6. Дополнительные (специфические) испытания и критерии приемлемости
6. Дополнительные (специфические) испытания
и критерии приемлемости 
65. В дополнение к универсальным испытаниям, предусмотренными подразделом 5 раздела IV настоящего Руководства, для конкретных лекарственных растительных препаратов следует включать в спецификацию дополнительные (специфические) испытания и критерии приемлемости, если они лучше характеризуют качество лекарственного растительного препарата или являются характерными для данной лекарственной формы.
Дополнительные (специфические) испытания и критерии
приемлемости для лекарственных растительных препаратов
66. Дополнительные (специфические) испытания и критерии приемлемости, как правило, должны быть включены в спецификацию на конкретные лекарственные растительные препараты. В качестве примера в пунктах 67 и 68 настоящего Руководства представлены типичные готовые лекарственные формы лекарственных растительных препаратов и соответствующие им типы испытаний и критериев приемлемости. К рассмотренным в настоящем Руководстве готовым лекарственным формам относятся твердые и жидкие пероральные лекарственные растительные препараты. Для других видов готовых лекарственных форм лекарственных растительных препаратов следует применять аналогичный подход.
Таблетки (покрытые и не покрытые оболочкой)
и твердые капсулы
67. В спецификацию на все виды таблеток (покрытых и не покрытых оболочкой) и твердых капсул включают следующие испытания и критерии приемлемости (которые допускается также применять к мягким капсулам и гранулам):
а) испытание на растворение (распадаемость) которое проводится для лекарственных растительных препаратов с немедленным высвобождением, учитывая следующие особенности:
испытание на высвобождение действующего вещества in vitro можно не проводить, если информация о компонентах, ответственных за терапевтическую активность, отсутствует;
достаточно провести испытание на распадаемость, если лекарственный растительный препарат содержит растительные фармацевтические субстанции, хорошо растворимые во всем диапазоне физиологических значений pH;
испытание на распадаемость, как правило, достаточно проводить в 1 точке (при 1 значении pH).
Испытания на распадаемость наиболее целесообразно проводить в случаях, когда установлена зависимость между распадаемостью и растворением, или если проведение испытания на распадаемость является более значимым, чем проведение испытания на растворение. В таких случаях проведение испытаний на растворение не всегда обязательно, или их можно проводить только в рамках периодического контроля.
Для обоснования выбранной стратегии контроля (проведение испытаний на растворение или проведение испытаний распадаемость) в регистрационное досье лекарственного растительного препарата следует включить информацию по разработке поддержания постоянства рецептурного состава и технологического процесса производства лекарственного растительного препарата.
Для готовых лекарственных форм с модифицированным высвобождением следует установить конкретные условия проведения испытаний и отбора проб:
проведение испытания в нескольких точках (при разных физиологических значениях pH) - для лекарственных форм лекарственных растительных препаратов с пролонгированным высвобождением;
проведение двухстадийных испытаний в нескольких точках (с использованием различных сред последовательно или параллельно) - для лекарственных форм лекарственных растительных препаратов с замедленным высвобождением. При разработке испытаний и критериев приемлемости важно учитывать контингент пациентов, которые будут принимать лекарственный растительный препарат (например, пациенты с ахлоргидрией, пожилые пациенты и т.п.);
для установления критериев приемлемости для нескольких контролируемых точек можно использовать корреляцию in vitro - in vivo (при наличии данных о биодоступности для человека или определенных видов животных составов (рецептур) лекарственного препарата, проявляющих разные скорости высвобождения). При отсутствии таких данных и невозможности доказать, что высвобождение действующих веществ лекарственного препарата не зависит от условий проведения испытаний in vitro, критерии приемлемости следует устанавливать на основании доступных данных об анализе производственных серий.
