестве проблемы по безопасности, а меры, которые будут предприняты держателем регистрационного удостоверения для предотвращения перепутывания между старым и новым лекарственным препаратом, приводятся в рамках плана минимизации рисков. Оценивается целесообразность мероприятий по минимизации рисков в отношении изменений формы представления, размера упаковки, пути введения или прочих характеристик выпускаемого лекарственного препарата.
Если лекарственный препарат должен применяться вместе с медицинским устройством (встроенным или нет), необходимо рассмотреть все факторы опасности, которые могут представлять риск для пациента (неисправность медицинского устройства).
6.2.5.2.6.5. Модуль CVI ПУР. Раздел "Особые аспекты применения в педиатрии".
В данном разделе рассматриваются следующие аспекты использования лекарственных препаратов в педиатрии, не указанные в модуле CIV ПУР:
а) проблемы, выявленные в плане педиатрических исследований. Указываются любые рекомендации по последующему длительному мониторингу безопасности и эффективности при применении у пациентов педиатрической популяции. В случае если данный аспект более не является предметом опасений по безопасности, должно быть дано соответствующее объяснение и обоснование.
Предложения о проведении определенных долгосрочных педиатрических исследований необходимо рассмотреть на момент подачи заявления на введение педиатрических показаний. Если существуют сомнения в отношении необходимости данных долгосрочных педиатрических исследований, надлежит представить соответствующие обоснования;
б) потенциал для педиатрического использования вне утвержденных показаний к применению. Следует оценить риск применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению у педиатрической популяции либо какой-либо ее части, в случае если нозология, являющаяся одобренным показанием применения лекарственного препарата, также встречается и в педиатрической популяции, но применение у последней не является одобренным. Все возможные фактические направления применения лекарственного препарата следует отразить в разделе "Опыт пострегистрационного применения" модуля CV ПУР (как это указано в пункте 6.2.5.2 настоящих Правил) и в разделе "Результаты пострегистрационного применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований" модуля CV ПУР (как это указано в пункте 6.2.5.3 настоящих Правил).
6.2.5.2.6.6. Модуль CVI ПУР. Раздел "Прогнозируемое пострегистрационное использование".
Для предрегистрационного ПУР или при подаче заявления на введение значительных изменений в показания по медицинскому применению держатель регистрационного удостоверения должен представить подробную информацию о прогнозируемом направлении применения, предполагаемом применении лекарственного препарата с течением времени, положении лекарственного препарата в терапевтическом арсенале.
Необходимо сделать оценку потенциальной возможности применения лекарственного препарата вне одобренных показаний к применению.
6.2.5.2.7. Модуль CVII ПУР. "Идентифицированные и потенциальные риски".
Данный модуль ПУР содержит информацию о важных идентифицированных и потенциальных рисках, связанных с использованием лекарственного препарата, включая информацию о выявленных и потенциальных нежелательных реакциях, выявленном и потенциальном взаимодействии с другими лекарственными препаратами, продуктами питания и другими веществами, а также о фармакологических классовых эффектах.
6.2.5.2.7.1. Модуль CVII ПУР. Раздел "Новые идентифицированные риски".
В данном разделе должны быть перечислены проблемы по безопасности, выявленные со времени последнего представления ПУР, которые будут подробно проанализированы в соответствующем разделе модуля CVII ПУР. В данном разделе указываются причинный фактор проблемы по безопасности, информация о том, является ли данный аспект риска важным идентифицированным или важным потенциальным риском, дается обоснование по возможным необходимым мерам минимизации рисков или новым специальным исследованиям по данному аспекту риска.
6.2.5.2.7.2. Модуль CVII ПУР. Раздел "Подробная информация о важных идентифицированных и важных потенциальных рисках".
В данном разделе представляется подробная информация о наиболее важных идентифицированных и важных потенциальных рисках. Данный раздел должен быть кратким и не должен представлять собой выборку данных из таблиц и списков нежелательных реакций, возникших в результате клинических исследований, либо копировать предлагаемое или фактическое содержание раздела "Нежелательные реакции" ОХЛП.
Понятие важного риска зависит от нескольких факторов, включая воздействие на отдельного пациента, серьезность риска и влияние на здоровье населения. Любой риск, который должен или может быть включен в противопоказания или предупреждения и меры предосторожности ОХЛП, необходимо включать в данный раздел. Взаимодействия, имеющие важное клиническое значение и важные фармакологические классовые эффекты, также следует включать в данный раздел. Кроме того, риски, которые обычно не настолько серьезны, чтобы в отношении их требовались конкретные предупреждения или меры предосторожности, но которые возникают в отношении значительной части исследуемой группы населения, влияют на качество жизни пациента, что может привести к серьезным последствиям при отсутствии надлежащего лечения (например, сильная тошнота и рвота, связанная с химиотерапией или иной лекарственной терапией), следует рассмотреть на предмет включения в данный раздел.
