I. РУКОВОДСТВО ПО ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОМУ И КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

1. Одна из стратегий разработки систем доставки липосомальных лекарственных препаратов для внутривенного введения (далее - липосомальные лекарственные препараты) с целью усовершенствования специфичной для каждого заболевания направленности действия, контроля скорости высвобождения действующего вещества и (или) получения лекарственной формы, пригодной для клинического применения, заключается во включении (инкапсулировании) действующего вещества (веществ) в водную фазу липосомы или в ее встраивании в липидный компонент (связывании). В классическом определении липосомы представляют собой искусственно созданные везикулы, которые состоят из одного или нескольких концентрических липидных бислоев, содержащих в себе одну или несколько водных камер (компартментов), и к которым относятся моно- и мультиламеллярные липосомы, мультивезикулярные липосомы и липосомы, покрытые полимерной оболочкой.

2. В любом лекарственном препарате часть действующего вещества может находиться вне липосом - в свободной форме в основном растворе.

3. Поскольку липосомальные лекарственные препараты обладают рядом критических фармакокинетических свойств (включая их быстрое распознавание и элиминацию моноцитарно-фагоцитарной системой организма и преждевременное высвобождение действующего вещества из липосомы (нестабильность)), такие физико-химические свойства липосом, как размер частиц, текучесть (жидкостность) мембраны, поверхностный заряд и состав способствуют возникновению подобных критических фармакокинетических свойств in vivo. Свойства некоторых липосомальных лекарственных препаратов улучшались после добавления стеролов (например, холестерола), уменьшения размера и модификации поверхности с помощью ковалентного связывания с полимерами (например, с полиэтиленгликолем).

4. В противоположность лекарственным препаратам, в которых действующее вещество находится в форме истинного раствора, липосомальные лекарственные препараты обладают характеристиками распределения после внутривенного введения и зависящими от состава и специфики процесса производства. Поэтому аналогичные концентрации их действующих веществ в плазме могут не коррелировать с терапевтической активностью. Даже в случаях, когда состав липосом идентичен, изменения в их производстве, контроле соблюдения технологии производства липосом и контроле качества готового лекарственного препарата могут приводить к различной терапевтической активности липосомальных лекарственных препаратов. Для того чтобы гарантировать безопасность и эффективность нового липосомального лекарственного препарата, следует установить в полном объеме характеристики его стабильности и фармакокинетики (включая распределение в тканях). Это обусловлено тем, что различия между воспроизведенным и референтным липосомальными лекарственными препаратами в части, касающейся стадий процесса производства и состава липосомального лекарственного препарата, могут значительно влиять на его безопасность и эффективность вследствие изменений характера взаимодействия "липосома - клетка" и распределения липосом по их физическим характеристикам, которые невозможно обнаружить с помощью обычных исследований биоэквивалентности. При составлении программы доклинических и клинических исследований липосомальных лекарственных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогов конкретного референтного липосомального лекарственного препарата, следует учитывать цели разработки последнего, а также данные, обосновывающие его применение.

5. Референтный липосомальный лекарственный препарат, используемый в исследованиях сопоставимости, должен быть зарегистрирован в качестве липосомального лекарственного препарата на территориях государств - членов Евразийского экономического союза (далее - государства-члены), его следует использовать в качестве контроля во всех предлагаемых фармацевтических испытаниях показателей качества, а также в опорных доклинических и клинических исследованиях сопоставимости.

6. В настоящем Руководстве описаны принципы оценки липосомальных лекарственных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогов референтных липосомальных лекарственных препаратов. Настоящее Руководство не содержит требований к выбору конкретной стратегии при проведении химико-фармацевтических доклинических или клинических исследований.

Поскольку в настоящее время имеются ограниченные данные о фармацевтической разработке воспроизведенных липосомальных лекарственных препаратов, в настоящем Руководстве приведены общие указания по подтверждению и оценке сопоставимости таких воспроизведенных липосомальных лекарственных препаратов референтным липосомальным лекарственным препаратам. По вопросам подтверждения сопоставимости отдельных видов липосомальных лекарственных препаратов следует обращаться за научной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78.

7. Применение настоящего Руководства позволит разработчику (производителю) липосомального лекарственного препарата получить необходимые данные о качестве, данные доклинических и клинических исследований для обоснования регистрации липосомальных лекарственных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогов референтного липосомального лекарственного препарата. Настоящее Руководство содержит указания по следующим вопросам:

представление фармацевтических данных в составе регистрационного досье лекарственного препарата, необходимых для подтверждения сопоставимости воспроизведенного липосомального лекарственного препарата к референтному липосомальному лекарственному препарату или для подтверждения сопоставимости измененного липосомального лекарственного препарата к первоначальному липосомальному лекарственному препарату в целях обоснования сопоставимой безопасности и эффективности таких препаратов;

необходимость проведения доклинических и клинических исследований и обстоятельства, позволяющие отказаться от проведения определенных исследований;

дизайн релевантных доклинических исследований in vivo и потенциальная роль моделей in vitro.

8. Принципы, изложенные в настоящем Руководстве, также могут применяться к новым видам лекарственных препаратов, подобным липосомальным, и везикулярных лекарственных препаратов, которые могут находиться в разработке (включая пути введения, отличные от внутривенного). Лекарственные препараты на основе фосфолипидов, в которых не происходит высвобождение действующего вещества из фосфолипидной системы, то есть в которых такая система служит исключительно растворителем действующего вещества, не относятся к липосомальным или к лекарственным препаратам, подобным липосомальным, и в настоящем Руководстве не рассматриваются.