Как правило, допустимое колебание значения степени высвобождения в любой момент времени не должно превышать +/- 10% от декларированного содержания лекарственного растительного сырья или растительной фармацевтической субстанции (то есть, допустимое суммарное колебание составляет 20%). Таким образом, требование (50 +/- 10)% означает, что допустимый диапазон находится между 40% и 60% (за исключением случаев, если исследование биоэквивалентности позволяет установить более широкий диапазон);
б) испытание на прочность (истираемость). Если данное испытание проводится в рамках технологического контроля то, как правило, отсутствует необходимость включать данное испытание в спецификацию. Критерии приемлемости по этому испытанию включаются в спецификацию в том случае, если они представляют собой важную характеристику качества лекарственного растительного препарата (например, жевательных таблеток);
в) испытание на однородность дозирования - проводится с использованием фармакопейных методик. При необходимости, данное испытание можно проводить в рамках внутрипроизводственного контроля, критерии приемлемости следует включать в спецификацию;
г) испытание на содержание влаги при необходимости следует включать в спецификацию. Критерии приемлемости можно обосновать данными о влиянии влажности или поглощения влаги на показатели качества и стабильности лекарственного растительного препарата. В некоторых случаях достаточно провести испытание "Потеря в массе при высушивании", при условии что используется специфическая методика определения содержания влаги (например, титрование по методу Карла Фишера);
д) испытание на микробиологическую чистоту. Допускается не проводить данное испытание для каждой серии готовой лекарственной формы лекарственного препарата, если проводится контроль исходных компонентов, а технологический процесс валидирован и не создает риска микробной контаминации. Целесообразно проведение периодических испытаний по данному показателю. При необходимости, следует устанавливать критерии приемлемости для общего количества аэробных микроорганизмов, грибов, отсутствия отдельных специфических микроорганизмов (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas spp.). Количественные показатели следует определять с использованием фармакопейных или других валидированных методик, а частота и время проведения выборочного внутрипроизводственного контроля должны быть обоснованы накопленными экспериментальными данными. При наличии научного обоснования (в соответствии с приложением N 1 к Руководству по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата) испытания микробиологической чистоты для твердых лекарственных форм можно не проводить.
Жидкости для приема внутрь
68. Как правило, в отношении жидкостей для приема внутрь и порошков, предназначенных для приготовления таких жидких лекарственных форм, целесообразно проводить одно или более из следующих дополнительных (специфических) испытаний:
а) испытание на однородность дозирования - включает в себя и однородность содержания, и однородность массы. Критерии приемлемости следует устанавливать для отклонений массы, объема наполнения и (или) однородности наполнения. При этом следует использовать фармакопейные методы. При необходимости испытания можно проводить в рамках внутрипроизводственного контроля, однако критерии приемлемости следует включить в спецификацию. Данный подход можно применять к однодозным и многодозным упаковкам. За единицу дозирования принимают стандартную дозу, принимаемую пациентом. В контрольном испытании эту однократную дозу можно определить прямым измерением или рассчитать, исходя из измеренной общей массы или объема лекарственного растительного препарата, разделенных на общее ожидаемое количество доз. Если в состав упаковки входит устройство для дозирования (например, медицинская пипетка или наконечник-дозатор для флаконов), то их следует использовать для измерения дозы. В противном случае следует использовать стандартные приспособления для измерения объема. Используемое устройство для дозирования обычно выбирают в процессе разработки. Для порошков, предназначенных для приготовления жидкостей для приема внутрь, считается приемлемым проведение испытаний на однородность массы;
б) определение значения pH - в случае необходимости следует представить критерии приемлемости для диапазона значений pH и обосновать предлагаемый диапазон значений;
