II. ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

Титульная страница отчета должна содержать следующую информацию:

наименование отчета с указанием наименования исследуемого препарата, изучаемого показания к применению, при котором проводилось исследование;

если не указано в наименовании - краткое описание дизайна (параллельный, перекрестный, слепой, рандомизированный), вида сравнения (плацебо-контроль, активный контроль, контроль "доза-эффект"), продолжительность исследования, дозирование исследуемого препарата и контингент субъектов исследования;

наименование спонсора;

идентификация протокола (код или номер);

фаза исследования;

дата начала исследования (дата включения в исследование первого пациента или иная дата инициирования), дата окончания исследования или его этапа (дата завершения лечения последнего пациента), дата досрочного завершения исследования (при наличии);

фамилии и должности по основному месту работы главного исследователя (главных исследователей) или исследователя-координатора (исследователей-координаторов) или ответственного представителя спонсора;

информация об ответственном лице, подписавшем отчет исследования от лица спонсора (фамилия представителя компании (спонсора), подписавшего отчет и ответственного за этот отчет). Также на титульной странице, либо в сопроводительном письме указываются фамилии, номера телефона и факса контактных лиц компании-спонсора, ответственных за прием вопросов по отчету;

указание о том, что исследование, включая архивирование основных документов по исследованию, выполнено в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утвержденными Евразийской экономической комиссией (далее - правила);

дата отчета (также необходимо указать наименования и даты всех более ранних отчетов, подготовленных в рамках проведения данного исследования).

Необходимо представить синопсис (обычно около 3 страниц), обобщающий сведения об исследовании (в соответствии с приложением N 2 к Правилам). Чтобы отразить результаты, синопсис должен включать числовые данные, а не только текст и p-значения.

Содержание отчета должно включать номера страниц или другое указание на расположение в тексте отчета каждого раздела, в том числе сводных таблиц, рисунков и графиков; перечень и расположение приложений, таблиц и представленных индивидуальных регистрационных карт (далее - ИРК).

В отчете должны быть представлены перечень сокращений и определений специализированных или необычных терминов, а также единиц измерений, используемых в отчете. При первом упоминании в тексте сокращенные термины должны прописываться полностью, а их аббревиатуру необходимо взять в скобки.

5.1. Экспертный совет организации (Независимый этический комитет).

Должно быть представлено подтверждение того, что протокол исследования и любые поправки к нему были рассмотрены Экспертным советом организации (Независимым этическим комитетом) (далее - ЭСО (НЭК)). Перечень всех ЭСО (НЭК), к которым обращались, следует привести в приложении 16.1.3 к отчету (согласно рубрикации разделов указанной в настоящей части документа) и указать фамилию, имя и отчество (при наличии) председателя ЭСО (НЭК), если это требует уполномоченный орган.

5.2. Заявление о проведении исследования в соответствии с этическими принципами.

Следует привести подтверждение, что исследование проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинской декларации, принятой XVII сессией Всемирной ассамблеи здравоохранения в 1964 году.

5.3. Информированное согласие.

Должно быть описано, как и когда было получено информированное согласие у набранных в исследование пациентов (например, при отборе в исследование, предварительном скрининге). В приложении 16.1.3 (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) к отчету должны быть приложены образец письменной информации для пациента (при наличии) и образец формы согласия пациента.

Административная структура исследования (например, главный исследователь, исследователь-координатор, управляющий комитет, администрация, комитеты мониторинга и оценки данных, участвующие подразделения, специалисты-статистики, центральная лаборатория, контрактная исследовательская организация (далее - КИО), управление поставками в рамках клинических исследований) должна быть кратко описана в этом разделе отчета.

В приложении 16.1.4 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) должны быть представлены перечень исследователей и их организаций, их роль (обязанности) в исследовании, сведения о квалификации исследователей (резюме или эквивалентный ему документ). Также в приложении 16.1.4 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) должен быть представлен аналогичный перечень других лиц, участие которых имеет существенное влияние на проведение исследования. Для масштабных исследований с участием большого количества исследователей вышеуказанные требования можно сократить до общих сведений о квалификации лиц, проводивших исследование, с указанием имени, ученой степени, места работы и роли каждого из исследователей или других участников.

Перечень должен включать следующую информацию:

исследователи;

любое другое лицо, осуществляющее наблюдение за первичными или другими показателями эффективности (например, медсестра, помощник врача, клинический психолог, клинический фармаколог или штатный врач). Необязательно включать в этот перечень лицо, выполняющее в рамках исследования эпизодические обязанности (например, врача, который был вызван в связи с возможной нежелательной реакцией на прием лекарственного препарата или временно заменял кого-то из вышеперечисленных лиц);

автор (авторы) отчета, в том числе ответственный биостатистик (ответственные биостатистики).

В случаях когда уполномоченными органами требуются образцы подписей главного исследователя или исследователя-координатора, их подписи должны быть включены в приложение 16.1.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа, в соответствии с формой приложения N 3 к Правилам). Если образцы подписей не требуются, в приложении 16.1.5 к отчету (согласно рубрикации разделов указанной в части II настоящего документа) приводится образец подписи ответственного специалиста спонсора исследования.

Введение должно содержать краткое изложение (как правило, не более 1 страницы) исследования в контексте разработки исследуемого препарата, обсуждение критических особенностей исследования (например, обоснование и цели, целевые группы, лечение, продолжительность, первичные конечные точки).

Необходимо перечислить все документы, на основе которых разрабатывался протокол, или прочие значимые для данного исследования соглашения или договоренности между спонсором (компанией) и уполномоченными органами.

В данном разделе должна быть представлена информация с изложением общих целей и задач проведенного исследования.

9.1. Общий дизайн и план-описание исследования.

Общий план исследования и дизайн (конфигурация) исследования (например, параллельный, перекрестный) должны быть описаны кратко, но ясно с использованием графиков и диаграмм (при необходимости). Если в других исследованиях используется похожий протокол, может быть полезным дать ссылку на такой протокол и описать любые значимые отличия от него. Действующая редакция протокола и любые изменения должны быть включены как приложения 16.1.1 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), а образец ИРК (только уникальные страницы; т.е. без включения идентичных страниц карты, относящихся к разным визитам) в виде приложения 16.1.2 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Если какая-либо информация в этом разделе отчета взята из других источников (помимо протокола) их следует указать.

Представленная информация должна включать:

изучаемые методы лечения (конкретные препараты, дозы и процедуры);

исследуемую популяцию пациентов и количество пациентов, которые должны быть включены в исследование;

степень и метод ослепления (маскировки) (например, открытое, двойное слепое, простое слепое, ослепление аналитиков и неослепление пациентов и (или) исследователей);

вид контроля (например, плацебо, отсутствие лечения, активный контроль, контроль "доза-эффект", исторический (ретроспективный)) и конфигурацию исследования (параллельная, перекрестная);

метод распределения субъектов по исследуемым группам (рандомизация, стратификации);

последовательность и продолжительность всех периодов исследования, в том числе периода, предшествующего рандомизации, и периода наблюдения после проведения лечения, периода отмены терапии и периода простого слепого и двойного слепого лечения. Должно быть указано, когда пациенты были рандомизированы. Рекомендуется указать дизайн в виде графической схемы, включающей хронологию проведенных оценок (в соответствии с формами графических схем приложения N 4 к Правилам);

любые комитеты по безопасности, мониторингу данных или специальные руководящие или оценочные комитеты;

любые промежуточные статистические анализы и оценки.

9.2. Обоснование дизайна исследования, в том числе выбора контрольных групп.

Необходимо обосновать вид выбранного контроля и дизайна исследования. Некоторые аспекты дизайна исследования, нуждающиеся в рассмотрении, представлены ниже.

В целом, выделяют следующие конкурентные контрольные группы (группы сравнения):

плацебо-контроль;

контроль с отсутствием лечения;

активный контроль;

подбор дозы;

исторический контроль.

В дополнение к описанию вида контроля, другими ключевыми особенностями дизайна считаются использование перекрестной конфигурации (схемы) и выбор пациентов с определенными состояниями в анамнезе: например, чувствительностью или резистентностью к определенному лекарственному препарату или группе лекарственных препаратов. Если не применялась рандомизация, необходимо объяснить, какие методы использовались для исключения систематической ошибки отбора (systematic selection bias).

Необходимо с позиций изучаемого заболевания или применяемого вида лечения объяснить потенциальные или заранее известные затруднения, обусловленные выбранным дизайном исследования или контрольной группой. Так, для перекрестного дизайна в том числе следует предусмотреть возможность спонтанного изменения течения заболевания в ходе исследования и возникновения эффектов переноса.

Если методом установления эффективности выбрано подтверждение эквивалентности, при котором эффективность нового вида лечения не ниже определенного порога по сравнению с признанным видом лечения (не меньшая эффективность), необходимо рассмотреть возможные затруднения в связи с выбранным дизайном исследования. В частности, необходимо обосновать, что выбранный дизайн способен установить различия между эффективной и неэффективной терапией. Для этого рекомендуется проанализировать подобные, ранее проведенные исследования в контексте ключевых особенностей дизайна (выбор пациентов, конечные точки, длительность, доза препарата, являющегося активным контролем, сопутствующая терапия и др.), подтверждающие стойкую способность выявлять превосходство активного контроля над плацебо. Необходимо описать методы выявления различий между эффективной и неэффективной терапией. Например, наличием эффективности можно считать четкое различие (на основании ранее проведенных исследований) между группой пациентов, получавших лечение и группой пациентов, не получавшей лекарственный препарат. Мерой эффективности может служить изменение значения целевого показателя от исходного уровня или другой критерий, например, количество выздоровлений или выживаемость. Достижение такого результата будет подтверждать способность исследования установить различия между эффективным и неэффективным лекарственными препаратами. Необходимо также обосновать, что в ходе исследования граница не меньшей эффективности (безопасности) (дельта) не была превышена.

