5. Универсальные испытания и критерии приемлемости
5. Универсальные испытания и критерии приемлемости 
53. При разработке проектов универсальных испытаний и критериев приемлемости следует учитывать положения Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, утвержденного Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. N 113.
Испытания и критерии приемлемости для лекарственного
растительного сырья
54. Лекарственное растительное сырье представляет собой как цельное растение, так и его части, в том числе листья, траву, корни, цветки, семена, кору и т.п. Спецификация, включающая все характеристики лекарственного растительного сырья, должна быть разработана для каждого вида лекарственного растительного сырья, даже если исходным материалом для производства лекарственного растительного препарата является растительная фармацевтическая субстанция (препарат на основе лекарственного растительного сырья).
55. Если действующими веществами в лекарственном растительном препарате являются жирные или эфирные масла, требуется спецификация на лекарственное растительное сырье (при отсутствии иных обоснований).
56. Спецификация должна быть разработана на основе актуальных научных данных и должна соответствовать требованиям статьей (монографий) Фармакопеи Союза, а при отсутствии в Фармакопее Союза - требованиям статьей (монографий) фармакопей государств-членов.
57. В спецификацию на все виды лекарственного растительного сырья включают следующие испытания и критерии приемлемости:
а) качественная характеристика ботанического источника, использованной части растения и состояние растения (целое растение, часть растения, порошкообразное, свежее, сухое), географический источник (источники) и условия получения лекарственного растительного сырья;
б) характерные признаки в виде качественной характеристики органолептических свойств лекарственного растительного сырья с указанием отличительных признаков, макроскопические и микроскопические ботанические особенности лекарственного растительного сырья;
в) подлинность в виде испытаний на идентификацию (подлинность) лекарственного растительного сырья, которые должны позволять различать родственные виды лекарственного растительного сырья и (или) выявлять возможное присутствие в лекарственном растительном сырье нежелательных примесей (суррогатов). Испытания подлинности лекарственного растительного сырья должны быть специфичными, они, как правило, включают в себя комбинацию из 3 и более испытаний (макроскопические признаки, микроскопические признаки, хроматографические методы, химические реакции);
г) фармакогностические испытания, включая определение посторонних включений, испытание на общую золу и испытание на золу, нерастворимую в хлороводородной кислоте, испытание на экстрактивные вещества и экстрактивные вещества, растворимые в воде;
д) испытание на размер частиц. В случаях лекарственного растительного сырья, предназначенного для производства травяных чаев или твердых лекарственных растительных препаратов, размер частиц может оказывать существенное влияние на скорость растворения, биодоступность и (или) стабильность лекарственного растительного препарата. В таких случаях, должно проводиться определение дисперсного состава (распределение частиц по размеру) лекарственного растительного сырья с использованием соответствующей методики, и должны быть установлены критерии приемлемости испытания на размер частиц лекарственного растительного сырья. Размер частиц может также влиять на время распадаемости твердых лекарственных форм;
е) испытание на содержание влаги. Испытание необходимо включить в спецификацию на лекарственное растительное сырье, растительную фармацевтическую субстанцию, представленную измельченным и порошкообразным растительным сырьем, а также густыми и сухими экстрактами. Данные о влиянии поглощения влаги лекарственным растительным сырьем должны служить обоснованием критериев приемлемости в спецификации на это лекарственное растительное сырье. Для лекарственного растительного сырья, не описанного в Фармакопее Союза и в фармакопеях государств-членов, критерии приемлемости должны быть обоснованы с учетом экспериментальных данных о поглощении влаги лекарственным растительным сырьем. Приемлемыми методами определения поглощения влаги лекарственным растительным сырьем является тест "Потеря в массе при высушивании" или иной специфический метод определения содержания влаги (в случае если содержание влаги определяется в растениях, содержащих эфирные масла);
ж) испытание на примеси, включая минеральные примеси и токсичные (тяжелые) металлы. Необходимость включения в спецификацию испытаний на примеси и установления критериев приемлемости для минеральных примесей должны быть изучены в процессе разработки лекарственного растительного препарата и основаны на данных о видовой специфичности растения, условиях его выращивания и процессе производства. При установлении критериев приемлемости в первую очередь необходимо руководствоваться соображениями безопасности. Там, где это обосновано, методики и критерии приемлемости для показателя "сульфатная зола (остаток после прокаливания)" должны соответствовать требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в Фармакопее Союза соответствующих требований - соответствовать требованиям фармакопей государств-членов;