Для некоторых лекарственных препаратов должны быть рассмотрены риски, связанные с утилизацией использованного лекарственного препарата (например, для трансдермальных пластырей). Также могут быть случаи возникновения экологической опасности при утилизации лекарственного препарата из-за известного пагубного воздействия на окружающую среду (например, вещества, которые являются особенно опасными для водной флоры и фауны и которые не должны быть утилизированы на свалках).
Представление данных о рисках должно включать в себя следующую подробную информацию:
частота;
воздействие на здоровье населения (степень тяжести, серьезность, обратимость, исход);
воздействие на отдельного пациента (влияние на качество жизни);
факторы риска (в том числе факторы, касающиеся пациента, дозы, период риска, аддитивные или синергичные факторы);
предотвратимость (то есть предсказуемость, возможность предотвратить развитие или возможность выявления на начальном этапе);
возможный механизм развития;
источник данных и уровень доказательности.
Данные по частоте развития должны быть приведены с учетом достоверности и указанием источника данных по безопасности. Частота развития не должна оцениваться на основании данных спонтанных сообщений, поскольку данный метод не позволяет выполнять оценку параметра частоты с требуемым уровнем достоверности. Если в отношении важных идентифицированных рисков необходимо вычислить точную частоту, следует основываться на систематических исследованиях (например, клинические исследования или эпидемиологические исследования), в которых известно точное число пациентов, подвергающихся воздействию лекарственного препарата, и число пациентов, у которых отмечалось проявление соответствующего идентифицированного риска.
Должно быть указано, какой используется показатель частоты, то есть в каких единицах измерения выражен знаменатель (например, количество пациентов, пациенто-дней или эквивалентных единиц (курсы лечения, рецепты и т.д.)). Также следует указать доверительные интервалы. При использовании единицы измерения "количество пациентов в установленный промежуток времени" необходимо основываться на предположении о том, что функция опасности должна быть практически постоянной в течение последующего времени. В противном случае ее следует разбить на соответствующие категории, в рамках которых выполняется предположение о постоянстве. Это особенно важно, если длительность лечения представляет собой фактор риска. В случае необходимости следует определить период наибольшего риска. Частота идентифицированного риска должна быть представлена для популяции в целом и для соответствующих популяционных подгрупп.
Что касается важных идентифицированных рисков, необходимо представить информацию о превышении частоты развития таковых в группе сравнения. Необходимо также обобщить данные по времени до начала развития нежелательных событий с использованием методов оценки выживаемости. Может быть использована функция совокупных рисков для представления данных по кумулятивной вероятности развития нежелательных реакций.
В отношении потенциальных рисков необходимо представить данные о базисной частоте (распространенности) в целевой популяции.
В ПУР, включающем в себя единичные лекарственные препараты, риски, касающиеся непосредственно показаний к применению или состава, как правило, рассматриваются как отдельные проблемы по безопасности (например, случайное внутривенное введение может представлять собой проблему по безопасности для отдельного лекарственного препарата как для его пероральной лекарственной формы, так формы для подкожного введения).
В ПУР, включающем в себя несколько лекарственных препаратов, которые могут иметь значительные различия в отношении идентифицированных и потенциальных рисков, целесообразно классифицировать риски, чтобы показать, какой риск имеет отношение к какому лекарственному препарату. В данной классификации необходимо предусмотреть следующие заголовки:
а) риски, связанные с действующим веществом. В эту категорию могут входить важные идентифицированные или потенциальные риски, общие для всех составов лекарственных препаратов, способов введения и целевых групп населения. Вероятнее всего, в данную категорию попадет большинство рисков, характерных для большинства лекарственных препаратов;
б) риски, связанные с определенным составом или способом введения. Могут включатся в ПУР с двумя лекарственными формами лекарственного препарата (например на форму для внутримышечного введения пролонгированного действия и форму для перорального введения. При этом дополнительные риски, касающиеся случайного внутривенного введения, очевидно, не будут касаться лекарственных препаратов для перорального введения);
в) риски, связанные с целевой популяцией. Педиатрическая популяция представляет собой наиболее очевидный пример целевой популяции, в отношении которой могут проявляться дополнительные риски, касающиеся физического, психического и полового развития, что не будет применимо к лекарственному препарату, предназначенному исключительно для взрослых пациентов;
г) риски, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта.
6.2.5.2.7.3. Модуль CVII ПУР. Раздел "Идентифицированные и потенциальные взаимодействия, включающие взаимодействия с другими лекарственными препаратами и продуктами питания".
Идентифицированные и потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия необходимо рассматривать как в отношении схем лечения по одобренным показаниям к применению, так и в отношении наиболее часто используемых в целевой популяции лекарственных препаратов. Для каждого воздействия следует обобщить имеющиеся данные и доказательную базу, подтверждающую взаимодействие и возможный механизм. Проводится оценка потенциальных рисков для здоровья, возникающих по различным показаниям и в различных группах населения. Клинически важные взаимодействия необходимо включить в раздел ПУР об идентифицированных и потенциальных рисках.
6.2.5.2.7.4. Модуль CVII ПУР. Раздел "Фармакологические классовые эффекты".