Особое обоснование в отчете следует представить в отношении применения исторического контроля, применение которого в исследовании имеет ряд ограничений (сложность обеспечения сопоставимости сравниваемых групп, невозможность "ослепления" исследователей, изменение подходов к лечению или течения заболевания, различия, обусловленные эффектом плацебо).

Некоторые другие особенности дизайна исследования также требуют обоснования, в том числе наличие или отсутствие отмывочного периода и длительность периода лечения, что особенно важно при хронических заболеваниях. Если это не является очевидным, то необходимо также обосновать выбор дозы и интервала дозирования. Например, обычно неэффективен прием 1 раз в сутки лекарственного препарата с коротким периодом полувыведения для которого эффект тесно связан с его концентрацией в плазме. Если в рамках исследования применяется такой режим дозирования, его необходимо обосновать, например, тем, что продолжительность фармакодинамического эффекта превышает длительность нахождения лекарственного препарата в крови. Необходимо описать использованные процедуры, направленные на установление эффекта "ускользания" от действия препарата в конце интервала дозирования, например, определение действия препарата перед приемом очередной дозы. В исследовании доза-эффект с параллельным дизайном необходимо также обосновать выбранный диапазон доз.

9.3. Выбор изучаемой популяции.

9.3.1. Критерии включения. В отчете должны быть описаны популяция пациентов и критерии отбора, используемые для включения пациентов в исследование, и проанализирована пригодность избранной популяции для целей исследования. Должны быть представлены конкретные используемые диагностические критерии, а также конкретные требования к заболеванию (например, определенная степень тяжести и продолжительность заболевания, результаты анализа конкретных лабораторных показателей или рейтинговой шкалы, физикального обследования, особенности анамнеза (неудача или успех предыдущей терапии) или другие потенциальные прогностические факторы и любые возрастные, половые или этнические факторы.

Должны быть описаны критерии отбора и любые дополнительные критерии рандомизации (отбор пациентов в группу с применением исследуемого препарата). При наличии оснований полагать, что при проведении исследования были дополнительные критерии включения в него, не определенные в протоколе исследования, должны быть обсуждены их возможные последствия. Например, если некоторые исследователи могли исключать или переводить в другие исследования пациентов, которые имели определенные заболевания или определенные исходные характеристики.

9.3.2. Критерии невключения. Должны быть указаны критерии для невключения пациента в исследование на этапе отбора, а также обоснование этих критериев (например, с позиций безопасности, административные причины или непригодность для исследования). Влияние критериев невключения на возможность распространения результатов исследования на всю популяцию в целом должны быть проанализированы в разделе 13 отчета об исследовании (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) или в обзоре безопасности и эффективности модуля 2 регистрационного досье на лекарственный препарат.

9.3.3. Критерии исключения из клинической или аналитической части исследования. Должны быть описаны запланированные причины исключения пациентов из терапии или основного наблюдения (при наличии), а также описаны характер и продолжительность любого запланированного последующего наблюдения для данных пациентов.

9.4. Лечение.

9.4.1. Назначенное лечение. Должны быть описаны точные методы лечения или диагностические средства, применяемые в каждой группе пациентов и периоде исследования, в том числе способы введения, дозы и схемы применения.

9.4.2. Описание исследуемого препарата. В отчете должны быть приведены следующие сведения:

краткое описание исследуемого препарата (экспериментального препарата) (лекарственная форма, дозировка, номер партии). Если использована не 1 серия исследуемого препарата (экспериментального препарата), пациенты, получающие препарат из каждой партии, должны быть идентифицированы в приложении 16.1.6 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа);

источник получения плацебо и препарата сравнения. Модификация препарата сравнения от их обычной коммерческой формы выпуска должна быть указана в отчете, и должны быть приведены предпринятые меры для обеспечения того, чтобы в результате модификации биологическая доступность не была изменена;

логистика поставок для длительных исследований, в которых применяются исследуемые препараты с ограниченным сроком годности или неполными данными о стабильности. Сведения о применении исследуемых препаратов после истечения срока их годности и идентификация получавших их пациентов, а также в случае наличия особых требований к хранению - эти требования к хранению.

9.4.3. Методы распределения субъектов исследования по группам. Методы, используемые для распределения субъектов исследования по терапевтическим группам, например, централизованное распределение, распределение в рамках отдельных учреждений, адаптивное распределение (распределение на основании ранее полученной оценки или ответа на лечение) должны быть описаны в тексте отчета, включая процедуры стратификации или выбора размера блоков для рандомизации. Любые особенности распределения пациентов должны быть проанализированы в отдельной части данного раздела отчета.

Подробное описание метода рандомизации, включая описание метода выполнения, должно быть приведено с указанием ссылок на источники в приложении 16.1.7 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) (при необходимости). Таблица, содержащая коды рандомизации, идентификационный код пациента в исследовании и назначенное лечение, также должна быть представлена в приложении. В многоцентровом исследовании информация в отчете должна быть предоставлена по центрам в отдельности. Должен быть пояснен метод случайного генерирования номеров.

Для исследований с ретроспективным контролем важно объяснить, каким образом был выбран конкретный контроль, какой альтернативный ретроспективный контроль рассматривался (при наличии) и как полученные результаты сравнивались с используемым контролем.

9.4.4. Выбор доз для изучения. Дозы или диапазоны доз, используемые в исследовании, должны быть приведены по всем видам терапии и должно быть описано основание для их выбора (например, данные о предшествующем опыте у людей и животных).

9.4.5. Выбор доз, времени и интервала приема препарата для каждого пациента. Необходимо описать процедуру подбора дозы исследуемого препарата и препарата сравнения (активного контроля) для каждого пациента. Такие процедуры могут заключаться как в простом случайном выборе фиксированной дозы или режима дозирования, так и в особом подборе дозы или подробно разработанном механизме отбора, основанном на индивидуальной реакции пациента, например, если повышение дозы происходит вплоть до максимальной переносимой дозы или определенного результата. При наличии тактики снижения дозы, ее также необходимо описать.

Сроки дозирования (время суток и интервал) и соотношение дозирования с приемами пищи должны быть описаны, и, если они не были указаны в протоколе, это должно быть отмечено в отчете особо.

Должны быть описаны любые конкретные инструкции для пациентов о времени и способе приема дозы.

9.4.6. Маскировка данных ("слепой" метод) (при наличии). Должно быть предоставлено описание конкретных процедур, используемых для маскировки данных (например, способ маркирования упаковок, использование этикеток, которые раскрывают коды маскировки, запечатанных перечней кодов (конвертов), техники двойной имитации). В том числе должны быть описаны обстоятельства, при которых допускалось нарушение маскирования одного или всех пациентов (например, в случае серьезных нежелательных явлений), используемые при этом процедуры, а также перечень лиц, имеющих доступ к кодам пациентов. Если исследование позволяло отдельным исследователям быть информированными о курсе проводимого лечения (например, для возможности скорректировать режим применения препарата), необходимо объяснить процедуру защиты других исследователей от раскрытия информации.

Должны быть описаны меры, принятые для обеспечения того, чтобы исследуемый препарат и плацебо были неотличимы, и приведены доказательства того, что они были неразличимы по внешнему виду, форме, запаху и вкусу. Должны быть описаны меры по предотвращению нарушения маскировки данных исследования на основании лабораторных измерений (при наличии). При наличии комитета по мониторингу данных с доступом к немаскированным данным должны быть описаны процедуры, обеспечивающие поддержание общей маскировки исследования. Также должна быть пояснена процедура поддержания маскировки во время проведения промежуточных анализов.

Необходимо объяснить, почему для снижения субъективности ослепления некоторых или всех наблюдений не требовалось, например, использование сфигмоманометра со случайным нулем (random-zero) - устраняет возможную исследовательскую субъективность при интерпретации величины артериального давления, а ленты, полученные при холтеровском мониторировании, зачастую расшифровываются автоматически, что, предположительно, позволяет избежать исследовательской субъективности. Если ослепление было желаемым, но невозможным, необходимо объяснить причины отказа от его выполнения и рассмотреть последствия. В некоторых случаях ослепление проводится, но заранее известно о его несовершенстве вследствие очевидных лекарственных реакций по меньшей мере у части пациентов (сухость во рту, брадикардия, лихорадка, реакции в месте введения, изменение лабораторных показателей). Такого рода проблемы или потенциальные затруднения необходимо заранее выявить и описать, предпринимались ли попытки оценить их величину или решить их (например, некоторые измерения могли проводиться лицами, которые не имели прав раскрывать ослепление).

9.4.7. Предшествующая и сопутствующая терапия. Должно быть описано, какие препараты или процедуры были разрешены до и во время исследования, было ли зарегистрировано их использование и каким образом, а также любые другие специфические правила и процедуры, связанные с разрешенной или запрещенной сопутствующей терапией. Должно быть описано, как разрешенная сопутствующая терапия может повлиять на результат вследствие взаимодействия разных препаратов или прямого их воздействия на конечные точки (основные переменные) исследования и как могут быть установлены независимые эффекты сопутствующей и исследуемой терапии.

9.4.8. Меры по обеспечению соблюдения режима лечения. Должны быть описаны меры, принимаемые для обеспечения и фиксации в документах соблюдения режима терапии, например, учет препаратов, дневники пациентов, показатели содержания препарата в крови, моче или других жидкостях организма или мониторинг действия препарата.

9.5. Данные эффективности и безопасности.

