1. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22.12.2020 N 26 "О Руководстве по разработке и производству активных фармацевтических субстанций"

19. Во время разработки процесса производства активной фармацевтической субстанции следует выявить, какие показатели качества материалов (исходного сырья, исходных материалов, реагентов, растворителей, вспомогательных материалов, промежуточных продуктов) и параметры процесса производства подлежат контролю. Оценка рисков для качества может помочь выявить показатели качества материалов и параметры процесса производства, которые могут влиять на критические показатели качества активной фармацевтической субстанции. Стратегия контроля качества должна включать в себя те показатели материалов и параметры процесса производства, важность которых для качества активной фармацевтической субстанции установлена.

20. Оценка рисков для качества облегчает определение элементов стратегии контроля качества, относящихся к материалам, используемым для получения активной фармацевтической субстанции, и может включать в себя оценку технологических возможностей процесса производства, обнаруживаемость критических показателей и степень их влияния на качество активной фармацевтической субстанции. Например, при оценке связи между примесью в исходном сырье или промежуточном продукте и критическими показателями качества активной фармацевтической субстанции следует учесть способность процесса производства активной фармацевтической субстанции удалять такие примеси или их производные. Риск для качества, обусловленный примесями, как правило, можно контролировать с помощью спецификаций на исходное сырье (промежуточные продукты) и (или) хорошо отлаженным процессом очистки на последующих стадиях. Оценка рисков для качества может также выявлять критические показатели качества с ограниченной возможностью их определения в активной фармацевтической субстанции (например, вирусная безопасность). Подобные критические показатели качества следует контролировать на соответствующей предшествующей стадии процесса производства активной фармацевтической субстанции.

21. В случае разработки химических соединений основное внимание сосредоточивается на знаниях о примесях и их контроле. Необходимо понимать процесс образования примесей, их дальнейшие изменения (вступает ли примесь в реакции, изменяет ли примесь свою химическую структуру), процесс очистки от них (удаляется ли примесь посредством кристаллизации, экстракции и т.д.), а также связь этих примесей с конечными примесями, которые в итоге становятся критическими показателями качества активной фармацевтической субстанции. Процесс производства необходимо оценить для точки установления надлежащего контроля примесей на каждом производственном этапе.

22. При традиционном подходе спецификации материалов и диапазоны параметров процесса могут первоначально основываться на истории производства серий и одновариантных экспериментах. Расширенный подход может обеспечить более глубокое понимание взаимосвязи характеристик материалов и параметров процесса производства с критическими показателями качества и эффектом взаимодействий. В примере 1 пункта 91 настоящего Руководства описана разработка проектного поля для технологического процесса получения активной фармацевтической субстанции на основании ранее полученных данных и принципов химического синтеза.

23. Для выявления этапов процесса производства, вероятнее всего способных влиять на потенциальные критические показатели качества, во время разработки проектного поля (пространства проектных параметров) активной фармацевтической субстанции следует использовать оценку рисков для качества. В дальнейшем оценкой рисков можно воспользоваться, чтобы спланировать процесс разработки активной фармацевтической субстанции с более глубоким изучением тех областей разработки, которые являются критическими с точки зрения связи между процессом производства и качеством активной фармацевтической субстанции. Использование расширенного подхода для установления соответствующих параметров спецификации и диапазонов параметров процесса производства активных фармацевтических субстанций включает в себя:

а) выявление потенциальных источников вариабельности процесса;

б) выявление показателей качества материалов и параметров процесса, вероятнее всего обладающих наибольшим влиянием на качество активной фармацевтической субстанции (оно может основываться на ранее полученных знаниях и подходах к оценке рисков для качества);

в) планирование и проведение исследований (например, механистические и (или) кинетические оценки, дизайн экспериментов с несколькими переменными, имитационные исследования, моделирование) с целью выявления и подтверждения наличия связей и зависимости между показателями материалов, параметрами процесса и критическими показателями качества активной фармацевтической субстанции;

г) анализ и оценку данных в целях установления соответствующих диапазонов, включая создание проектного поля (по усмотрению производителя).

24. Для поддержки исследований по разработке процесса производства следует разработать и использовать маломасштабные модели. При разработке модели следует учитывать эффекты масштабирования. Она должна быть репрезентативной в отношении предлагаемого промышленного процесса производства. Научно обоснованная модель может позволить прогнозировать качество и может быть использована для обоснования экстраполяции рабочих условий для масштабирования производства и оборудования.