в) испытание на микробиологическую чистоту не проводятся по каждой серии, если осуществляется контроль исходных компонентов, а технологический процесс валидирован и не создает риска микробной контаминации. Целесообразно проведение периодических испытаний по данному показателю. При наличии научного обоснования (в соответствии с приложением N 1 к Руководству по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата) испытания на микробиологическую чистоту порошков, предназначенных для растворения и приема внутрь, можно не проводить. Контроль показателей микробиологической чистоты проводится в соответствии с требованиями Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - в соответствии с фармакопеями государств-членов. При необходимости, следует устанавливать критерии приемлемости для общего количества аэробных микроорганизмов, грибов, отсутствия отдельных специфических микроорганизмов (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas spp.). Количественные показатели микробиологической чистоты следует определять с использованием фармакопейных или других валидированных методик, а частота и время проведения выборочного внутрипроизводственного контроля должны быть обоснованы накопленными экспериментальными данными;
г) испытание на содержание противомикробных консервантов выполняются для пероральных лекарственных растительных препаратов, в состав которых входят противомикробные консерванты. Следует установить и обосновать критерии приемлемости допустимого содержания противомикробных консервантов, исходя из допустимых пределов, гарантирующих соблюдение микробиологического качества продукции на протяжении срока годности. Необходимо подтвердить эффективность противомикробного действия при минимальной концентрации консерванта. Как правило, испытания на содержание противомикробных консервантов следует проводить в рамках контроля готовой продукции. Однако в определенных обстоятельствах достаточно проведения испытаний в рамках внутрипроизводственного контроля. Если контроль содержания противомикробных консервантов осуществляется в процессе производства, критерии приемлемости должны быть включены в спецификацию на готовую продукцию. Эффективность противомикробного консерванта следует доказать в ходе разработки, при масштабировании и на протяжении срока годности (например, в рамках проведения исследований стабильности в соответствии с Руководством по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения) несмотря на то, что химический анализ на содержание консерванта обычно включают в спецификацию;
д) испытание на содержание антиоксидантов - как правило, проводится в рамках контроля готовой продукции. При наличии обоснованных данных, полученных в процессе разработки и изучения стабильности готовых лекарственных растительных препаратов, испытания на протяжении срока годности можно не проводить, а взамен испытаний в рамках контроля готовой продукции может быть достаточно проведения внутрипроизводственных испытаний. Если контроль содержания антиоксидантов осуществляется в процессе производства, критерии приемлемости должны быть включены в спецификацию на готовую продукцию. При изменениях в технологическом процессе производства лекарственной формы или изменениях первичной упаковки следует проводить повторную оценку применяемых способов контроля антиоксидантов;
е) испытания на экстрагируемые вещества проводятся в том случае, если первичная упаковка изготовлена из не стеклянных материалов или включает в себя материалы не из стекла (резиновые (полимерные) пробки, уплотнительные прокладки, крышки, флаконы и т.п). Компоненты первичной упаковки в этом случае должны быть перечислены, а информацию по данным компонентам следует собрать на начальном этапе процесса разработки. Если данные, полученные на стадии разработки лекарственного препарата, подтверждают, что экстрагирования веществ из первичной упаковки не происходит, отсутствует необходимость проводить такой контроль. В случае изменения первичной упаковки следует повторно проанализировать способ контроля экстрагируемых веществ;
ж) испытание на содержание спирта проводятся в том случае, если в информации о лекарственном препарате приводятся указания о содержании спирта;
з) испытания на растворение выполняются в дополнение к показателям качества, указанным выше, в некоторых случаях (например, когда компоненты лекарственного растительного сырья или растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) труднорастворимы) целесообразно включить в спецификацию испытание на растворение и критерии приемлемости для пероральных суспензий и сухих порошков для ресуспендирования. По возможности оборудование, среда растворения и условия проведения испытаний должны соответствовать требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - требованиям фармакопей государств-членов. Отступления от фармакопейных требований следует обосновать. Методики растворения с использованием фармакопейных или нефармакопейных типов приборов и условий необходимо валидировать. Как правило, для готовых лекарственных форм с быстрым высвобождением достаточно проводить испытания в одной точке (одно значение). Для готовых лекарственных форм с регулируемым высвобождением следует проводить выборочный контроль в нескольких фиксированных