9.5.1. Оцениваемые показатели эффективности и безопасности и блок-схема. Должны быть оценены конкретные показатели эффективности и безопасности и проведены лабораторные исследования. При этом должны быть указаны расписание дней оценки этих показателей (дни проведения исследования, время суток, связь с приемами пищи, и критические сроки оценки показателей по отношению к приему исследуемого препарата, например, непосредственно перед следующей дозой, через 2 часа после дозы), методы их измерения, а также лица, ответственные за измерение. Если в составе персонала, выполняющего клинически значимые измерения, произошли изменения, они должны быть указаны.

Частоту и время измерения показателей эффективности и безопасности следует отображать в графическом виде блок-схемы (в соответствии с приложением N 4 к Правилам). Должны быть указаны номера и время визитов, или только время визитов (если указаны только номера визитов данные трудно воспринимать и интерпретировать). Также следует указать все специфические инструкции для пациентов (например, использование ими руководств по приему изучаемых препаратов или использование дневника).

Определения, используемые для характеристики исходов исследования (например, критерии определения возникновения острого инфаркта миокарда, установление локализации инфаркта, характеристика инсульта как тромботического или геморрагического, различия между транзиторным нарушением мозгового кровообращения и инсультом, установление причины смерти) должны быть подробно объяснены. Любые методы, используемые для стандартизации или сравнения результатов лабораторных исследований или других клинических измерений (например, ЭКГ, рентгенографическое исследование грудной клетки) также должны быть описаны. Это особенно важно в многоцентровых исследованиях.

Если помимо исследователя оценку клинических исходов осуществляли иные лица (например, спонсор или внешняя комиссия оценивали рентгенограммы или ЭКГ или определяли наличие у пациента инсульта, острого инфаркта или внезапной смерти), таких лиц необходимо ясно указать в отчете. Необходимо полностью описать процедуры, включая способы поддержания ослепления и централизованного проведения измерений и интерпретации их результатов.

Должны быть описаны способы получения данных о нежелательных явлениях (добровольное сообщение, заполнение анкет или опрос), а также использованные специальные рейтинговые шкалы и специально запланированные последующие процедуры, направленные на устранение нежелательных явлений, или запланированная процедура пробного возобновления приема препарата.

Должны быть описаны все использованные оценки нежелательных явлений исследователем, спонсором или внешней группой (например, оценка по степени тяжести или по вероятности того, что нежелательные явления вызваны исследуемым препаратом). Должны указываться критерии таких оценок (при наличии) и ясно указаны стороны, ответственные за оценку. Если эффективность или безопасность были оценены по категориальной, балльной шкале и др., должны быть представлены критерии, используемые для присвоения баллов (например, определение баллов на шкале). В многоцентровых исследованиях необходимо указать, каким образом методы были стандартизированы.

9.5.2. Соответствие измерений. Если какая-либо из оценок эффективности или безопасности не была стандартной, то есть не являлась общепринятой, признанно надежной, точной и значимой (способной различать эффективные и неэффективные препараты), ее надежность, точность и значимость должны быть документально подтверждены. Следует описать в данном разделе отчета рассмотренные, но отклоненные альтернативы.

Если в качестве конечной точки исследования использовалась суррогатная конечная точка (лабораторные показания, физикальное измерение или признак, не являющийся прямым показателем клинического результата), это должно быть обосновано, например, со ссылкой на клинические данные, публикации, руководства или решения уполномоченных органов.

9.5.3. Первичные показатели эффективности. Необходимо подробно перечислить первичные показатели и конечные точки, использованные для установления эффективности. Несмотря на то что ключевые показатели эффективности могут казаться очевидными, при наличии множества переменных или при их многократном измерении в протоколе необходимо указать первичные показатели эффективности (с обоснованием их выбора) или определить набор значимых параметров или другой метод группировки информации, который можно интерпретировать как показатель эффективности. Если первичные показатели в протоколе не указаны, в отчете об исследовании необходимо представить объяснения, как эти ключевые показатели были отобраны (например, на основании публикаций, руководств или решений уполномоченных органов) и когда они были выявлены (до или после завершения исследования и снятия ослепления). Необходимо указать, был ли порог эффективности описан в протоколе.

9.5.4. Измерение концентрации лекарства. Любые измеряемые концентрации препарата, а также время и периоды отбора образцов по отношению ко времени применения препарата должны быть описаны. Любая связь применения препарата и отбора проб с приемами пищи, положением тела и возможным эффектом приема сопутствующего лекарства (алкоголя, кофеина, никотина) также должна быть указана. Должны быть описаны вид биологического образца, обработка образцов и метод измерения со ссылкой на опубликованную и (или) внутреннюю валидационную документацию по процедуре исследования для характеристики методологических особенностей. Если в оценке фармакокинетики важными считаются и другие факторы (например, растворимые циркулирующие рецепторы, функция почек или печени), сроки и планы по измерению этих факторов также должны быть указаны.

9.6. Обеспечение качества данных. Должны быть кратко описаны системы обеспечения качества и контроля качества, внедренные для обеспечения качества данных. Если такие системы не использовались, это должно быть указано. Документация по межлабораторным методам стандартизации и процедурам обеспечения качества (при наличии) должна быть представлена в соответствии с приложением 16.1.10 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа).

Любые меры, принятые в исследовательском центре или централизованно в целях обеспечения использования стандартной терминологии и сбора точных, последовательных, полных и достоверных данных, например тренинги, мониторинг исследователей персоналом спонсора исследования, инструктирующие руководства, проверка данных, перекрестные проверки, использование центральной лаборатории для проведения отдельных анализов, централизованная расшифровка ЭКГ или аудиторская проверка данных, должны быть описаны. Следует отметить, проводились ли конференции для исследователей, или принимались ли другие шаги для подготовки исследователей и стандартизации работы.

Если спонсор использовал процедуры независимой внутренней или внешней аудиторской проверок, это следует указать в данном разделе отчета и описать подробно в приложении 16.1.8 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). В указанном приложении должны быть представлены сертификаты аудита (при наличии).

9.7. Предусмотренные протоколом статистические методы и определение размера выборки.

9.7.1. Статистический план и план анализа. В протоколе исследования должен быть описан план статистического анализа и все его изменения, произведенные до получения данных об исходах. В настоящем разделе отчета необходимо подробно описать запланированные согласно протоколу исследования, но не реально выполненные анализы, сравнения и статистические тесты. Необходимо указать, проводились ли измерения ключевых показателей более 1 раза, перечислить конкретные измерения (например, среднее значение нескольких измерений в течение всего исследования, значения в определенные временные точки, значения для завершивших исследование субъектов или значения в конце терапии), запланированные как основа для сравнений между исследуемым препаратом и контролем. Сходным образом при наличии более 1 аналитического подхода, например, изменение от исходного значения, анализ наклона кривых, анализ таблиц смертности, необходимо обозначить запланированный подход. Также необходимо указать, была ли предусмотрена в рамках первичного анализа поправка на ковариаты.

Необходимо описать, были ли запланированы основания для исключения из анализа пациентов с собранными данными. Необходимо указать, были ли предусмотрены подгруппы, чьи результаты анализировались отдельно. Если при анализе результатов использовались категориальные шкалы (глобальные оценочные шкалы, степени тяжести, результаты определенной величины), их необходимо четко определить.

Необходимо описать запланированный мониторинг результатов исследований. Если исследованием было предусмотрено участие комитета по мониторингу данных, подконтрольного или неподконтрольного спонсору, необходимо описать его состав и операционные процедуры, а также процедуры, обеспечивающие сохранение ослепления исследования. Необходимо описать частоту и суть запланированного промежуточного анализа, указать все заранее установленные в протоколе исследования обстоятельства, в силу которых исследование должно быть прекращено, а также указать все вносимые по результатам промежуточного анализа статистические коррективы.

9.7.2. Определение размера выборки. Необходимо представить запланированный размер выборки и способ его вычисления, например, статистические расчеты или практические ограничения. Наряду с методами расчета размера выборки необходимо представить обоснование расчетов или ссылки на такое обоснование. Необходимо привести оценки, использованные в расчетах, и объяснения, как эти оценки были получены. В исследованиях, направленных на подтверждение различий между методами лечения, необходимо оговорить величину выявляемой разницы. В исследованиях с положительным контролем, направленных на подтверждение не меньшей эффективности по сравнению со стандартной терапией, определение размера выборки должно включать разницу между сравниваемыми методами, которая считается неприемлемо большой и может быть исключена в рамках запланированного исследования.

9.8. Изменения в ходе проведения исследования или в запланированном анализе.

Любое изменение в проведении исследования или планируемых анализов (например, исключение какой-либо из сравниваемых групп лечения, изменение критериев включения или дозы препарата, корректировка размера выборки и др.), имевшее место после начала исследования, должно быть описано. Время и причины таких изменений, процедуры, используемые для принятия решения о внедрении изменений, лица или группы лиц, ответственные за изменения, характер и содержание имеющихся данных и перечень лиц, которым они были доступны на дату внедрения изменения, также должны быть описаны вне зависимости от того, было ли изменение задокументировано в качестве официальной поправки к протоколу или нет (В данный раздел не следует включать изменения в части кадровых перестановок и решений). Любые возможные последствия изменений в части интерпретации результатов исследования должны быть кратко описаны в настоящем разделе и более подробно в других соответствующих разделах отчета. В каждом разделе отчета должно быть проведено четкое различие между условиями (процедурами), запланированными в протоколе и в поправках или дополнениях. Считается, что в целом изменения в запланированных анализах данных, введенные до раскрытия маскированных данных, незначительно влияют на интерпретацию результатов исследования. Особенно важно, чтобы время внедрения изменений было четко указано по отношению к времени раскрытия маскированных данных и получения итоговых результатов.