В данном разделе даются характеристика и оценка важных рисков, свойственных для фармакологического класса. Оценивается соотнесение частоты развития нежелательных реакций при применении лекарственного препарата с частотой, характерной для других лекарственных препаратов данной фармакологической группы.
Если риск, возникновение которого является общим для других лекарственных препаратов фармакологического класса, не считается проблемой по безопасности в отношении лекарственного препарата и, следовательно, не включается в перечень идентифицированных и потенциальных рисков, в данном разделе необходимо представить подтверждающие это доказательства.
6.2.5.2.8. Модуль CVIII ПУР - обобщенная информация по проблемам безопасности.
В модуле указывается обобщенная информация по определяемым проблемам по безопасности, которая классифицируется как:
а) важный идентифицированный риск;
б) важный потенциальный риск;
в) важная отсутствующая информация.
Если ПУР включает несколько лекарственных препаратов, целесообразно в данном модуле разделение обобщенной информации по проблемам по безопасности на группы (аналогично представлению данных в разделах модуля CVII ПУР). При этом допускается использовать представление информации в виде следующих групп:
проблемы по безопасности, связанные с действующим веществом;
проблемы по безопасности, связанные с определенным составом или способом введения;
проблемы по безопасности, связанные с целевой популяцией;
проблемы по безопасности, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта.
6.2.5.3. Часть III ПУР - план по фармаконадзору.
Целью плана по фармаконадзору является определение того, каким образом держатель регистрационного удостоверения планирует далее выявлять и (или) характеризовать риски, указанные в требованиях по безопасности. План по фармаконадзору представляет собой структурированный план, разработанный с целью:
выявления новых проблем по безопасности;
дальнейшей характеристики известных проблем по безопасности, включая определение факторов риска;
исследования действительного наличия потенциальных проблем по безопасности;
определения методов получения важной отсутствующей информации.
План по фармаконадзору должен быть основан на проблемах по безопасности, обобщенных в модуле CVIII части II ПУР - спецификация по безопасности.
Деятельность по фармаконадзору подразделяется на рутинные мероприятия по фармаконадзору и дополнительные мероприятия по фармаконадзору. В отношении каждой проблемы по безопасности держатель регистрационного удостоверения должен перечислить запланированные со своей стороны мероприятия по фармаконадзору. Планы по фармаконадзору должны быть соразмерны рискам применения лекарственного препарата. Если рутинные мероприятия по фармаконадзору обоснованно оцениваются как достаточные для обеспечения надлежащего пострегистрационного мониторинга безопасности и не требуют дополнительных действий (например, исследований безопасности), необходимо основываться на "рутинном фармаконадзоре", направленном на дальнейшую работу с проблемами по безопасности.
6.2.5.3.1. Часть III ПУР. Раздел "Рутинные мероприятия по фармаконадзору".
Рутинные мероприятия по фармаконадзору представляют собой комплекс мероприятий, регулярно проводимых держателем регистрационного удостоверения с целью обеспечения выполнения требований законодательства по фармаконадзору государств-членов. Мастер-файл системы фармаконадзора содержит подробную информацию о системах и процессах, реализуемых держателем регистрационных удостоверений для достижения указанной цели, данная информация не дублируется в ПУР.
Уполномоченный орган государства-члена вправе предложить держателю регистрационного удостоверения изменить действующие процедуры сбора, верификации, оценки и представления информации о нежелательных реакциях, полученной в рамках спонтанного репортирования. В этом случае в данном разделе держатель регистрационного удостоверения приводит пояснение по изменениям в рутинных мероприятиях по фармаконадзору, внесенным согласно предложениям уполномоченного органа государства-члена.
Если для выполнения рутинных мероприятий по фармаконадзору держателю регистрационного удостоверения требуется составить специальные опросники по последующему наблюдению за нежелательными реакциями или если он планирует использовать специальные опросники для получения структурированной информации о выявленных нежелательных реакциях, представляющих особый интерес, то в приложении N 6 к ПУР держатель регистрационного удостоверения должен представить копии данных опросников. Использование специальных опросников по последующему наблюдению за репортируемыми подозреваемыми нежелательными реакциями относится к рутинным мероприятиям по фармаконадзору.
6.2.5.3.2. Часть III ПУР. Раздел "Дополнительные мероприятия по фармаконадзору".
Держатель регистрационного удостоверения должен оценить ситуации, в которых требуется принятие дополнительных мер по фармаконадзору по причине невозможности достижения цели по надлежащей оценке и изучению риска при помощи рутинных методов фармаконадзора.
Цели дополнительных мероприятий по фармаконадзору, как правило, различаются в зависимости от проблем по безопасности, на которые они направлены. Исследования в рамках плана по фармаконадзору должны быть связаны с проблемами по безопасности, обозначенными в спецификации по безопасности, вне зависимости от того, нацелены исследования на выявление и характеристику рисков или только на оценку эффективности мероприятий по минимизации рисков. Держатель регистрационного удостоверения должен включить сюда все исследования, направленные на изучение и оценку проблем по безопасности, а также исследования, которые могут предоставить полезную информацию по безопасности, хотя при этом оцениваемые в рамках ПУР проблемы по безопасности могут не входить в число приоритетов исследования. Эти исследования включают в себя пострегистрационные исследования безопасности, исследования в области фармакоэпидемиологии, фармакокинетические исследования, клинические исследования или дополнительные доклинические исследования. При проведении данных исследований следует руководствоваться международными договорами и актами, составляющими право Союза, и законодательством государств-членов.
