4. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 02.09.2019 N 25 "О Руководстве по доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов"

62. Превосходящая клиническая эффективность комбинированных лекарственных препаратов может быть достигнута путем сочетания:

2 или более действующих веществ, обладающих установленной эффективностью при целевом показании к применению;

действующего вещества, являющегося фармакокинетическим усилителем, с 1 или более действующим веществом с установленной эффективностью при целевом показании к применению;

1 или более действующего вещества, не обладающего собственной эффективностью, с 1 или более действующим веществом с установленной эффективностью при целевом показании к применению.

63. Комбинацию 2 или более действующих веществ, обладающих установленной эффективностью при целевом показании к применению разрабатывают для повышения эффективности терапии (большего клинического ответа пациента на прием комбинированного лекарственного препарата) по сравнению с первичной терапией любым из монокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих данные действующие вещества. Превосходящую эффективность такой комбинации и ее приемлемого профиля безопасности следует подтвердить посредством проведения рандомизированного контролируемого исследования с оценкой клинического исхода в определенной временной точке.

Подходящим способом оценки превосходящей эффективности такой комбинации и ее приемлемого профиля безопасности является проведение рандомизированного контролируемого исследования в 3 группах пациентов со сравнением комбинированного препарата AB и препаратов A и B. Такое должным образом спланированное исследование с факторным дизайном может послужить дальнейшей основой для применения действующих веществ в выбранных дозах в составе комбинированного лекарственного препарата.

Способом оценки превосходящей эффективности также является подход, при котором основная цель изначальной комбинированной терапии заключается в более быстром достижения целевого терапевтического эффекта (например, более быстрого достижении контроля гипертензии). В этом случае также следует подтвердить пользу от достижения более быстрого и по меньшей мере сопоставимого эффекта применения комбинированного лекарственного препарата в более поздней временной точке по сравнению с пошаговым подходом к подбору дозы при сочетанном приеме монокомпонентных лекарственных препаратов.

64. Если комбинированный лекарственный препарат разрабатывается в виде сочетания 1 или более действующих веществ с действующим веществом, которое является фармакокинетическим усилителем, исследование следует планировать в соответствии с пунктом 63 настоящего Руководства. В этом случае при наличии обоснования на основе данных исследований in vitro, данных доклинических и (или) фармакокинетических и фармакодинамических исследований введение в клиническое исследование группы сравнения, в которой применяется только фармакокинетический усилитель, не требуется.

65. Если 1 или более из действующих веществ не обладает собственной эффективностью при целевом показании к применению и убедительные данные на основе анализа модельных данных (например, с использованием биомаркеров) свидетельствуют о наличии синергистического эффекта, то для обоснования ожидаемой более высокой эффективности комбинированного лекарственного препарата взамен клинических исследований с пошаговым повышением дозы или исследований клинической эффективности (безопасности) комбинированного лекарственного препарата, как правило, достаточно провести анализ модельных данных (например, данных исследований in vitro), данных доклинических и клинических фармакодинамических исследований.

66. При этом сохраняется необходимость экспериментально подтвердить повышенную эффективность комбинированного лекарственного препарата в сравнении с монокомпонентным лекарственным препаратом, содержащим действующее вещество, обладающее установленной эффективностью при целевом показании к применению. Дизайн опорных клинических исследований, в которых имеется группа пациентов, получающих плацебо или стандартную терапию (взамен применения отдельных монокомпонентных лекарственных препаратов) является приемлемым вариантом сравнения. Такой дизайн опорных клинических исследований должен соответствовать научным клиническим руководствам (рекомендациям по оказанию медицинской помощи) в области клинической медицины, в которой применяется комбинированный лекарственный препарат. В этом случае следует также обеспечить прямое сравнение эффекта комбинированного лекарственного препарата с эффектом монокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих отдельные действующие вещества с установленной эффективностью при целевом показании.