10.1. Распределение субъектов по группам.

Следует провести подробный и понятный учет всех пациентов, которые приняли участие в исследовании, при помощи графического или табличного представления данных в тексте отчета. Должно быть указано количество пациентов, которые были рандомизированы, вошли в исследование и завершили каждый его этап (каждую неделю (месяц) исследования), а также причины всех пост-рандомизационных прекращений лечения, сгруппированные по виду лечения и основной причине (выбытие из-под наблюдения, нежелательные явления, несоблюдение режима лечения и др.). Кроме того, в ряде случаев необходимо указать количество пациентов, рассматриваемых (отобранных) для включения в исследование, и привести анализ причин исключения пациентов во время скрининга, если это может помочь прояснить основания набора фактически полученной в исследовании популяции пациентов, применяющих препарат. Как правило, наиболее удобным является представление данных в виде блок-схемы (в соответствии с приложением N 5 к Правилам). Также должно быть ясно указано, наблюдались ли пациенты в течение всего срока исследования, даже если прием препаратов ими прекращался.

В приложении 16.2.1 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) также должен быть перечень всех пациентов, прекративших участие в исследовании после их включения в него, с разделением по исследовательским центрам и группам лечения, с указанием идентификационного кода пациента, конкретной причины прекращения участия в исследовании, проводимого лечения (лекарственный препарат и доза), совокупной принятой дозы (если применимо), а также продолжительности лечения до его прекращения. Должно быть указано, были ли демаскированы данные лечения пациента на дату прекращения им лечения. Также следует включить другую информацию, такую как критические демографические данные (например, возраст, пол, раса), сопутствующая терапия и основные изменения в состоянии пациента на дату прекращения лечения. Образец указанного перечня предусмотрен приложением N 6 к Правилам.

10.2. Отклонения от протокола.

Должны быть описаны все важные (существенные) отклонения, связанные с критериями включения или невключения в исследование, проведением исследования, ведением пациента или оценкой его состояния.

В тексте отчета отклонения от протокола должны быть надлежащим образом обобщены по исследовательским центрам и сгруппированы по различным категориям, таким как:

пациенты, которые приняли участие в исследовании, даже если не удовлетворяют критериям включения;

пациенты, которые стали соответствовать критериям прекращения участия в исследовании во время его проведения, но не прекратили его;

пациенты, которые получили неправильное лечение или дозу препаратов;

пациенты, которые получили неразрешенное сопутствующее лечение.

В приложении 16.2.2 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) должны быть перечислены конкретные пациенты с этими отклонениями от протокола с разделением по центрам для многоцентровых исследований.

11.1. Данные, подлежащие анализу.

Необходимо ясно указать, какие именно пациенты были включены в каждый анализ эффективности, например, пациенты, получившие какой-либо из исследуемых препаратов, пациенты с какими-либо данными по эффективности или с определенным минимальным количеством наблюдений, пациенты, завершившие исследование, пациенты, наблюдавшиеся в определенный промежуток времени, пациенты с определенной степенью приверженности и др. Необходимо ясно указать, если это не описано в протоколе исследования, когда (по отношению к снятию ослепления) и как были сформированы критерии включения и невключения проанализированных совокупностей данных. Если первичный анализ, предлагаемый заявителем, основан на ограниченном количестве пациентов, необходимо предпринять попытку установления эффективности с помощью дополнительного анализа с использованием данных всех рандомизированных или включенных иным образом пациентов с любым объемом данных.

В приложении 16.2.3 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить табличный список всех пациентов, визитов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности (в соответствии с приложением N 7 к Правилам). Необходимо также в динамике проанализировать причины исключения пациентов, визитов и наблюдений во всех группах лечения (в соответствии с приложением N 8 к Правилам).

11.2. Демографические и другие исходные характеристики.

Необходимо представить групповые данные по важнейшим демографическим и исходным характеристикам пациентов, а также другие факторы, возникшие в ходе исследования, которые могли повлиять на исходы исследования. В разделе 14.1 необходимо представить сопоставимость групп лечения по всем имеющим значение характеристикам с использованием таблиц и графиков. Сначала необходимо описать данные для пациентов, включенных в группы "все пациенты с данными". Далее могут следовать данные по другим группам, включенным в основные анализы, такие как анализ "по протоколу" и другие, например, группы, отобранные по приверженности к лечению, сопутствующему заболеванию (лечению) или демографическим (исходным) характеристикам. При использовании таких групп, необходимо представить данные по дополняющим их исключенным группам. В многоцентровых исследованиях сопоставимость групп по возможности необходимо оценить как внутри одного центра, так и между центрами.

Необходимо представить диаграмму, отражающую взаимосвязь между всей выборкой и каждой анализируемой группой.

Важнейшие переменные зависят от природы заболевания и требований протокола. Как правило, к таким переменным относят:

демографические переменные: возраст, пол, раса;

факторы заболевания:

особые критерии включения (если они не унифицированы), длительность, стадия и тяжесть заболевания и другие виды клинических классификаций и группировок, которые часто используются или имеют прогностическую значимость;

исходные значения основных клинических измерений, проведенных в ходе исследования и принятых в качестве важных показателей прогноза или ответа на лечение;

сопутствующие заболевания в начале исследования, такие как почечная недостаточность, сахарный диабет, сердечная недостаточность;

значимые заболевания в анамнезе;

значимая ранее проводимая терапия заболевания, для лечения которого проводится исследование;

проводимая сопутствующая терапия, даже при изменении режима дозирования в ходе исследования, включая гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию, прекращенное или измененное лечение вследствие начала исследования;

иные факторы, которые могут повлиять на ответ на лечение (например, масса тела, рениновый статус, содержание антител, метаболический статус);

иные, потенциально значимые переменные (например, курение, потребление алкоголя, особые диеты), а также для женщин - менструальный статус и дата последних менструаций (если применимо, для данного исследования).

В дополнение к таблицам и графикам с данными по указанным исходным переменным в приложении 16.2.4 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить табличные данные по имеющим значимость индивидуальным демографическим и исходным характеристикам, включая лабораторные показатели и все сопутствующие лекарственные препараты по каждому рандомизированному пациенту (по видам лечения, а для многоцентровых исследований - по центрам). Несмотря на то что некоторые уполномоченные органы запрашивают все исходные данные в виде таблиц, в приложении к отчету об исследовании необходимо указать только сведения, имеющие наибольшую значимость (как правило, это переменные, перечисленные выше).

11.3. Измерение приверженности лечению.

В приложении 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо обобщить, проанализировать по группам лечения и временным интервалам и представить в табличном виде все измерения приверженности отдельного пациента к исследуемому режиму терапии и определения концентрации лекарственного препарата в жидкостях организма.

11.4. Результаты определения эффективности и сводные таблицы индивидуальных сведений о пациентах.

11.4.1. Анализ эффективности. Необходимо сравнить все группы лечения по всем важным показателям эффективности (изученным первичным и вторичным конечным точкам, всем фармакодинамическим конечным точкам), а также по оценке отношения пользы к риску для каждого пациента, если таковая осуществлялась. В исследованиях, направленных на установление эффективности, необходимо представить результаты всех запланированных в протоколе анализов и анализа, включающего всех пациентов с исследуемыми данными. В анализе необходимо отразить величину (точечная оценка) различий между группами лечения, связанный с ней доверительный интервал и результаты тестирования гипотезы, если таковая выдвигалась.

Анализы, основанные на непрерывных (например, среднее артериальное давление и балл по шкале депрессии) и категориальных переменных (например, купирование инфекции), могут быть одинаково приемлемы. Как правило, оба из них необходимо представить, если они планировались и по ним имеются доступные данные. Если категории были разработаны впервые (то есть не включены в статистический план), необходимо объяснить предпосылки их создания. Даже если основное внимание уделяется одной переменной (например, в исследовании по артериальному давлению таковой может быть величина артериального давления в положении "лежа на спине" на неделе "x"), необходимо по меньшей мере кратко оценить и другие важные параметры (например, артериальное давление в положении "стоя" и в других временных точках). К тому же по возможности необходимо описать динамику ответа на лечение во времени. Для многоцентровых исследований в целях представления ясной картины анализа по каждому центру, особенно крупному, в отношении важных переменных необходимо представить данные и результаты анализа по каждому центру (при необходимости).

Если важные измерения или оценки исходов эффективности или безопасности осуществлялись более чем одной стороной (например, исследователь и комиссия экспертов могли сделать заключение о наличии или отсутствии у пациента острого инфаркта миокарда), необходимо отразить итоговые различия в оценках с указанием каждого пациента с несогласующимися заключениями. В каждом анализе необходимо четко описать способ оценки.

При многих исследованиях трудно провести границу между показателями эффективности и безопасности (например, летальные исходы в исследовании смертельного заболевания). Большинство указанных далее принципов необходимо применять также при оценке важных показателей безопасности.

11.4.2. Статистические (аналитические) результаты. Для экспертов по клинической и статистической частям исследования в отчете необходимо описать статистический анализ. В приложении 16.1.9 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить детализированную документацию по статистическим методам (в соответствии с приложением N 9 к Правилам). Необходимо описать важные элементы анализа, включая использованные методы, поправки на демографические и исходные характеристики или сопутствующую терапию, обращение с выбываниями и отсутствующими данными, поправки на множественные сравнения, особые анализы для многоцентровых исследований и поправки на промежуточный анализ. Необходимо представить сведения о всех изменениях в анализе, произведенных после снятия ослепления.