точках (несколько значений), через соответствующие интервалы. Критерии приемлемости следует устанавливать на основании наблюдаемого диапазона отклонений, принимая во внимание профили растворения серий, показавших приемлемые характеристики in vivo. При выборе между испытанием на растворение или испытанием на распределение по размеру частиц (дисперсность) необходимо использовать данные фармацевтической разработки лекарственного растительного препарата. Испытание на растворение можно проводить как в рамках внутрипроизводственного контроля, так и в рамках выпускающего контроля, в зависимости от его значимости для рабочих характеристик продукции. Необходимо привести обоснование выбора между испытанием на растворение твердых лекарственных форм для приема внутрь и испытанием на распределение по размеру частиц;
и) испытание на распределение частиц по размеру целесообразно включать в спецификацию для пероральных суспензий. При необходимости выбора между проведением испытаний на растворение или на распределение частиц по размеру следует руководствоваться данными, полученными в процессе разработки лекарственной формы. Испытание на распределение частиц по размеру можно проводить как в рамках внутрипроизводственного контроля, так и в рамках выпускающего контроля, в зависимости от его значимости для рабочих характеристик продукции. Если в ходе разработки лекарственной формы было подтверждено быстрое высвобождение лекарственного вещества, то испытание на распределение частиц по размеру в спецификацию можно не включать. При соответствующем обосновании допускается проводить испытание на распределение частиц по размеру взамен испытания на растворение. Критерии приемлемости должны включать допустимое распределение частиц по размеру (в процентах от общего числа частиц в заданном диапазоне размеров) и показывать долю (в процентах) для интервалов разных размеров частиц. Следует четко определить средний, верхний и (или) нижний пределы размеров частиц. Критерии приемлемости распределения по размерам частиц следует устанавливать на основании наблюдаемого диапазона отклонений, принимая во внимание как профили растворения серий, показавших приемлемые характеристики in vivo, так и предполагаемое применение лекарственного растительного препарата. В процессе разработки лекарственного растительного препарата следует исследовать потенциальную возможность увеличения размера частиц, и результаты данных исследований необходимо учитывать при установлении критериев приемлемости;
к) испытание на редиспергируемость (восстановление дисперсности) включают в спецификацию для пероральных суспензий, образующих осадок в процессе хранения и устанавливают для него критерии приемлемости в отношении редиспергируемости. Приемлемым вариантом испытания на редиспергируемость является испытание на взбалтывание. В этом случае следует указать метод взбалтывания (механический или ручной) и четко определить время ресуспендирования, исходя из данных, полученных в процессе разработки лекарственной формы. Допускается проведение выборочных испытаний серии или исключение данного показателя из спецификации на основании информации, полученной на стадии разработки;
л) испытание на реологические свойства (вязкость) - целесообразно включить в спецификацию для относительно вязких растворов или суспензий. Следует указать аналитическую методику определения реологических свойств (вязкости) и установить критерии приемлемости. Для обоснования выборочных испытаний серии или исключения данного показателя из спецификации достаточно данных, полученных в ходе разработки;
м) испытания на удельный вес (плотность) - целесообразно включать в спецификацию на пероральные суспензии, а также вязкие или неводные растворы. Испытание допускается проводить в рамках контроля в процессе производства;
н) время растворения - включается в спецификацию для сухих порошков, которые предназначены для восстановления (реконституции). Выбор растворителя должен быть обоснован. Для обоснования выборочных испытаний серии или исключения данного показателя из спецификации может быть достаточно данных, полученных в ходе разработки;
о) испытание на содержание влаги - целесообразно включить в спецификацию и установить критерии приемлемости в некоторых случаях для пероральных лекарственных растительных препаратов, требующих растворения. Метод определения содержания влаги устанавливают на основании информации, полученной на стадии разработки лекарственного растительного препарата. Если на данной стадии достоверно описано влияние на лекарственный растительный препарат поглощенной влаги, то обычно достаточно проведения испытания "Потеря в массе при высушивании". В определенных случаях (например, в препаратах, содержащих эфирные масла) требуется проведение специфического испытания (например, титрования по методу Карла Фишера).
