1. РУКОВОДСТВО ПО ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОМУ И КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

12. Критичным для обеспечения качества липосомального лекарственного препарата является правильное определение его значимых физико-химических свойств. При подготовке регистрационных досье липосомальных лекарственных препаратов всех видов необходимо изучить следующие параметры:

а) критический анализ липидных компонентов (описание, источник и установление характеристик, производство, количественное определение, профиль примесей, изомеры и характеристики стабильности);

б) качество, чистота и стабильность прочих критичных вспомогательных веществ;

в) идентификация и контроль ключевых промежуточных продуктов процесса производства;

г) соответствие отношения "действующее вещество - липидные компоненты" на значимых стадиях производства допустимому диапазону (в целях обеспечения постоянства функциональных характеристик препарата);

д) морфология, средний размер и распределение липосом по размеру, наличие агрегации;

е) доля связанного действующего вещества (отношение свободного к связанному);

ж) стабильность действующего вещества, липидов и функциональных вспомогательных веществ в готовом препарате, включая количественное определение критичных продуктов деградации (например, лизофосфатидилхолина, окисленных (гидролизованных) фрагментов);

з) скорость высвобождения действующего вещества из липосомы in vitro в физиологических (клинически значимых) средах.

13. Следует разработать надежные и обладающие дискриминирующей способностью валидированные методы оценки высвобождения in vitro в целях:

проведения мониторинга имитации высвобождения действующего вещества из липосом в физиологических (клинически значимых) средах. При наличии обоснований допустимо испытание на утечку (leakage test) in vitro в релевантной среде в различных условиях (например, в диапазоне температур и значений рН);

проведения мониторинга стабильности при хранении (он должен быть достаточно чувствительным, чтобы обеспечивать постоянство серий);

исследования стабильности в предполагаемых условиях применения;

исследования устойчивости процесса восстановления и (или) приготовления в аптеке.

14. Качество и чистота исходных липидных материалов - основополагающий фактор качества лекарственного препарата, в связи с этим особенно важным является надлежащее установление характеристик и составление спецификаций на исходный липидный материал. Необходимо должным образом проанализировать характеристики, определяющие функциональность, в соответствии со статьей "Функциональные характеристики вспомогательных веществ" Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - с соответствующими статьями фармакопей государств-членов. Объем представляемых сведений в составе регистрационного досье зависит от сложности вспомогательных веществ. Использование нескольких источников (например, животных, растительных, синтетических) или поставщиков липидных компонентов потребует дополнительного проведения исследований по установлению их характеристик и сопоставимости.

15. В зависимости от конкретной функции липосом (например, модификации распределения действующего вещества путем инкапсуляции в целях улучшения профиля безопасности или модификации фармакокинетики липосом посредством пэгилирования) в регистрационном досье также указываются следующие дополнительные параметры:

а) поддержание целостности готовой липосомальной формы в плазме;

б) характеристика процесса фазового перехода липидного бислоя (например, температура и энтальпия переходов);

в) определение поверхностного заряда липосом;

г) значение рН внутренней камеры липосом, наполняемых по градиенту рН;

д) установление характеристик физического состояния действующего вещества внутри липосомы (например, в случае доксорубицина - образование осадка) (если значимо);

е) распределение действующего вещества внутри липосомы (например, на поверхности, в бислое, внутренней среде);

ж) в отношении конъюгированных (например, пэгилированных) липосомальных лекарственных препаратов:

з) качество и чистота пэгилированного исходного материала, являющиеся основополагающими факторами качества лекарственного препарата;

и) химические данные о достижении конъюгации (например, ПЭГ-липиды или аналогичные конструкции с полиэтиленгликолем или без него);

к) молекулярная масса конъюгированного липида и распределение по размеру (дисперсность);

л) расположение полиэтиленгликоля на поверхности;

м) стабильность конъюгата.

16. Необходимо определить перечень испытаний, которым липосомальный лекарственный препарат планируется подвергать рутинно. Он должен основываться на параметрах, использованных для характеристики препарата в соответствии с пунктами 11, 12 и 14 настоящего Руководства.