Протоколы исследований в рамках плана по фармаконадзору и резюме отчетов по результатам исследований, выполненных в рамках дополнительных мероприятий по фармаконадзору, должны быть представлены в приложениях к ПУР.
Влияние новых данных на соотношение "польза - риск" лекарственного препарата должно быть тщательно оценено, спецификация по безопасности, план по фармаконадзору и план по минимизации рисков должны быть доработаны соответствующим образом с учетом полученных данных по безопасности.
6.2.5.3.2.1. Особые ситуации по пострегистрационным исследованиям по безопасности.
Исследования эффективности мер по минимизации рисков следует включить в план по фармаконадзору вместе с особыми факторами опасности, а также подробно описать в плане по минимизации рисков. Они должны включать следующие основные аспекты (но не ограничиваться ими):
исследования использования лекарственных препаратов могут проводиться по требованию уполномоченных органов государств-членов для мониторинга использования лекарственных препаратов на определенной территории, часто в связи с оценкой механизмов компенсации государством населению средств, затрачиваемых на приобретение лекарственных препаратов. Данный тип исследований непосредственно не предназначен для изучения аспектов безопасности лекарственных препаратов, но может дать полезную информацию о том, являются ли мероприятия по минимизации рисков эффективными, а также о демографии целевых групп населения;
совместные исследования. Если проблема по безопасности распространяется более чем на один лекарственный препарат (либо на одно действующее вещество приходится несколько держателей регистрационного удостоверения), уполномоченный орган государства-члена должен предложить держателям регистрационного удостоверения провести совместное ПРИБ. Проведение совместных исследований также может быть необходимым в случаях, когда количество пациентов ограничено (редкие заболевания) или неблагоприятные реакции наблюдаются редко. Уполномоченный орган государства-члена должен способствовать соглашению заинтересованных держателей регистрационных удостоверений разработать единый протокол для ПРИБ и совместно проводить исследование. Если в течение срока, определенного уполномоченным органом государства-члена, заинтересованные держатели регистрационных удостоверений так и не смогли прийти к соглашению о создании единого протокола, уполномоченный орган государства-члена вправе назначить проведение ПРИБ и определить общий основной протокол или ключевые элементы протокола, которые держатели регистрационного удостоверения должны будут соблюдать в требуемые сроки;
регистр, который представляет собой вид проспективных неинтервенционных когортных исследований. Рекомендуется предусмотреть в регистре включение группы сравнения, в связи с этим регистр заболеваний будет являться, как правило, более предпочтительным, чем регистр, ограниченный определенным лекарственным препаратом. Протокол регистра должен предусматривать внесение в реестр данных по пациентам, которым выписаны соответствующие лекарственные препараты или которые имеют одно и то же заболевание.
6.2.5.3.3. Часть III ПУР. Раздел "Планы действий по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору в отношении проблем по безопасности".
При наличии дополнительных мероприятий по фармаконадзору, план действий в отношении каждой проблемы по безопасности должен быть представлен в соответствии со следующей структурой:
проблема по безопасности;
цель предлагаемых действий;
предлагаемые действия;
основные этапы оценки и отчетности.
Одной из составляющих мер, предлагаемых в отношении каждой проблемы по безопасности, всегда будет являться рутинный фармаконадзор. Помимо перечисления дополнительных мероприятий в пункте "Предлагаемые действия" данного раздела ПУР, в приложении N 5 к ПУР необходимо представить протоколы для проведения любых исследований (в виде проекта или другого документа).
6.2.5.3.4. Часть III ПУР. Раздел "Сводная таблица по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору".
В данном разделе должна быть представлена сводная таблица всех дополнительных мероприятий по фармаконадзору, включая планируемые даты этапов их выполнения.
6.2.5.4. Часть IV ПУР - план пострегистрационных исследований эффективности.
Требования к пострегистрационным исследованиям по безопасности относятся исключительно к одобренным показаниям лекарственного препарата, а не к исследованиям дополнительных, не одобренных показаний. Исследования по безопасности, являющиеся особыми обязательствами и (или) условием для получения удостоверения о государственной регистрации, необходимо также включить в данную часть ПУР.
6.2.5.4.1. Часть IV ПУР. Раздел "Представление данных об эффективности".
С целью объяснения причин предложенных исследований эффективности и включения обосновывающих данных в ПУР в данном разделе представляется обобщающая информация по доказанной эффективности лекарственного препарата, а также указание, на каких клинических исследованиях и конечных точках основана данная оценка. Должна быть выполнена оценка твердости конечных точек, на которых основана оценка эффективности.