з) испытания на микробиологическую чистоту с указанием общего количества аэробных микроорганизмов дрожжей и плесневых грибов, а также сведений об отсутствии специфических микроорганизмов. При рассмотрении вопроса о необходимости включения в эту группу испытаний (в дополнение к тем, которые указаны в Фармакопее Союза, или в фармакопеях государств-членов) испытаний на определение других возможных патогенов (например, Campylobacter spp. и Listeria spp.) следует учитывать источник получения лекарственного растительного сырья. Определение микробиологической чистоты проводится с использованием фармакопейных или иных валидированных методов. Указания по установлению критериев приемлемости приводятся в Фармакопее Союза, а при отсутствии в Фармакопее Союза соответствующих сведений - в фармакопеях государств-членов;
и) испытания на микотоксины (афлатоксины, охратоксин A) - при включении этих испытаний необходимо учитывать возможность контаминации лекарственного растительного сырья микотоксинами, в соответствии с указаниями пункта 23 Руководства по качеству лекарственных растительных препаратов. Для контроля содержания микотоксинов следует использовать соответствующие валидированные методики и обосновать критерии приемлемости;
к) испытания на пестициды, фумиганты - при включении этих испытаний необходимо тщательно проанализировать потенциальную возможность присутствия остатков пестицидов, фумигантов и т.п. в культивируемом и дикорастущем лекарственном растительном сырье. При необходимости, для контроля содержания возможных остатков пестицидов, фумигантов следует использовать соответствующие валидированные методики и обосновать установленные критерии приемлемости;
л) испытания на радиоактивность должно включать проверку лекарственного растительного сырья на содержание радионуклидов;
м) другие испытания (например, коэффициент набухания) включаются в спецификацию на лекарственное растительное сырье, если такие испытания применимы к данному виду лекарственного растительного сырья.
Испытание "Количественное определение" для лекарственного
растительного сырья
58. Для лекарственного растительного сырья, в состав которого входят компоненты с известной терапевтической активностью или активные маркеры, необходимо привести подробное описание методики количественного определения этих компонентов или маркеров. По возможности для контроля стабильности растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) в спецификацию следует включить метод количественного определения, свидетельствующий о стабильности растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья).
59. В тех случаях, когда использование неспецифического метода количественного определения обосновано, для достижения полной специфичности количественного определения допускается использовать вспомогательные методики испытаний.
60. Для лекарственного растительного сырья, в отношении которого отсутствует информация о составляющих компонентах, ответственных за терапевтическую активность, необходимо проводить количественное определение активных (аналитических) маркеров. Целесообразность выбора маркеров должна быть обоснована экспериментальными и научными данными. Таким обоснованием может служить наличие метода количественного определения для выбранного маркера в статье (монографии) Фармакопеи Союза, а при отсутствии в Фармакопее Союза соответствующих сведений - в соответствующих статьях (монографиях) фармакопей государств-членов.
Испытания и критерии приемлемости для растительных
фармацевтических субстанций (препаратов на основе
лекарственного растительного сырья)
61. Растительные фармацевтические субстанции (препараты на основе лекарственного растительного сырья) включают в себя различные по составу и характеру фармацевтические продукты (от простых, измельченных материалов до экстрактов, настоек, масел и смол). Для каждой растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) должна быть разработана подробная спецификация.
62. В спецификацию на все виды растительных фармацевтических субстанций (препаратов на основе лекарственного растительного сырья) включают следующие испытания и критерии приемлемости:
а) информация о ботаническом происхождении и типе фармацевтического продукта (сухой, жидкий экстракт и т.п.), информация о соотношении лекарственного растительного сырья в продукте;
б) характерные признаки в виде качественной характеристики органолептических свойств растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья);
в) подлинность в виде испытаний на идентификацию (подлинность) растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) должны позволять различать суррогаты (нежелательные примеси) в растительной фармацевтической субстанции (препарате на основе лекарственного растительного сырья) и быть специфическими для испытуемой растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья). Подтверждение подлинности только на основании времени удерживания в хроматографическом испытании не считается специфическим. Приемлемым считается использование нескольких хроматографических методик испытаний (например, ВЭЖХ и ТСХ) или комбинации различных испытаний в 1 методике (например, ВЭЖХ/УФ-спектр, ВЭЖХ/МС или ГХ/МС);
г) испытания на содержание влаги (для гигроскопичных продуктов). Допускается проводить данный вид испытаний по методике "Потеря в массе при высушивании", однако для отдельных групп фармацевтических продуктов (в частности для продуктов, содержащих эфирные масла) необходимо использовать иной специфический метод определения содержания влаги. Обоснованием критериев приемлемости должны служить экспериментальные данные о влиянии поглощения влаги на показатели качества растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья);