Испытания и критерии приемлемости
для лекарственных растительных препаратов, содержащих
исключительно лекарственное растительное сырье
(растительные чаи, сборы)
69. В спецификацию на все виды лекарственных растительных препаратов, содержащих исключительно лекарственное растительное сырье включают следующие испытания и критерии приемлемости:
а) испытания на потерю в массе при высушивании следует включить в спецификацию если это испытание не выполнялось в рамках контроля лекарственного растительного сырья, а также в зависимости от части растений, которые использованы для получения лекарственного растительного препарата;
б) испытания на подлинность - должны быть специфичными для лекарственного растительного сырья, входящего в состав лекарственного растительного препарата, давать возможность обнаруживать отличие между разными компонентами лекарственного растительного сырья и суррогатами (нежелательными примесями), которые могут присутствовать. Как правило они проводятся с помощью методов хроматографии. Для подтверждения подлинности также можно использовать установление микроскопических и макроскопических характеристик (при наличии соответствующего обоснования);
в) испытание на чистоту включает в себя определение сопутствующих примесей и суррогатов (например, если известны токсичные примеси и суррогаты в лекарственном растительном сырье);
г) испытания на однородность массы (среднюю массу пакета) (например, растительного чая) включает в себя установление критериев приемлемости для отклонений массы и (или) объема заполнения. Следует использовать фармакопейные методы. При наличии обоснования испытания можно проводить в рамках внутрипроизводственного контроля, при этом критерии приемлемости следует включить в спецификацию. Данный подход можно применять к однодозным и многодозным лекарственным формам. За единицу дозирования принимают стандартную дозу, принимаемую пациентом. В контрольном испытании эту однократную дозу можно определить прямым измерением или рассчитать, исходя из измеренной общей массы или объема лекарственного растительного сырья, разделенных на общее ожидаемое количество доз. Если в состав упаковки входит устройство для дозирования, то его следует использовать для измерения дозы. В противном случае следует использовать стандартную меру объема. Используемое устройство для дозирования обычно выбирают в процессе разработки;
д) испытания на количественное определение применяется для лекарственных растительных препаратов, содержащих лекарственное растительное сырье, в состав которого входят компоненты с известной терапевтической активностью, необходимы валидированные и подробно описанные методики количественного определения этих компонентов. При необходимости, в спецификацию включают специфическую методику, позволяющую установить стабильность лекарственного растительного сырья в лекарственном растительном препарате. Неспецифическое определение (в случае его обоснования) следует сочетать с соответствующим специфическим испытанием. Например, количественное определение гликозидов антрахинонового ряда спектрофотометрическим методом можно дополнить специфическим испытанием на идентификацию (подлинность) (характеристической хроматограммой). Если в состав лекарственного растительного препарата входит лекарственное растительное сырье, в отношении которого отсутствует информация о компонентах, ответственных за терапевтическую активность, необходимо проводить количественное определение активных или аналитических маркеров или другие обоснованные испытания. Выбор маркеров необходимо обосновать. Для лекарственных растительных препаратов, в состав которых входит только лекарственное растительное сырье без каких-либо вспомогательных веществ, метод количественного определения может быть включен в спецификацию на исходное лекарственное растительное сырье. В случаях многокомпонентных лекарственных растительных препаратов, когда количественное определение каждого вида лекарственного растительного сырья не представляется возможным, необходимо обосновать, каким образом гарантируется и контролируется воспроизводимость состава готового лекарственного растительного препарата;
е) испытание на размер частиц подлежит включению производителем в спецификацию для данной группы лекарственных растительных препаратов;
ж) испытание на микробиологическую чистоту допускается не проводить для каждой серии, если осуществляется контроль исходных компонентов, а технологический процесс валидирован и не создает риска микробной контаминации. Представляется целесообразным проведение периодических испытаний. При необходимости следует устанавливать критерии приемлемости относительно общего количества аэробных микроорганизмов, грибов, отсутствия отдельных нежелательных бактерий (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas spp.). Количественные показатели следует определять с использованием фармакопейных или других валидированных методик, а частота и время проведения выборочного контроля в процессе производства должны быть обоснованы накопленными экспериментальными данными.