В данном разделе приводится краткая оценка необходимости проведения дальнейших пострегистрационных исследований эффективности по следующим аспектам:
применимость данных об эффективности для всех пациентов в целевой популяции;
факторы, которые могут повлиять на эффективность лекарственного препарата в повседневной медицинской практике;
вариабельность терапевтического эффекта в субпопуляциях.
В данном разделе должна быть представлена сводная таблица запланированных исследований с указанием сроков и основных этапов выполнения. Проекты протоколов для данных клинических исследований, включаются в приложение N 7 к ПУР.
6.2.5.5. Часть V ПУР - меры по минимизации рисков.
В соответствии со спецификацией по безопасности держатель регистрационного удостоверения должен оценить, какие мероприятия по минимизации рисков необходимы в отношении каждой проблемы по безопасности. План по минимизации рисков должен включать подробную информацию о мероприятиях по минимизации рисков, которые должны быть проведены с целью уменьшения рисков, связанных с каждой из установленных проблем по безопасности. Предлагаемые меры минимизации по рисков по каждой из проблем по безопасности могут включать более одного мероприятия по минимизации рисков.
Мероприятия по минимизации рисков могут состоять из рутинных мероприятий по минимизации рисков и дополнительных мероприятий по минимизации рисков. Все мероприятия по минимизации рисков должны иметь четко обозначенную цель.
6.2.5.5.1. Часть V ПУР. Раздел "Рутинные меры по минимизации рисков".
Рутинные меры по минимизации рисков включают в себя мероприятия (действия), которые проводятся в отношении каждого лекарственного препарата. Рутинные меры распространяются на:
ОХЛП;
маркировку лекарственного препарата;
ИМП (ЛВ);
размеры упаковки;
регуляторный статус лекарственного препарата.
ОХЛП и ИМП (ЛВ) являются важными инструментами минимизации риска, поскольку представляют собой контролируемый и стандартизованный формат информирования медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов о лекарственном препарате.
Размер упаковки, позволяющий ограничить количество единиц выписанного лекарственного препарата, является еще одним из рутинных мероприятий по минимизации рисков. При ограничении количества единиц выписанного лекарственного препарата пациент вынужден обращаться к лечащему врачу через меньшие промежутки времени, что оптимизирует процесс контроля его состояния и сократит время его нахождения без соответствующего наблюдения. Выпуск упаковок на небольшое количество дозированных единиц (в особых случаях - на одну дозированную единицу) также может быть полезным в случае, если одним из основных рисков считается передозировка.
Регуляторный статус лекарственного препарата, при котором вводится контроль условий его отпуска населению, может помочь снизить риски, связанные с его использованием или неправильным применением. Это может быть достигнуто путем регулирования условий, при которых лекарственный препарат может быть назначен, или условий, при которых пациент может получить лекарственный препарат.
В регистрационное удостоверение необходимо включить подробную информацию о любых условиях, ограничениях поставок или использовании лекарственного препарата, включая условия, при которых лекарственный препарат может стать доступным для пациентов. Обычно это называется "регуляторным статусом" лекарственного препарата. Данный статус включает в себя информацию о том, подлежит ли лекарственный препарат продаже по рецепту или без рецепта. Он также может ограничивать места распространения (например, ограничение применением только в стационарном учреждении). В отношении лекарственных препаратов, приобрести которые можно только по рецепту, необходимо ввести дополнительные условия, а именно классифицировать их на лекарственные препараты, которые можно приобрести только по специальному рецепту.
Большинство проблем по безопасности могут быть соответствующим образом решены при осуществлении рутинных мероприятий по минимизации рисков. Тем не менее в отношении некоторых рисков рутинные мероприятия по минимизации рисков могут быть недостаточными, поэтому могут потребоваться дополнительные мероприятия по минимизации рисков.
6.2.5.5.2. Часть V ПУР. Раздел "Дополнительные мероприятия по минимизации рисков".
Дополнительные мероприятия по минимизации рисков (то есть мероприятия, которые не относятся к рутинным мероприятиям по минимизации рисков) должны быть предложены, когда рутинные мероприятия являются недостаточными для обеспечения безопасного и эффективного использования лекарственного препарата. Ряд дополнительных мероприятий по минимизации рисков основан на способах информирования, которые выходят за рамки ОХЛП и ИМП (ЛВ).
По дополнительным мероприятиям по минимизации рисков представляются детальное описание и обоснование необходимости их применения. В данный раздел ПУР необходимо включить только те мероприятия, которые связаны с безопасным и эффективным использованием, они также должны быть научно обоснованными, разработанными и выполняться специалистами с соответствующей квалификацией.
Дополнительные мероприятия по минимизации рисков после их согласования с уполномоченным органом государств-членов становятся условием для получения регистрационного удостоверения. В соответствующих случаях полная информация о дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (в том числе черновой вариант учебных материалов) должна быть представлена в приложении N 9 к ПУР.
Обучающие материалы не должны носить рекламный характер. Уполномоченные органы государств-членов согласовывают и утверждают обучающие материалы, разработанные в рамках плана по минимизации рисков.