д) испытание на примеси включает в себя определение остаточных растворителей (в соответствии с требованиями, изложенными в Фармакопее Союза, а при отсутствии в Фармакопее Союза соответствующих требований - с требованиями фармакопей государств-членов), минеральных примесей, тяжелых (токсичных) металлов, мышьяка. Необходимость включения испытаний на минеральные примеси и установление критериев приемлемости для минеральных примесей должны быть изучены в ходе разработки лекарственного растительного препарата и основаны на данных о видовой специфичности растения, об условиях его выращивания и процессе производства растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья). Необходимо предусмотреть потенциальную возможность концентрирования токсичных остатков в процессе производства. Если технологический процесс позволяет снизить содержание токсичных остатков в растительной фармацевтической субстанции (препарате на основе лекарственного растительного сырья), достаточно проводить испытания только лекарственного растительного сырья. Устанавливаемые критерии приемлемости должны опираться на требования безопасности. Там, где это обосновано, методики и критерии приемлемости для показателей спецификации "сульфатная зола (остаток после прокаливания)", "тяжелые металлы" должны соответствовать требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в Фармакопее Союза соответствующих требований - требованиям фармакопей государств-членов;
е) испытания на микробиологическую чистоту с указанием общего количества аэробных микроорганизмов, дрожжей и плесневых грибов, а также сведений об отсутствии специфических микроорганизмов. Определение микробиологической чистоты проводится с использованием фармакопейных или иных валидированных методик. Указания по критериям приемлемости приводятся в Фармакопее Союза, а при отсутствии в Фармакопее Союза соответствующих сведений - в фармакопеях государств-членов;
ж) испытания на микотоксины (афлатоксины, охратоксин A) - при включении этих испытаний необходимо учитывать возможность контаминации микотоксинами растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) в соответствии с указаниями пункта 23 Руководства по качеству лекарственных растительных препаратов. Для контроля содержания микотоксинов следует использовать соответствующие валидированные методики и обосновывать критерии приемлемости;
з) испытания на пестициды, фумиганты - при включении этих испытаний необходимо тщательно проанализировать потенциальную возможность присутствия остатков пестицидов, фумигантов и т.п. в растительной фармацевтической субстанции (препарате на основе лекарственного растительного сырья) исходя из результатов анализа исходного лекарственного растительного сырья. При необходимости для контроля содержания возможных остатков пестицидов, фумигантов в растительной фармацевтической субстанции (препарате на основе лекарственного растительного сырья) следует использовать соответствующие валидированные методики и обосновать установленные критерии приемлемости;
и) количественное определение. Для растительных фармацевтических субстанций, в состав которых входят компоненты с известной терапевтической активностью или активные маркеры, необходимо привести подробное описание методики количественного определения этих компонентов или маркеров. По возможности для контроля стабильности растительной фармацевтической субстанции в спецификацию на растительную фармацевтическую субстанцию (препарат на основе лекарственного растительного сырья) следует включить метод количественного определения, свидетельствующий о стабильности растительной фармацевтической субстанции. В тех случаях, когда использование неспецифического метода количественного определения обосновано, для достижения полной специфичности количественного определения допускается использовать вспомогательные методики испытаний. Например, при включении в спецификацию в качестве количественного определения антрагликозидов неспецифической спектрофотометрической методики ее следует дополнить вспомогательной специфической методикой испытания подлинности по характеристической хроматограмме. Для растительных фармацевтических субстанций (препаратов на основе лекарственного растительного сырья), в отношении которых отсутствует информация о компонентах, ответственных за их терапевтическую активность, или активных маркерах, необходимо проводить количественное определение аналитических маркеров или другие испытания, позволяющие выполнить количественное определение. Целесообразность выбора маркеров должна быть обоснована экспериментальными и научными данными.
Испытания и критерии приемлемости для витаминов и минералов
в составе лекарственных растительных препаратов
63. В спецификацию на лекарственные растительные препараты для медицинского применения, содержащие витамины и (или) витаминно-минеральные комплексы включают следующие испытания и критерии приемлемости:
а) испытания на подлинность позволяющие устанавливать подлинность витаминов и (или) минералов;
б) количественное определение должно включать в себя валидированные методики количественного определения витаминов и (или) минералов;
в) испытания на примеси следует проводить в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемыми Комиссией, статьями (монографиями) на остаточные растворители Фармакопеи Союза, а при отсутствии в Фармакопее Союза соответствующих статей - статьями (монографиями) на остаточные растворители фармакопей государств-членов. Необходимо проводить мониторинг содержания примесей, которые образуются при деградации витаминов и (или) минералов. Если представлено значительное количество данных, полученных с помощью соответствующих аналитических методик, доказывающих, что витамин и (или) минералы не разлагаются в данной конкретной рецептуре и при конкретных условиях хранения, то испытания по определению содержания продуктов деградации можно сократить или исключить (с согласия уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена).