В дополнение к общему описанию в данном разделе отчета необходимо рассмотреть следующие вопросы (если применимо):

11.4.2.1. Поправки на ковариаты. В отчете необходимо представить объяснения выбора и поправок на демографические и исходные характеристики, сопутствующую терапию и любые другие ковариаты или прогностические факторы. Методы осуществления поправок, результаты анализов и вспомогательные сведения (например, ковариационный анализ, значения регрессии Кокса) необходимо включить в детализированную документацию по статистическим методам. Если ковариаты или методы, использованные в данных анализах, отличаются от запланированных в протоколе, необходимо объяснить имеющиеся различия и представить результаты запланированных анализов (при необходимости). Не являясь частью отдельного отчета об исследовании, сравнение поправок на ковариаты и прогностических факторов между отдельными исследованиями может быть важным в резюме данных клинической эффективности.

11.4.2.2. Обращение с данными выбывших субъектов исследования или отсутствующими данными. Существует несколько факторов, которые могут повлиять на частоту выбываний. К ним относятся: длительность исследования, природа заболевания, эффективность и токсичность исследуемого лекарственного препарата и другие факторы, не относящиеся к терапии. Игнорирование пациентов, выбывших из исследования, и построение выводов исключительно опираясь на пациентов, завершивших исследование, может привести к неправильным выводам. Однако большой объем выбываний, даже включенных в анализ, может ввести в заблуждение, в частности если в одной из групп сравнения было много выбывших пациентов на ранних или причины выбывания обусловлены лечением или его исходами. Несмотря на то что влияние ранних выбываний и в отдельных случаях даже суть ошибки бывает трудно установить, возможное их влияние необходимо проанализировать как можно полнее. Рекомендуется изучить наблюдавшиеся случаи в различные временные точки или, если выбывания были достаточно частыми, выполнить анализы во временной точке, в которой большинство пациентов все еще находилось под наблюдением и когда проявился полный эффект лекарственного препарата. Для оценки такой неполной совокупности данных рекомендуется использовать моделирование.

Необходимо оценить результаты клинического исследования не только для подгруппы пациентов, завершившей исследования, но и для всей рандомизированной популяции пациентов или, по меньшей мере, для той ее части, в отношении которой осуществлялись хоть какие-то измерения. При анализе влияния выбываний следует учитывать и сравнивать несколько факторов исследуемых групп: причины выбывания, время до выбывания, доля выбывших в исследуемых группах в различные промежутки времени.

Необходимо описать процедуры обращения с отсутствующими данными, например, использование ожидаемых или производных данных. Необходимо представить подробное объяснение, как такие оценки или производные данные были получены и на каких допущениях они основаны.

11.4.2.3. Промежуточный анализ и мониторинг данных. Процесс рассмотрения и анализа данных, полученных в рамках клинического исследования (формально или неформально) может привносить систематические ошибки и (или) увеличивать ошибку I рода. Поэтому необходимо полностью описать все промежуточные анализы, формальные или неформальные, запланированные или ситуативные, осуществлявшиеся любой стороной исследования, представителями спонсора или комиссией по мониторингу данных, даже если группы лечения не были идентифицированы. Следует учитывать необходимость введения статистических поправок вследствие таких анализов. Необходимо описать все инструкции или процедуры, использованные для проведения таких анализов. Протоколы заседаний любой комиссии по мониторингу данных или отчеты по рассмотренным на таких заседаниях данным, особенно если заседания привели к изменениям в протоколе или досрочному прекращению исследования, могут позволить объяснить это и должны быть представлены в приложении 16.1.9 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Необходимо описать мониторинг данных, осуществляемый без вскрытия кодов, даже если считается, что такого рода мониторинг не увеличивает ошибку I рода.

11.4.2.4. Многоцентровые исследования. Многоцентровое исследование - это исследование, проводимое по единому протоколу, включающее несколько исследовательских центров (например, клиник, поликлиник, больниц), в котором собранные данные анализируются как единое целое (в отличии от последующего решения о совмещении данных или результатов отдельных исследований). Необходимо представить результаты по каждому центру. По возможности, например, если в центрах удовлетворительное количество пациентов в целях повышения ценности такого анализа, необходимо установить наличие качественной или количественной зависимости между исследуемыми группами из разных центров. Необходимо описать и объяснить все резко отклоняющиеся или противоположные результаты между центрами, учитывая различия в проведении исследования, характеристиках пациентов или клинических базах. Сравнение групп должно включать в себя анализы, которые позволяют выявить различия между центрами в отношении ответа групп на лечение. По возможности необходимо представить демографические, исходные и итоговые (результат изменения исходных) данные, а также данные эффективности по каждому центру, даже если комбинированный анализ является первичным.

11.4.2.5. Множественные сравнения (множественность). По мере увеличения количества проведенных тестов на значимость (количества сравнений) увеличивается число ложноположительных результатов. При наличии более 1 первичной конечной точки (переменная исхода) более 1 анализа конкретной конечной точки или множества исследуемых групп или подгрупп обследованных пациентов, в статистическом анализе необходимо отразить эту множественность, представить статистическую поправку для предотвращения увеличения ошибки I рода или привести объяснения, почему такая поправка не была предусмотрена.

11.4.2.6. Использование подгруппы пациентов, у которых показана эффективность. Необходимо особо проанализировать влияние выбывших из анализа пациентов с имеющимися данными вследствие низкой приверженности, пропуска визитов, несоответствия требованиям исследования или других причин. Как указано выше, используя все имеющиеся данные, необходимо провести анализ всех исследований, целью которых являлось установление эффективности, даже если такой анализ не предусмотрен заявителем в качестве первичного. Рекомендуется подтвердить надежность основных выводов исследования на примере альтернативной анализируемой популяции пациентов. Любые значительные расхождения, возникающие вследствие изменения популяции пациентов для анализа, должны быть подробно объяснены.

11.4.2.7. Исследования эквивалентности с активным контролем. Если исследование с активным контролем направлено на подтверждение эквивалентности (то есть отсутствие заранее установленной величины различий) между исследуемым препаратом и активным контролем (препаратом сравнения), в анализе необходимо отразить доверительный интервал для этого сравнения между двумя лекарственными препаратами по важнейшим конечным точкам и отношение этого интервала к заранее оговоренной степени меньшей эффективности (безопасности), которая считается неприемлемой (требования к описанию основных условий использования активного контроля в исследованиях эквивалентности указаны в разделе 9.2 настоящего документа).

11.4.2.8. Изучение подгрупп. Если позволяет размер выборки, включенной в исследование, необходимо проанализировать подгруппы, сформированные по важным демографическим и исходным характеристикам, на наличие неожиданно высоких или низких ответов и представить в отчете соответствующие результаты анализа, например, сравнение влияния возраста, пола, расы, степени тяжести заболевания, прогностических факторов, анамнеза предыдущего лечения лекарственными препаратами того же класса и др. Если выдвигалась гипотеза о наличии различий между некоторыми подгруппами, гипотеза и ее проверка должны быть частью статистического анализа.

11.4.3. Сводные таблицы данных индивидуальных эффектов. В дополнение к таблицам и графикам данных по группам в таблицах необходимо представить сведения об индивидуальных ответах и прочие имеющие значимость для исследования сведения. Уполномоченные органы вправе требовать данные по всем пациентам в виде архивных таблиц по каждому пациенту. Требования к содержанию отчета могут варьироваться от исследования к исследованию и от одного класса лекарственных препаратов к другому, поэтому заявитель должен определить, по возможности после консультации с уполномоченным органом, какую именно информацию включить в приложение отчета об исследовании. В отчете об исследовании необходимо отразить, какие данные включены в качестве приложения, и какие данные представлены в более подробных архивных таблицах по отдельным пациентам, если это требуется уполномоченным органом, и какие данные доступны по запросу.

В контролируемых исследованиях, в которых важнейшие измерения и оценки эффективности (например, посевы крови и мочи, функциональные исследования легких, частота приступов стенокардии или общие оценки) периодически повторяются, перечни данных для каждого пациента, прилагаемых к отчету, должны включать в себя: идентификатор пациента, все измеренные и наблюдавшиеся значения важнейших показателей, включая исходные, с указанием времени проведения измерений (например, день терапии и время суток, если это имеет важное значение), лекарственный препарат (дозу) (при необходимости в мг/кг), все определения приверженности и всю сопутствующую терапию на момент определения (оценки) или близкий к нему промежуток времени. Если кроме повторных оценок в исследовании проводились также сравнения ответивших и не ответивших на лечение пациентов (бактериологическое излечение или неудача), их необходимо описать. В дополнение к описанию важнейших измерений в таблицах необходимо указать сведения о том, был ли пациент включен в анализ эффективности (и в который из них, если их было несколько), сведения о приверженности пациента к лечению (при наличии), ссылку на соответствующие ИРК, если они включены в отчет. Также целесообразно указать важные исходные сведения, такие как пол, возраст, масса тела, исследуемое заболевание (если в исследование включены пациенты с различными заболеваниями), его стадия и тяжесть. При оценке эффективности исходные значения важнейших измерений обычно указываются в качестве нулевых.

Описанные табличные данные необходимо представить в приложении 16.2.6 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), вместо того, чтобы включать в него более объемные таблицы по индивидуальным регистрационным картам, требуемым некоторыми уполномоченными органами, поскольку они представляют собой базовые данные по эффективности, на основании которых строятся обобщенные таблицы. Однако такого рода громоздкие таблицы могут быть неудобны для анализа при проведении экспертизы, и предпочтительнее, чтобы в отчете были представлены имеющие практический интерес. Например, если в отчете сообщается о проведении множества измерений, таблицы отдельных пациентов с важнейшими измерениями будут полезны для контроля индивидуальных результатов исследования, в которых ответ каждого пациента обобщен в одной строке таблицы или небольшом количестве строк таблицы.