Для лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество, рекомендуется разрабатывать максимально близкие по форме и содержанию обучающие материалы и материалы для пациентов.
6.2.5.5.3. Формат плана (планов) по минимизации рисков.
Каждая проблема по безопасности, определенная в спецификации по безопасности, должна быть проанализирована в данном разделе ПУР по следующей форме:
описание проблемы по безопасности;
цель предложенных действий;
рутинные меры минимизации рисков;
дополнительные мероприятия по минимизации рисков (если имеются), задачи по каждому дополнительному мероприятию и обоснование необходимости;
способ оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков с точки зрения достижения поставленных целей;
цель минимизации рисков (критерии оценки успешности принятых мер);
основные этапы оценки и отчетности.
Для рутинных мер по минимизации рисков текст, предлагаемый в ОХЛП и ИМП (ЛВ), должен быть представлен вместе с детальным описанием других рутинных мероприятий по минимизации рисков, предложенных в связи с проблемами по безопасности.
6.2.5.5.4. Обновления плана по минимизации рисков.
При обновлении ПУР должен включать оценку выполняемых рутинных и (или) дополнительных мероприятий по минимизации рисков. Результаты официальной оценки мероприятий по минимизации рисков также должны быть включены в данный раздел. В рамках данной критической оценки держатель регистрационного удостоверения должен выявлять и оценивать факторы, которые либо способствуют достижению поставленных целей по минимизации риска, либо показывают низкий уровень эффективности мероприятий по минимизации рисков. Должен быть дан комментарий в отношении возможной необходимости введения дополнительных мероприятий и (или) изменения выполняемых мероприятий по минимизации рисков по каждой проблеме по безопасности.
6.2.5.5.5. Часть V ПУР. Раздел "Оценка эффективности мероприятий по минимизации рисков".
Мероприятия по минимизации рисков представляют собой действия, направленные на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии нежелательной реакции на лекарственный препарат. Оценку эффективности деятельности по минимизации рисков при реализации этих целей следует выполнять на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата, чтобы убедиться в том, что неблагоприятные последствия, связанные с нежелательными реакциями, минимизированы и, следовательно, соотношение "польза - риск" лекарственного препарата оптимизировано.
В случае выявления неэффективности конкретной стратегии по минимизации рисков необходимо разработать и внедрить альтернативные мероприятия. В определенных случаях в результате оценки стратегии может быть сделан вывод, что мероприятия по минимизации рисков не могут контролировать риски в требуемой степени для обеспечения применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском, что означает необходимость отзыва лекарственного препарата с рынка или ограничения его применения только той подгруппой пациентов, в отношении которой польза перевешивает риски.
6.2.5.6. Часть VI ПУР - резюме плана по минимизации рисков.
Резюме ПУР для каждого лекарственного препарата должны быть доступны общественности. Резюме должно включать ключевые элементы ПУР с особым выделением мероприятий по минимизации рисков. Что касается спецификации по безопасности рассматриваемого лекарственного препарата, она должна содержать важную информацию об идентифицированных и потенциальных рисках, а также об отсутствующей информации.
Данная часть ПУР должна содержать следующие обобщенные разделы информации, основанной на модулях CI, CVIII части II ПУР и частях IV и V ПУР:
обзор эпидемиологии заболеваний;
обобщенные данные по оценке эффективности и пользы;
отсутствующая информация по эффективности и пользе;
обобщенная информация по проблемам по безопасности;
таблицы:
сводная таблица мероприятий по минимизации рисков в отношении каждой проблемы по безопасности;
планируемая пострегистрационная деятельность по оценке эффективности и развитию фармаконадзора, включающая детальное описание и объяснение по всем мероприятиям, являющимся условиями получения регистрационного удостоверения.
6.2.5.6.1. Часть VI ПУР. Раздел "Обзор эпидемиологии заболевания и обобщенные данные по оценке эффективности и пользы".
Держатель регистрационного удостоверения должен обобщить данные по эпидемиологии заболевания или состояния, являющегося показанием к назначению лекарственного препарата, с учетом детального описания в модуле CI части II ПУР. При этом информация доносится до целевой популяции методом изложения фактов и на соответствующем неспециализированном языке. Если лекарственный препарат применяется в качестве диагностического средства, используется при анестезии или имеет иные сходные показания, не связанные с конкретным заболеванием или состоянием, данный раздел обзора может быть опущен.
6.2.5.6.2. Часть VI ПУР. Раздел "Обобщенная информация по проблемам по безопасности (изложенная на доступном для потребителя языке)".
В данном разделе следует кратко описать проблемы по безопасности на языке, понятном для пациентов (лиц, осуществляющих уход за пациентами). Раздел также включает описание частоты и степени тяжести состояний, обусловленных проблемами по безопасности. Что касается важных потенциальных рисков, необходимо разъяснить причины возникновения данных рисков, а также возможных неопределенностей в их оценке (например, риск характерен для соединений данного класса, но не был выявлен в клинических исследованиях при назначении данного лекарственного препарата). В отношении важной отсутствующей информации указывается, какое влияние это может оказать на целевую популяцию и как отражается на рекомендациях (например, наличие противопоказаний, предостережений).
