2. Терапевтический сценарий 2 (терапия "замещения")
2. Терапевтический сценарий 2 (терапия "замещения") 
54. При данном сценарии комбинированный лекарственный препарат предназначен для пациентов, состояние которых ранее было стабилизировано на оптимальных дозах каждого из действующих веществ комбинации, но при этом эти действующие вещества вводились пациентам в виде отдельных монокомпонентных лекарственных препаратов с таким же интервалом и временем дозирования, как предлагаемая разрабатываемая комбинация действующих веществ. В этом случае пациенты прекращают применять монокомпонентные лекарственные препараты и начинают лечение комбинированным лекарственным препаратом.
55. Необходимо обосновать, что каждое действующее вещество комбинации вносит соответствующий вклад в совокупный целевой терапевтический эффект и комбинация сохраняет положительное соотношение "польза - риск". Имеющиеся доказательства эффективности (безопасности) и показания к применению монокомпонентных лекарственных препаратов будут определять целевое показание к применению для комбинированного лекарственного препарата (например, в случае если доказательная база свидетельствует о лечении пациентов с недостаточным ответом на монотерапию, следует предложить соответствующее показание к применению).
Планирование проведения фармакокинетических
и фармакодинамических исследований
56. Следует провести связующие исследования, предусматривающие сравнение результатов фармакокинетических исследований комбинированных лекарственных препаратов и зарегистрированных монокомпонентных лекарственных препаратов с теми же действующими веществами, применяемых одновременно, а также подтвердить биоэквивалентность этих препаратов, руководствуясь положениями подраздела 9 настоящего раздела. Если комбинированный лекарственный препарат вводится с другим интервалом или временем дозирования, чем монокомпонентный лекарственный препарат с одним из действующих веществ, необходимы дополнительные фармакодинамические и (или) клинические исследования для обоснования терапевтической эквивалентности. Если разный режим дозирования приводит к повышенным дозам на 1 введение, дополнительно следует выполнить оценку безопасности.
Планирование проведения исследований клинической
эффективности (безопасности)
57. В составе регистрационного досье следует представить документацию о клиническом применении соответствующих монокомпонентных лекарственных препаратов в виде их комбинированного приема, включающую в себя результаты клинических исследований, или данные научной литературы, или результатов клинических исследований вместе с данными научной литературы, которые должны обосновать необходимость комбинированного применения действующих веществ. Для установления положительного соотношения "польза - риск" комбинации действующих веществ недостаточно предоставления данных о комбинированном применении монокомпонентных лекарственных препаратов.
58. Особые критерии применяются к комбинированным лекарственным препаратам, действующие вещества которых имеют разные, но связанные показания к применению и разные фармакологические мишени (например, комбинированный лекарственный препарат для лечения пациентов с высоким сердечнососудистым риском, содержащий липид-модифицирующее средство и гипотензивное средство). Следует подтвердить для каждого из действующих веществ комбинации соответствующий вклад в общую клиническую эффективность (безопасность) комбинированного лекарственного препарата и наличие положительного соотношения "польза - риск". Кроме того, при отсутствии данных клинических исследований о влиянии действующих веществ в виде монокомпонентных лекарственных препаратов на клинический исход заболевания (например, на сердечно-сосудистые исходы для заболеваний сердечно-сосудистой системы) следует как минимум установить потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия действующих веществ после их комбинирования для определения возможности и степени модификации их эффекта в комбинации. Фармакокинетических данных (исследование лекарственных взаимодействий), как правило, достаточно. Не рекомендуется разрабатывать комбинированные лекарственные препараты, содержащие комбинацию действующих веществ с несвязанными показаниями к применению.