11.4.4. Зависимость между дозой препарата, его концентрацией и эффектом. Если доза у каждого пациента может варьироваться, необходимо описать фактически полученные пациентом дозы и отразить в табличных данных все величины доз, назначенные в рамках исследования. Несмотря на то что в исследованиях, не направленных на изучение зависимости доза-эффект, возможность выявить зависимость между дозой и эффектом ограничена, необходимо проанализировать доступные данные на предмет наличия такой зависимости. При изучении зависимости доза-эффект рекомендуется вычислить дозу в мг/кг массы тела или мг/м2 площади поверхности тела.

Сведения о концентрации лекарственного препарата (при наличии) необходимо отразить в табличных данных приложения 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), включая указание фармакокинетических параметров и, по возможности, во взаимосвязи с клиническим ответом.

Более подробные принципы дизайна и анализа исследований, направленных на выявление зависимости доза-эффект или концентрации-эффект представлены в методических рекомендациях по проведению клинических исследований с целью подбора дозы лекарственных препаратов.

11.4.5. Лекарственные взаимодействия и влияние сопутствующих заболеваний. Необходимо указать на наличие всякой предполагаемой зависимости между ответом и сопутствующей терапией или предыдущими или текущими сопутствующими заболеваниями.

11.4.6. Представление данных по каждому пациенту. Несмотря на то что данные по каждому пациенту обычно отражаются в таблицах, в некоторых случаях рекомендуется составлять профили показателей по отдельным пациентам в других форматах, например, в виде графиков. Это помогает проанализировать значение конкретных параметров во времени, дозу лекарственного препарата за этот же период и время наступления определенных явлений (например, нежелательных явлений или смены сопутствующей терапии). Если в основном анализе использованы усредненные групповые данные, такого рода "извлечение индивидуальных данных" имеет небольшое значение. Однако если индивидуальные ответы являются важной частью анализа, такие данные могут быть полезны.

11.4.7. Заключение об эффективности.

Необходимо как можно полнее представить в отчете важные выводы об эффективности лекарственного препарата, включая описание первичных и вторичных конечных точек, с использованием запланированных и альтернативных статистических подходов и результатов поискового анализа.

Анализ данных безопасности следует провести в три этапа. На первом этапе в целях определения степени безопасности, которую можно оценить в рамках исследования, необходимо изучить величину экспозиции (доза, длительность, количество пациентов). На втором этапе необходимо указать нежелательные явления, изменения лабораторных и других показателей, сгруппированные по какому-либо определенному признаку, между сравниваемыми группами и проанализированные при необходимости с учетом факторов, которые могут повлиять на частоту нежелательных реакций (явлений) (таких как временная зависимость, зависимость от демографических характеристик, доза или концентрация лекарственного препарата и др.). Необходимо указать серьезные нежелательные явления и другие значимые нежелательные явления (обычно с тщательным обследованием пациентов) которые досрочно прекратили участие в исследовании вследствие нежелательных явлений независимо от того, были ли они обусловлены приемом лекарственного препарата или нет, или скончались.

При этом термин "серьезные нежелательные явления" рассматривается в значении, установленном правилами, а термин "прочие значимые нежелательные явления" обозначает выраженные гематологические и другие лабораторные нарушения и всякие нежелательные явления, которые приводят к вмешательству, включая отмену лекарственной терапии, снижение дозы или назначение дополнительной терапии.

В последующих разделах необходимо проанализировать и представить следующие сведения:

обобщенные данные с использованием таблиц и графиков, представляемых в основной части отчета;

перечни данных по отдельным пациентам;

комментарии к явлениям, представляющим особый интерес для данного исследования.

Во всех таблицах и анализах необходимо представить сведения о явлениях, обусловленных исследуемым лекарственным препаратом или контролем.

12.1. Величина экспозиции.

Необходимо охарактеризовать величину экспозиции исследуемого лекарственного препарата, а также активного контроля и плацебо с указанием количества пациентов, подвергшихся экспозиции, ее длительности и воздействующей дозы.

12.1.1. Длительность. Длительность экспозиции какой-либо дозы может быть выражена медианой или средним значением, также рекомендуется указать количество пациентов, подвергшихся воздействию за определенный промежуток времени, например, 1 день и менее, от 2 дней до 1 недели, от 1 недели до 1 месяца, от 1 до 6 месяцев и др. Количество пациентов, подвергшихся экспозиции исследуемого лекарственного препарата, необходимо распределить по возрасту, полу, расовой принадлежности и другим имеющим значение параметрам, таким как заболевание (если в исследование включены пациенты с различными заболеваниями), его тяжесть, сопутствующая патология.

12.1.2. Доза. Необходимо представить среднее значение или медиану использованной в исследовании дозы и количество пациентов, которым она была назначена, дозу, экспозиции которой пациенты подвергались наиболее длительно, или среднюю суточную дозу. Рекомендуется представлять комбинированную информацию доза-длительность, например, количество пациентов, наиболее часто подвергавшихся экспозиции используемой дозой в течение заданного периода времени, максимальной дозе, максимально рекомендуемой дозе и др. В некоторых случаях важна кумулятивная доза. Величину дозы в зависимости от обстоятельств можно выразить в виде фактической суточной дозы, в мг/кг или в мг/м2. Всех пациентов, подвергшихся экспозиции различными дозами, необходимо сгруппировать по возрасту, полу, расовой принадлежности и другим имеющим значение параметрам.

12.1.3. Концентрация лекарственного препарата. При наличии данных о концентрации лекарственного препарата (например, концентрации во время определенного явления, максимальной плазменной концентрации, площади под кривой "концентрация-время") последняя может оказаться полезной для выявления связи между нежелательным явлением или изменением лабораторных показателей и применением исследуемого лекарственного препарата у отдельных пациентов. Данная информация представляется в приложении 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа).

Предполагается, что все пациенты, включенные в исследование и получившие хотя бы 1 дозу исследуемого препарата, будут включены в анализ безопасности. Если указанное условие не выполняется, необходимо представить соответствующие объяснения.

12.2. Нежелательные явления.

12.2.1. Краткое резюме по нежелательным явлениям. Необходимо представить краткое резюме всех нежелательных явлений, зарегистрированных в ходе исследования (с представлением в других разделах детализированных таблиц и анализов). В такие таблицы и анализы необходимо включить явления, обусловленные как исследуемым лекарственным препаратом, так и контролем.

12.2.2. Представление данных о нежелательных явлениях. В сводных таблицах, приведенных в разделе 14.3.1 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо отразить все нежелательные явления, возникшие после начала применения исследуемых лекарственных препаратов (включая явления вероятно обусловленные самим заболеванием или сопутствующей патологией, если только с уполномоченным органом заранее не было достигнуто соглашение об отнесении оговоренных явлений к обусловленным заболеванием). Таблицы должны включать в себя сведения об изменении витальных параметров и любые изменения лабораторных показателей, которые рассматриваются как серьезные нежелательные явления или прочие значимые нежелательные явления.

В большинстве случаев в таких таблицах следует отразить признаки и симптомы, возникшие в ходе лечения (признаки и симптомы, которые не были зарегистрированы до начала исследования или усугубились в течение исследования, если они имели место до его начала).

В таблице следует перечислить все нежелательные явления, количество пациентов в каждой группе лечения, в которой возникли нежелательные явления, и частоту их возникновения. Если лечение носит циклический характер, например, противоопухолевая химиотерапия, такие результаты следует представлять для каждого цикла отдельно. Нежелательные явления необходимо сгруппировать по системам органов. Затем, если использовалась система градации степени тяжести (например, легкая, средней степени, тяжелая), каждое явление допускается охарактеризовать с этой точки зрения. В таблицах также допускается распределить нежелательные явления по степени причинно-следственной связи, например, возможно обусловлены и не обусловлены, или использовать другую шкалу, например, не связаны или возможно, вероятно, определенно связаны. Даже при использовании оценки причинно-следственной связи в таблицы следует включить все нежелательные явления вне зависимости от степени взаимосвязи с принимаемым лекарственным препаратом, включая явления, которые считаются проявлением интеркуррентных заболеваний. Последующие анализы исследования или сводной базы данных безопасности могут помочь выявить нежелательные явления, которые обусловлены или не обусловлены исследуемым лекарственным препаратом. Поэтому для анализа и оценки данных, приведенных в таких таблицах необходимо идентифицировать каждого пациента, у которого возникло рассматриваемое нежелательное явление. Ниже представлен пример такой таблицы.

Пример таблицы

Нежелательные явления: количество наблюдений
и частота, с идентификацией пациента

--------------------------------

Примечание: <*> С - связаны, НС - не связаны. Градация "связаны" может быть расширена, например на "определенно", "возможно", "вероятно".

<**> Идентификационный номер пациента.

В дополнение к таким подробным таблицам, представляемым в разделе 14.3.1 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), в основной части отчета необходимо представить дополнительную сводную таблицу, в которой сравнивались бы исследуемая и контрольная группы без указания идентификационных номеров пациентов, ограничивающуюся частыми нежелательными явлениями (например, теми, которые возникали не менее чем у 1% пациентов группы).

Чтобы установить истинную частоту нежелательных явлений, при их описании необходимо не только отразить оригинальное определение, данное исследователем, но и попытаться сгруппировать связанные явления (явления, которые возможно представляют собой один и тот же феномен). Одним из таких способов является использование стандартного словаря нежелательных реакций (явлений).