6.2.5.6.3. Часть VI ПУР. Раздел "Сводная таблица мероприятий по минимизации рисков в отношении каждой проблемы по безопасности".
В данном разделе необходимо перечислить проблемы по безопасности и представить резюме мероприятий по минимизации рисков, предложенных для каждой проблемы по безопасности. При наличии более одного плана минимизации рисков (представленных в части V ПУР) для каждого из них необходимо представить отдельную таблицу.
6.2.5.6.4. Часть VI ПУР. Раздел "Планируемая пострегистрационная деятельность по оценке эффективности и развитию фармаконадзора".
В данном разделе должен быть представлен список (в табличном формате) планируемых мероприятий в отношении исследования эффективности и дальнейшего изучения проблем по безопасности. Целью является представление обзора запланированного пострегистрационного развития лекарственного препарата в отношении оценки эффективности и фармаконадзора, а также рассмотрение основных этапов, связанных с каждым исследованием или мероприятием. Данная таблица должна объединять таблицы из пунктов 6.2.5.3.4 и 6.2.5.4.1 настоящих Правил. В каждой строке таблицы указывается причина проведения исследования, название и краткое описание исследования, сроки и основные этапы выполнения.
6.2.5.6.5. Часть VI ПУР. Раздел "Резюме изменений, внесенных в план управления рисками".
В разделе представляется информация в табличной форме с перечнем всех существенных изменений, внесенных в ПУР, в хронологическом порядке. Информация должна включать, например, дату включения в план новых проблем по безопасности или исключения обозначенных ранее, даты добавления или окончания новых исследований безопасности, краткое резюме изменений, внесенных в план мероприятий по минимизации рисков, а также даты согласования данных изменений.
6.2.5.7. Часть VII ПУР - приложения к ПУР.
ПУР должен содержать следующие приложения:
приложение N 1 к ПУР: Текущая (или предлагаемая, если лекарственный препарат не зарегистрирован) версия ОХЛП и ИМП (ЛВ);
приложение N 2 к ПУР: Краткий обзор выполняемых и завершенных программ клинических исследований;
приложение N 3 к ПУР: Краткий обзор выполняемых и завершенных программ фармакоэпидемиологических исследований;
приложение N 4 к ПУР: Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части III ПУР;
приложение N 5 к ПУР: Специальные формы последующего наблюдения за нежелательными реакциями;
приложение N 6 к ПУР: Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части IV ПУР;
приложение N 7 к ПУР: Новые доступные отчеты об исследованиях;
приложение N 8 к ПУР: Подробная информация о предложенных дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (если применимо);
приложение N 9 к ПУР: Другие вспомогательные данные (включая ссылочный материал);
6.2.6. Взаимосвязь между ПУР и периодическим обновляемым отчетом по безопасности.
Основными пострегистрационными документами фармаконадзора являются ПУР и ПООБ. Главной целью ПООБ является интегрированная пострегистрационная оценка риска и пользы, в то время как целью ПУР является пре- и пострегистрационное управление балансом риска и пользы и планирование, таким образом данные документы являются взаимодополняющими. ПООБ рассматривает общий профиль безопасности как часть интегрированной оценки риска и пользы лекарственного препарата в установленные временные периоды, поэтому в нем будет рассматриваться общий профиль риска и пользы лекарственного препарата (в гораздо более широком диапазоне возможных нежелательных реакций). Предполагается, что лишь небольшая часть рисков будет классифицироваться как важные идентифицированные или важные потенциальные риски и рассматриваться в качестве проблем по безопасности в рамках ПУР.
В случае если ПООБ и ПУР представляются одновременно, ПУР должен отражать заключение по профилю безопасности и эффективности, сделанное в ПООБ. Например, если в ПООБ сделан вывод о выявлении нового сигнала и его отнесении к числу важных идентифицированных или важных потенциальных рисков, данный риск должен быть включен в число проблем по безопасности в обновленную версию ПУР, представляемую одновременно с ПООБ. План по фармаконадзору и план по минимизации рисков должны в этом случае быть соответствующим образом обновлены с отражением предложений держателя регистрационного удостоверения по дальнейшему изучению данной проблемы по безопасности и мерам по минимизации сопряженного риска.
6.2.7. Принципы оценки ПУР.
Основные вопросы, которые должны быть рассмотрены при подготовке или пересмотре ПУР для лекарственного препарата, включают анализ информации, выполняемый с учетом профиля соответствующего документа системы фармаконадзора, или анализ мероприятий по фармаконадзору.