Испытания и критерии приемлемости для лекарственных
растительных препаратов
64. В спецификацию на все виды лекарственных растительных препаратов включают следующие испытания и критерии приемлемости:
а) описание качественных характеристик лекарственной формы (например, размер, форма, цвет). Критерии приемлемости должны включать в себя внешний вид лекарственного препарата в конце срока хранения. Если при хранении лекарственного растительного препарата его внешний вид изменяется по цвету, то в спецификацию требуется включение методики количественной оценки;
б) испытания на подлинность. Испытания на подлинность должны быть специфичными для лекарственного растительного сырья и растительной фармацевтической субстанции (препаратов на основе лекарственного растительного сырья), входящих в состав готового лекарственного препарата, и давать возможность различать суррогаты (нежелательные примеси). Установление подлинности только на основании времени удерживания в хроматографическом испытании не считается специфическим испытанием. Приемлемым считается использование нескольких хроматографических методик испытаний (например, ВЭЖХ и ТСХ) или комбинации различных испытаний в 1 методике (например, ВЭЖХ/УФ-спектр, ВЭЖХ/МС или ГХ/МС). Для подтверждения подлинности лекарственных растительных препаратов, содержащих порошкообразное или измельченное лекарственное растительное сырье, следует использовать установление микроскопических и макроскопических характеристик лекарственного растительного сырья в сочетании с другими методами;
в) количественное определение - для лекарственных растительных препаратов, содержащих лекарственное растительное сырье и (или) растительную фармацевтическую субстанцию (препараты на основе лекарственного растительного сырья), в состав которых входят компоненты с известной терапевтической активностью, необходимы валидированные и детально описанные методики количественного определения этих компонентов. При необходимости, для контроля стабильности лекарственного растительного сырья и (или) растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) в спецификацию лекарственного растительного препарата следует включить специфический метод испытаний, свидетельствующий о стабильности. В случае если обосновано использование неспецифического метода количественного определения, для достижения полной специфичности можно использовать другие вспомогательные аналитические методики. Например, при включении в спецификацию в качестве количественного определения антрагликозидов неспецифической спектрофотометрической методики ее следует дополнить вспомогательной специфической методикой испытания подлинности по характеристической хроматограмме. Если в состав лекарственного растительного препарата входит лекарственное растительное сырье и (или) растительная фармацевтическая субстанция (препараты на основе лекарственного растительного сырья), в отношении которых отсутствует информация о компонентах, ответственных за их терапевтическую активность, необходимо проводить количественное определение содержания активных или аналитических маркеров или другие обоснованные испытания. Целесообразность выбора маркеров должна быть обоснована экспериментальными и научными данными. В случаях если не представляется возможным провести количественное определение каждого вида лекарственного растительного сырья в лекарственном препарате, требуются другие обоснованные методы определения количественного состава компонентов (например, в многокомпонентных лекарственных растительных препаратах одни и те же маркеры могут присутствовать в нескольких видах лекарственного растительного сырья и растительной фармацевтической субстанции (препарате на основе лекарственного растительного сырья);
г) испытания на примеси следует проводить в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемыми Комиссией, фармакопейными статьями Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - фармакопейными статьями фармакопей государств-членов. Нет необходимости проводить в лекарственном растительном препарате испытания на те примеси, которые уже контролировались в ходе испытаний лекарственного растительного сырья и растительной фармацевтической субстанции (препаратов на основе лекарственного растительного сырья) (например, остатков пестицидов (фумигантов), тяжелых металлов). Также нет необходимости контролировать содержание остаточных растворителей, появляющихся в процессе производства лекарственного растительного препарата (например, при экстрагировании), если их содержание контролируется в процессе производства. Однако необходимо контролировать содержание растворителей, используемых в процессе нанесения оболочки на таблетки. В лекарственных растительных препаратах необходимо контролировать содержание очевидных продуктов деградации лекарственного растительного сырья и растительной фармацевтической субстанции (препаратов на основе лекарственного растительного сырья) (например, агликонов из антрагликозидов). Для таких продуктов деградации следует установить критерии приемлемости. Если представлено значительное количество данных, полученных с помощью соответствующих аналитических методик доказывающих, что лекарственное растительное сырье, растительная фармацевтическая субстанция (препарат на основе лекарственного растительного сырья) не деградируют в конкретной рецептуре и при конкретных условиях хранения, то испытания по определению содержания продуктов деградации можно сократить или исключить (с согласия уполномоченного органа (экспертной организации) государства-члена);
д) испытания на микробиологическую чистоту с указанием общего количества аэробных микроорганизмов, дрожжей и плесневых грибов, а также сведений об отсутствии специфических микроорганизмов. Количество микроорганизмов должно быть определено с использованием фармакопейных или других валидированных методик. Критерии приемлемости должны соответствовать Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней - критериям приемлемости фармакопей государств-членов.