12.2.3. Анализ нежелательных явлений. В целях сравнения исследуемой группы и группы контроля необходимо использовать базовые сведения о частоте нежелательных явлений, которые были проанализированы в разделе 12.2.2 отчета и сведения по которым были представлены в разделе 14.3.1 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Для такого анализа следует объединить все явления независимо от тяжести и причинно-следственной обусловленности с целью более простого параллельного сопоставления сравниваемых групп. Несмотря на то что обычно такой анализ проводят при целостном анализе безопасности, если позволяют размер исследования и его дизайн, рекомендуется изучить более частые нежелательные явления, которые подозреваются как обусловленные лечением, на предмет их возникновения в зависимости от дозы (в том числе в мг/кг или мг/м2), режима дозирования, длительности лечения, общей дозы, демографических характеристик, таких как возраст, пол, раса и иных исходных признаков (например, функции почек), исходов эффективности и концентрации лекарственного препарата. Также рекомендуется изучить время возникновения нежелательных явлений и их длительность. Основываясь на результатах исследований или фармакологических свойствах исследуемого лекарственного препарата, дополнительно допускается проводить ряд других анализов.

Проведение тщательной статистической оценки каждого нежелательного явления не требуется. При первичном представлении и изучении данных можно выявить, что значительная часть явлений не обусловлена демографическими и прочими исходными параметрами. Если исследование выполнено на небольшой популяции субъектов, а количество явлений относительное небольшое, бывает достаточным ограничиться анализом сравнения групп лечения и контроля.

При определенных обстоятельствах по сравнению с представлением общей частоты нежелательных явлений более информативным является использование таблиц смертности или других анализов подобного рода. При цикличности лечения, например, при противоопухолевой химиотерапии, рекомендуется провести анализ результатов в рамках каждого отдельного цикла.

12.2.4. Перечень нежелательных явлений по каждому пациенту. В приложении 16.2.7 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо перечислить все нежелательные явления по каждому пациенту, включая одно и то же явление, возникшее несколько раз, с указанием как стандартного принятого термина, так и использованного исследователем оригинального термина. Перечень составляется по каждому исследователю и изучаемой группе лечения и должен включать в себя следующие сведения:

идентификатор пациента;

возраст, раса, пол, масса тела (рост - если имеет значение);

расположение ИРК в отчете (при наличии);

нежелательное явление (стандартный принятый термин, оригинальный термин);

длительность нежелательного явления;

тяжесть (например, легкая, средней степени, тяжелая);

серьезность (серьезное или несерьезное);

предпринятые меры (без вмешательства, снижение дозы, прекращение лечения, назначение дополнительной терапии и др.);

исходы (например, в формате CIOMS);

оценка причинно-следственной связи (например, связана или не связана). Используя табличный формат или другим образом необходимо описать алгоритм ее проведения;

дата возникновения или дата визита, на котором было выявлено нежелательное явление;

время возникновения нежелательного явления по отношению к последней принятой дозе исследуемого лекарственного препарата (если применимо);

терапия на момент возникновения или недавно проведенную терапию;

величина дозы исследуемого лекарственного препарата в абсолютном выражении, в мг/кг или мг/м2 в момент возникновения явления;

концентрация лекарственного препарата (если известна);

длительность лечения исследуемым лекарственным препаратом;

сопутствующая терапию во время исследования.

В начале перечня или на каждой странице (более предпочтительный вариант) необходимо расшифровать все аббревиатуры и условные сокращения.

12.3. Летальные исходы, прочие серьезные нежелательные явления и другие значимые нежелательные явления.

Необходимо уделить особое внимание летальным исходам, прочим серьезным нежелательным явлениям и другим значимым нежелательным явлениям.

12.3.1. Перечень летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений. В отношении нижеуказанных явлений необходимо представить перечни, содержащие информацию, описанную в разделе 12.2.4 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа).

12.3.1.1. Летальные исходы. В разделе 14.3.2 отчета по каждому пациенту необходимо перечислить все летальные исходы, зарегистрированные в ходе исследования, включая период наблюдения по завершении терапии, а также летальные исходы, возникшие вследствие процесса, начатого во время исследования.

12.3.1.2. Прочие серьезные нежелательные явления. В разделе 14.3.2 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить все серьезные нежелательные явления (помимо летальных исходов, но включая серьезные нежелательные явления, связанные во времени или предшествующие смерти). В перечень необходимо включить лабораторные нарушения, патологически измененные жизненно важные показатели и патологические данные осмотра, расцененные как серьезные нежелательные явления.

12.3.1.3. Другие значимые нежелательные явления. В разделе 14.3.2 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить выраженные гематологические и прочие лабораторные нарушения (помимо явлений, подпадающих под определение серьезных нежелательных явлений) и другие события, которые привели к вмешательству, включая отмену терапии исследуемым лекарственным препаратом, снижению дозы или значительной дополнительной сопутствующей терапии, которые не подпадают под определение серьезных нежелательных явлений.

12.3.2. Описание летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений. Необходимо представить краткое описание каждого летального исхода, каждого прочего серьезного нежелательного явления, а также других значимых нежелательных явлений, которые расценены как имеющие особый интерес вследствие их клинической значимости. В зависимости от количества такие описания необходимо представить либо в основной части отчета, либо в разделе 14.3.3 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Явления, которые однозначно не связаны с исследуемым лекарственным препаратом, допускается не описывать или описать очень кратко. Как правило, описание должно содержать следующие сведения:

характер и выраженность явления;

течение заболевания, приведшее к явлению, с указанием времени введения исследуемого лекарственного препарата;

значимые лабораторные показатели;

отменялся ли лекарственный препарат и когда;

контрмеры;

находки на вскрытии;

мнение исследователя и спонсора (при необходимости) в отношении причинно-следственной связи.

Дополнительно необходимо представить следующие сведения:

идентификатор пациента;

возраст и пол пациента;

общее клиническое состояние пациента (при необходимости);

заболевание, на основании которого пациент был включен в исследование (если для всех пациентов оно совпадает, его не указывают), с указанием его длительности (текущего эпизода);

значимые сопутствующие и (или) перенесенные заболевания с указанием времени их возникновения и длительности;

значимая сопутствующая и (или) предшествующая медикаментозная терапия с указанием режимов дозирования;

назначенный исследуемый лекарственный препарат, доза (если она отличалась от пациента к пациенту) и длительность его применения.

12.3.3. Анализ и обсуждение летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений. Необходимо во взаимосвязи с безопасностью исследуемого лекарственного препарата оценить значимость летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений, приведших к отмене исследуемого лекарственного препарата, снижению его дозы или применению вспомогательной терапии. Необходимо особо проанализировать, не является ли какое-либо из этих явлений ранее непредвиденным важным нежелательным явлением исследуемого лекарственного препарата. В отношении серьезных нежелательных явлений это обстоятельство играет особо важную роль. В целях выявления зависимости явлений от времени применения исследуемого лекарственного препарата и оценки риска во времени рекомендуется использовать таблицы смертности или подобные анализы.

12.4. Оценка лабораторных показателей.

12.4.1. Перечень индивидуальных лабораторных данных по каждому пациенту (представленный в разделе 16.2.8 отчета) и отклонений лабораторных данных от нормы (представленный в разделе 14.3.4 отчета). По требованию уполномоченных органов результаты всех имеющих отношение к безопасности лабораторных исследований должны быть доступны в виде табличных перечней в следующем формате: каждый ряд данных относится к визиту пациента, в течение которого осуществлялись лабораторные исследования, в котором пациенты сгруппированы по исследователю (в случае если в исследовании было несколько исследователей) и группе лечения; каждый столбец включает в себя важные демографические данные, сведения о дозе лекарственного препарата и результаты лабораторных исследований. Поскольку не все исследования могут уместиться в 1 таблице, их необходимо логически сгруппировать (гематологические исследования, биохимия печени, электролиты, анализы мочи и др.). Необходимо с помощью подчеркивания, заключения в скобки или иным образом выделить все отклоняющиеся от нормы значения. Если того требует уполномоченный орган, перечень необходимо представлять не в отчете, а как отдельную часть регистрационного досье лекарственного препарата, либо этот перечень должен быть наготове в случае запроса.

Пример таблицы

Перечень лабораторных измерений

--------------------------------

Примечание: <*> Vn - значение лабораторного параметра.

Для уполномоченных органов в разделе 14.3.4 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), используя вышеописанный формат, необходимо представить перечень всех лабораторных отклонений по каждому пациенту. По лабораторным отклонениям, имеющим особую значимость (лабораторные отклонения, имеющие потенциальную клиническую значимость), следует представлять дополнительные сведения, например, нормальные значения до и после отклонений, значения, взаимосвязанных лабораторных показателей. В некоторых случаях желательно исключить определенные лабораторные отклонения из последующего анализа. Например, изолированные не повторяющиеся небольшие отклонения некоторых лабораторных параметров (например, концентрация мочевой кислоты или электролитов) или случайные низкие значения некоторых лабораторных исследований (например, активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, содержания азота мочевины крови и др.) можно расценить как вероятно клинически незначимые и исключить. Однако любые подобные решения необходимо четко обосновать, а в представленном (доступном для представления по запросу уполномоченного органа) полном перечне значений необходимо указать каждое лабораторное отклонение.

12.4.2. Оценка каждого лабораторного показателя. Необходимая оценка лабораторных значений должна определяться полученными результатами, однако, в целом, в отчете необходимо представить результаты проведения нижеописанного анализа. В отношении каждого лабораторного исследования необходимо провести сравнение между исследуемой и контрольной группами (если это применимо и позволяет размер исследования). В дополнение в анализе необходимо указать диапазон нормальных значений каждого лабораторного показателя.