6.2.7.1. Спецификация по безопасности анализируется по следующим вопросам:
были ли включены в спецификацию по безопасности все соответствующие части;
были ли пересмотрены все соответствующие данные при составлении спецификации по безопасности, то есть имеются ли важные (нерешенные) вопросы из других разделов досье, которые не были рассмотрены в спецификации по безопасности;
если часть целевой популяции не была изучена, были ли включены соответствующие проблемы по безопасности в связи с потенциальными рисками и отсутствующей информацией;
какие существуют ограничения базы данных по безопасности и какую степень уверенности она обеспечивает в отношении правильности оценки профиля по безопасности лекарственного препарата;
включает ли спецификация по безопасности оценку специфических рисков, таких, например, как применение не по одобренным показаниям, риск неправильного применения и развития зависимости, риск медицинской ошибки, передачи инфекционных агентов;
представляет ли спецификация по безопасности реальное отражение проблем по безопасности (то есть важные выявленные риски, важные потенциальные риски и важная отсутствующая информация), касающихся лекарственных препаратов;
содержит ли спецификация по безопасности генерического лекарственного препарата все проблемы по безопасности, установленные для референтного лекарственного препарата;
соответствует ли указанное место лекарственного препарата в терапевтическом арсенале предполагаемому назначению и современной медицинской практике.
6.2.7.2. План по фармаконадзору анализируется по следующим вопросам:
все ли проблемы по безопасности, устанавливаемые спецификацией по безопасности, включены в план по фармаконадзору;
достаточно ли рутинных мероприятий по фармаконадзору (как это представлено в описании системы фармаконадзора) или есть необходимость в проведении дополнительных мероприятий по фармаконадзору;
дано ли четкое определение и описание деятельности по фармаконадзору в плане по фармаконадзору, является ли данная информация достаточной для идентификации, или характеристики рисков, или представления отсутствующей информации;
включает ли ПУР соответствующие и адекватные предложения для мониторинга медицинских ошибок при применении лекарственного препарата;
являются ли предложенные дополнительные исследования необходимыми и (или) полезными;
согласно представленным проектам протоколов исследований являются ли предлагаемые исследования в плане по фармаконадзору адекватными для изучения научных вопросов и выполнимыми;
определены ли соответствующие основные сроки и этапы в отношении предлагаемых мер, представления результатов и обновления плана по фармаконадзору.
6.2.7.3. Планы пострегистрационных исследований безопасности анализируются по следующим вопросам:
соответствуют ли описание эффективности лекарственного препарата и информация об исследованиях и конечных точках, на которых она основывалась, содержанию досье;
носят ли какие-либо из предложенных исследований рекламный характер (то есть не являются ли они исследованиями, которые не ставят перед собой достоверный научный вопрос в качестве первоочередной цели и которые предназначены для повышения спроса на лекарственный препарат);
насколько надежны данные по эффективности и существует ли необходимость запроса на проведение дальнейших исследований эффективности в качестве условия получения регистрационного удостоверения.
6.2.7.4. Мероприятия по минимизации рисков анализируются по следующим вопросам:
соответствующим ли образом информация о лекарственном препарате отражает все важные выявленные риски и важную отсутствующую информацию;
необходимо ли включить в информацию о лекарственном препарате потенциальные риски, достаточно актуальные в отношении безопасного и эффективного применения лекарственного препарата;
соответствует ли предлагаемая формулировка о рисках и их выявлении информации и рекомендациям в ОХЛП;
рассмотрены пути снижения риска медицинских ошибок при применении лекарственного препарата;
были ли мероприятия по минимизации риска использованы при разработке ОХЛП, ИМП (ЛВ), специальных мер применения лекарственного препарата (включая разработку специальной конструкции устройства ввода и контейнеров в случае необходимости) и дизайна упаковки;
были ли предложенные мероприятия по минимизации рисков адекватными рискам и достаточными;
были ли предложены дополнительные мероприятия по минимизации рисков и могут ли они быть оценены как соразмерные рискам и адекватно обоснованные;
включено ли подробное описание предложенных методик для измерения и оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков и являются ли они целесообразными;
были ли критерии оценки эффективности дополнительных мероприятий по минимизации рисков определены изначально.
6.2.7.5. При оценке необходимости подготовки обновления ПУР анализируются следующие вопросы:
были ли новые данные включены в спецификацию по безопасности;
были ли в план по фармаконадзору внесены соответствующие изменения (если это необходимо с учетом новых данных);
насколько эффективными были введенные мероприятия по минимизации рисков;
были ли в случае необходимости предложены изменения в мероприятия по минимизации рисков;
свидетельствуют ли новые данные о том, что требуется официальная оценка соотношения "польза - риск" (если это еще не было сделано в ПООБ).
6.2.8. Системы качества и управление документацией.
Несмотря на то что в процесс написания ПУР может быть вовлечено много экспертов, окончательную ответственность за его качество, точность и научную целостность несут уполномоченные лица по фармаконадзору в государствах-членах. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за обновление ПУР, когда становится доступной новая информация, и должен применять принципы обеспечения качества, изложенные в разделе 2 настоящих Правил. Держатель регистрационных удостоверений должен обеспечить контроль и документирование процедуры представления ПУР в уполномоченные органы государств-членов с указанием дат представления и всех значительных изменений, внесенных в каждую версию ПУР. Данные записи, ПУР и любые документы, имеющие отношение к информации в рамках ПУР, могут подвергнуться проверке квалифицированными инспекторами по фармаконадзору.
