1. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 02.09.2019 N 25 "О Руководстве по доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов"

45. При данном сценарии комбинированный лекарственный препарат предназначен для пациентов, недостаточно отвечающих на текущую терапию одним или более действующими веществами комбинированного лекарственного препарата. В целом этот сценарий предполагает исследование пациентов, подвергшихся лечению оптимальной дозой комбинированного лекарственного препарата в течение достаточно продолжительного времени и удовлетворительно не ответивших на лечение.

Планирование проведения фармакокинетических исследований

46. Следует подробно изучить и охарактеризовать фармакокинетику отдельных действующих веществ комбинированного лекарственного препарата.

47. Исследование лекарственных взаимодействий действующих веществ комбинированного лекарственного препарата следует проводить только в случае, если наличие или отсутствие такого фармакокинетического взаимодействия нельзя установить с помощью других доказательств (данных исследования in vitro, анализа данных о модельных исследованиях отдельных компонентов комбинации действующих веществ; использования результатов других опубликованных клинических исследований). Исследование лекарственного взаимодействия допускается не проводить в случае, если установлено, что комбинированное применение действующих веществ не имеет важных последствий для клинической безопасности такого лекарственного препарата.

48. Следует проанализировать влияние комбинированного лекарственного препарата на фармакокинетику каждого из действующих веществ у уязвимой популяции (пациентов с почечной недостаточностью, пожилых и др.). Такой анализ можно выполнить с помощью изучения популяционной фармакокинетики в рамках исследований безопасности (эффективности) применения комбинированного лекарственного препарата. Специальное исследование или анализ комбинации у уязвимой популяции допускается не проводить, в случае если исследования in vitro, анализ модельных данных (данных о моделировании в рамках биофармацевтического эксперимента) и (или) клинические данные подтверждают отсутствие фармакокинетического взаимодействия между компонентами комбинации действующих веществ.

49. Наличие или отсутствие исследований лекарственных взаимодействий комбинированного лекарственного препарата с другими лекарственными препаратами у человека следует должным образом обосновать, с учетом потенциального влияния комбинированного лекарственного препарата на другие одновременно применяемые лекарственные препараты, особенно если комбинированный лекарственный препарат содержит компонент, который изменяет фармакокинетику других действующих веществ (ингибитор или индуктор метаболизма лекарств или транспортеров лекарств).

Планирование проведения фармакодинамических исследований

50. Фармакодинамические данные являются ценными для понимания фармакологического взаимодействия действующих веществ комбинированного лекарственного препарата. С помощью факторного дизайна клинических исследований можно подтвердить аддитивные фармакологические эффекты или синергизм предлагаемых комбинаций действующих веществ, особенно при наличии разных эффективных доз отдельных действующих веществ. Исследование с факторным дизайном по фармакодинамическим конечным точкам, включающим в себя все комбинации доз комбинированного лекарственного препарата, способно сократить количество этапов подбора режима дозирования в исследованиях у пациентов с недостаточным ответом, например, пропуск определенных этапов подбора режима дозирования в исследованиях клинической эффективности и безопасности. В случае если у пациентов изучено достаточное число режимов дозирования комбинированного лекарственного препарата, эти данные могут служить терапевтическим основанием выбора режима дозирования комбинированного лекарственного препарата при исследовании его клинической эффективности (безопасности).

Планирование проведения исследований клинической
эффективности (безопасности)

51. Для подтверждения того, что комбинированный лекарственный препарат обладает большей эффективностью по сравнению с соответствующими отдельными действующими веществами монокомпонентных лекарственных препаратов, следует провести рандомизированные контролируемые исследования такого комбинированного лекарственного препарата для подтверждения превосходства у недостаточно отвечающих пациентов на одно (или более) действующее вещество комбинированного лекарственного препарата. Гипотезу о превосходстве или "добавленной эффективности" допускается выдвигать только по отношению к действующим веществам, у которых подтверждено отсутствие достаточного ответа пациентов. Обычный подход состоит в том, что пациенты, недостаточно отвечающие на препарат A, рандомизируются для получения препарата B или плацебо в дополнение к продолжению применения препарата A и наоборот. В случае наличия научных клинических руководств (рекомендаций по оказанию медицинской помощи), предписывающих использование в качестве первоначальной терапии только одного из монокомпонентных лекарственных препаратов (например, препарата A или препарата B), то достаточно сравнить комбинированный лекарственный препарат (препарат AB) с приемом только такого монокомпонентного лекарственного препарата (например, сравнение препарата AB только с препаратом A или с препаратом B), включенного в стандарты лечения. При планировании проведения таких клинических исследований необходимо помнить, что в этом случае недостаточный ответ на препарат A или препарат B (в зависимости от того, какой именно препарат использован для сравнения) приведет к ограничению показаний к применению комбинированного лекарственного препарата, несмотря на его эффективность. При планировании клинического исследования в случае, если установлены принятые суррогатные конечные точки или промежуточные исходы терапии, эти суррогатные конечные точки и промежуточные исходы терапии иногда допускается использовать в клиническом исследовании взамен конечных точек клинического исхода. В определенных терапевтических областях может возникнуть необходимость (или может оказаться целесообразным) сравнить комбинацию действующих веществ с устоявшимся стандартом помощи. Такой лекарственный препарат в этом случае будет принадлежать тому же терапевтическому классу, что и препарат A или препарат B, с установленными аналогичными функциональными характеристиками для обеспечения возможности количественного определения добавляемого эффекта 2 действующего вещества, его применение следует обосновать соответствующими ссылками на научные клинические руководства (рекомендации по оказанию медицинской помощи). Необходимо подтвердить вклад каждого действующего вещества комбинации в общую эффективность.

52. Такие вопросы дизайна исследований, как критерии включения и невключения пациентов в клиническое исследование, соответствующие конечные точки и ожидаемая продолжительность исследования, следует выбирать с учетом соответствующих научных клинических руководств (рекомендаций по планированию клинических исследований). Полученные результаты фармакокинетических и фармакодинамических исследований и исследований эффективности (безопасности) комбинированного лекарственного препарата, должны позволять провести оценку эффективности и безопасности всех дозировок этого комбинированного лекарственного препарата.

53. В случае наличия документально подтвержденных данных о значительном долгосрочном опыте применения (соответствующего предполагаемой терапевтической области) всех действующих веществ комбинированного лекарственного препарата, эти данные допускается использовать взамен результатов долгосрочных исследований самого комбинированного лекарственного препарата.