12.4.2.1. Динамика лабораторных показателей во времени. По каждому параметру в каждый период времени на протяжении всего исследования (например, при каждом визите) необходимо указать в отчете следующие данные: значения группового среднего или медианы, размах значений, количество пациентов с отклоняющимися от нормы значениями или с отклоняющимися на определенную величину значениями (например, 2-кратно превышающими верхнюю границу нормы, в 5 раз выше границы нормы, при этом необходимо обосновать такой выбор). Допускается использовать графики.

12.4.2.2. Индивидуальные изменения. Необходимо представить анализ индивидуальных лабораторных изменений по каждой исследуемой группе. Для этого допускается использовать разные подходы, включая:

таблицы сдвигов - таблицы, отражающие количество пациентов, находящихся ниже, в пределах или выше нормальных значений показателя через определенные промежутки времени;

таблицы, содержащие информацию о количестве или доле пациентов с изменением лабораторного показателя на заранее установленную величину через определенные промежутки времени. Например, для азота мочевины крови могло быть принято решение о необходимости его описания, если изменение превышает 10 мг/дл. По этому параметру необходимо было бы представить количество пациентов с изменением, не превышающим или превышающим данную границу, на одном визите или более, обычно пациентов группируют отдельно в зависимости от исходного значения азота мочевины крови (нормального или повышенного). Возможным преимуществом такого способа представления по сравнению с таблицами сдвигов является способность выявить изменения определенной величины, даже если конечное значение является нормальным;

график, сопоставляющий исходное значение и значения лабораторных параметров, наблюдаемых в ходе лечения по каждому пациенту, в виде точки, характеризующейся 2 координатами: по оси абсцисс - исходные значения лабораторных показателей, а по оси ординат - значения этих же показателей во времени (после курса лечения). Если изменений не происходит, точка, представляющая каждого пациента, будет находиться на линии 45 градусов. Общий сдвиг графика в сторону высоких значений проявится в виде скопления точек (кластера) над линией 45 градусов. Поскольку такой способ представления обычно отражает только 1 временную точку для 1 группы, с целью интерпретации данных потребуются серии таких графиков во времени для исследуемой и контрольной групп. С другой стороны, указанный способ представления позволяет отразить исходное и наиболее отклоняющееся значения. Он легко выявляет резко отклоняющиеся значения (для таких значений рекомендуется указывать идентификаторы пациентов).

12.4.2.3. Клинически значимые индивидуальные отклонения. Необходимо проанализировать клинически изменения, определенные заявителем как значимые. В разделах 12.3.2 и 14.3.3 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить описание каждого пациента, чьи лабораторные отклонения были расценены как серьезное нежелательное явление и в некоторых случаях - как прочее значимое нежелательное явление. При использовании шкалы степени токсичности (например, ВОЗ, шкала Национального института рака США) необходимо независимо от степени тяжести охарактеризовать изменения, квалифицированные как тяжелые. По каждому параметру необходимо представить анализ клинически значимых изменений и краткое описание отмены терапии по результатам лабораторных измерений. Необходимо оценить значимость изменений и их причинно-следственную связь с исследуемой терапией, например, с помощью анализа таких признаков, как зависимость от дозы, концентрации лекарственного препарата, исчезновение в течение терапии, положительная реакция на отмену, положительная реакция на возобновление и характер сопутствующей терапии.

12.5. Жизненно важные показатели, данные объективных исследований и прочие наблюдения, затрагивающие безопасность. Подобно лабораторным параметрам необходимо проанализировать и представить сведения о жизненно важных показателях, прочих данных объективных исследований и других наблюдениях, затрагивающих безопасность. Если имеются доказательства наличия фармакологического эффекта, необходимо установить всякую зависимость от дозы или концентрации лекарственного препарата или взаимосвязь с характеристиками пациента (например, заболеванием, демографическими данными, сопутствующей терапией), а также описать клиническую значимость наблюдений. Необходимо при анализе в отчете уделить особое внимание изменениям, которые не были отнесены к переменным эффективности, и тем самым расцененным как нежелательные явления.

12.6. Заключение о безопасности.

Необходимо проанализировать общую безопасность исследуемого лекарственного препарата, подробно проанализировав явления, возникшие вследствие изменения дозы, необходимости сопутствующей терапии, серьезным нежелательным явлениям, явлениям, возникшим в ответ на отмену терапии, и летальным исходам. Необходимо выявить всех пациентов или их группы, подверженных повышенному риску, подробно проанализировав тех из них, которые являются потенциально уязвимыми или могут быть представлены небольшим числом субъектов (например, дети, беременные, ослабленные пожилые лица, пациенты со значительными нарушения метаболизма и выведения лекарственных препаратов и др.). Необходимо описать последствия оценки безопасности возможного применения лекарственного препарата.

Должны быть кратко изложены и обсуждены результаты оценки эффективности и безопасности, соотношения польза-риск со ссылкой на таблицы, рисунки и соответствующие разделы отчета (при необходимости). Данный раздел не должен представлять собой простое цитирование описания данных или вводить новые данные.

Обсуждение и выводы должны ясно охарактеризовать все полученные в ходе исследования новые или непредвиденные данные, прокомментировать их значимость и обсудить все потенциальные проблемы, например, противоречия между взаимосвязанными тестами. Клиническая значимость и важность результатов также должны быть обсуждены исходя из других имеющихся данных. Должны быть указаны все специфические преимущества или специальные предостережения, необходимые как для отдельных пациентов, так и для групп риска, а также любые последствия для проведения будущих исследований. В качестве альтернативного варианта, результаты таких обсуждений могут быть включены в резюме по безопасности и эффективности в состав регистрационного досье (интегрированное резюме).

Рисунки должны использоваться для графического отображения важных результатов или для пояснения результатов, которые сложны для восприятия в форме таблиц.

Важные демографические данные, а также данные по эффективности и безопасности должны быть представлены в сводных рисунках и таблицах в тексте отчета. Если это невозможно сделать по каким-либо причинами, например, из-за размеров или их количества, их необходимо представить в данном разделе отчета с указанием перекрестных ссылок на текст, а также вспомогательные или дополнительные рисунки, таблицы или перечни.

В данном разделе отчета о клиническом исследовании может быть представлена следующая информация:

14.1. Демографические данные (сводные рисунки, таблицы).

14.2. Данные по эффективности (сводные рисунки, таблицы).

14.3. Данные по безопасности (сводные рисунки, таблицы):

предоставление данных о нежелательных явлениях;

перечень случаев смерти, других серьезных и значимых нежелательных явлений;

описание случаев смерти, других серьезных и некоторых других значимых нежелательных явлений;

перечень отклоняющихся от нормы показателей лабораторных исследований (по каждому пациенту).

Должен быть предоставлен список научных статей из литературы, имеющей отношение к оценке результатов исследования. Копии важных публикаций должны быть представлены в приложениях 16.1.11 и 16.1.12 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Ссылки на литературу должны быть предоставлены в соответствии с международными стандартами (Ванкуверская декларация 1979 г. "Единые требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы"), межгосударственным стандартом ГОСТ 7.1-2003 ("Библиографическая запись. Библиографическое описание. Общие требования и правила составления") или системой, применяемой в реферативном журнале "Chemical Abstracts".

В данном разделе должен быть представлен перечень всех приложений, представленных в отчете по исследованию. В случае получения разрешения со стороны уполномоченного органа нет необходимости предоставлять некоторые приложения в отчете, но они должны быть готовы к предоставлению по требованию. Заявитель должен ясно обозначить приложения, которые будут представлены с отчетом. Для того, чтобы приложения были доступны по требованию, следует обеспечить их окончательное утверждение ко времени предоставления отчета в уполномоченный орган.

Приложения к отчету располагаются в следующем порядке и нумеруются по следующей рубрикации:

16.1. Информация об исследовании:

16.1.1. протокол и поправки к протоколу;

16.1.2. образец индивидуальной регистрационной карты;

16.1.3. перечень ЭСО (НЭК), образцы письменной информации для пациентов и формы информированного согласия;

16.1.4. перечень и характеристики исследователей, а также других ответственных лиц исследования, включая краткое резюме (1 страница) либо эквивалентное описание обучения и опыта работы, имеющего отношение к проведению клинического исследования;

16.1.5. подписи главных исследователей, исследователей-координаторов или ответственного представителя спонсора - в зависимости от требований уполномоченного органа;

16.1.6. в случае использования в исследовании более 1 серии исследуемого препарата - перечни кодов пациентов, получавших препараты разных серий;

16.1.7. схема рандомизации и коды (идентификация пациентов и назначенное лечение);

16.1.8. сертификаты аудита (если проводились);

16.1.9. документация по статистическим методам;

16.1.10. документация по методикам внутренней лабораторной стандартизации и процедурам обеспечения качества (если применялись);

16.1.11. публикации, базирующиеся на данном исследовании;

16.1.12. важные публикации, на которые ссылаются в данном отчете.

16.2. Перечень данных по субъектам исследования:

16.2.1. перечень субъектов, которые досрочно выбыли из исследования;

16.2.2. отклонения от протокола;

16.2.3. пациенты, которых исключили из анализа эффективности;

16.2.4. демографические данные;

16.2.5. соблюдение режима лечения ("комплайенс") и (или) данные о концентрации лекарственного средства (при наличии);

16.2.6. индивидуальные данные относительно эффективности;

16.2.7. перечень нежелательных явлений (по каждому субъекту);

16.2.8. перечень индивидуальных показателей лабораторных исследований пациентов, если требуется уполномоченным органом.

16.3. Индивидуальные регистрационные карты (ИРК).

16.3.1. ИРК по случаям смерти, другим серьезным нежелательным явлениям и случаям выведения из исследования в связи с развитием нежелательных явлений;

16.3.2. другие ИРК, представленные на рассмотрение.

16.4. Перечень данных по каждому субъекту исследования.