2. Многоцентровые исследования
2. Многоцентровые исследования 
63. Многоцентровые исследования проводят по двум основным причинам. Во-первых, многоцентровое исследование - это приемлемый способ эффективной оценки нового лекарственного препарата. При некоторых обстоятельствах такое исследование может быть единственным практичным видом исследования с набором необходимого количества субъектов, достаточным для достижения цели исследования в разумный срок. Многоцентровые исследования допускается проводить на любом этапе клинической разработки. Может быть несколько центров с большим количеством субъектов исследования в каждом или (в случае редкого заболевания) большое количество центров с небольшим количеством субъектов исследования в каждом. Во-вторых, исследование может быть спланировано как многоцентровое (с множеством исследователей), главным образом, для более надежной основы последующей генерализации полученных результатов. Это обусловлено возможностью привлечения субъектов из более широкой популяции и назначения лекарственного препарата в более широком диапазоне клинических условий. Таким образом, экспериментально моделируется ситуация, которая больше похожа на будущие условия применения лекарственного препарата. В этом случае участие большого количества исследователей также способствует формированию более широкого спектра клинических суждений относительно ценности лекарственного препарата. Такого рода исследование обычно является подтверждающим и проводится в более поздних фазах разработки лекарственного препарата и предусматривает участие большого количества исследователей и исследовательских центров. В целях дальнейшего облегчения генерализуемости исследование иногда может проводиться в разных странах.
64. Для корректной интерпретации и экстраполяции результатов многоцентрового исследования способ выполнения исследования по протоколу должен быть понятным и подобным во всех центрах, принимающих участие в исследованиях. Более того, обычные расчеты размера выборки субъектов исследования и мощности исследования зависят от предположения, что различия между сравниваемыми вмешательствами в центрах представляют собой несмещенные оценки одной и той же величины. Необходимо разрабатывать общий протокол и проводить исследование, с учетом этого допущения. Процедуры необходимо максимально полно стандартизировать. Вариацию критериев оценки и режимов изучаемого воздействия можно уменьшить с помощью проведения встреч исследователей, подготовки персонала до начала исследования и тщательного мониторинга во время исследования. Качественный дизайн должен предусматривать одинаковое распределение субъектов по вмешательствам внутри каждого центра, а хорошая организация исследования должна способствовать достижению этой цели. Исследования, в которых ограничиваются избыточные колебания числа субъектов на центр, и исследования, в которых исключается вариант небольшого числа маленьких центров, имеют преимущества, если впоследствии выявляется необходимость учета гетерогенности эффекта вмешательства между центрами, поскольку в них меньше разница между различными взвешенными оценками эффекта вмешательства (это не относится к исследованиям, все центры которых являются очень маленькими или в которых центр в анализе не фигурирует). Неспособность принять указанные меры предосторожности (в сочетании с сомнениями относительно однородности результатов) может в сложных ситуациях снизить ценность многоцентрового исследования до такой степени, что его нельзя будет рассматривать в качестве источника убедительного доказательства выдвинутых спонсором гипотез.
65. В простейшем многоцентровом исследовании каждый исследователь отвечает за субъектов, привлекаемых к участию в исследовании в одной больнице, так, что "центр" уникально идентифицируется исследователем или больницей. Однако обычно в клинических исследованиях складывается более сложная ситуация. Один исследователь может привлекать субъектов из нескольких больниц и один исследователь может представлять команду клиницистов (со-исследователей), каждый из которых привлекает субъектов исследования в одной или нескольких взаимосвязанных больницах. При сомнениях относительно определения центра в статистической модели в статистическом разделе протокола клинического исследования (в соответствии с подразделом 1 раздела VI настоящего Руководства) необходимо четко формулировать понятие "центр" (например, определить клинический центр по исследователю, расположению или региону) в контексте конкретного исследования.
66. В большинстве случаев центры можно удовлетворительно определить по исследователю этих центров. При наличии сомнений цель должна состоять в таком определении центров, позволяющем достичь однородности по важным факторам, влияющим на измерение первичных переменных и на эффект вмешательств. Любые правила объединения центров во время анализа необходимо заранее обосновать и изложить по возможности в протоколе клинического исследования, однако в любом случае решения относительно указанного подхода необходимо всегда принимать ослепленно по отношению к вмешательству (например, во время ослепленной проверки).
67. Статистическую модель, которая будет использоваться для оценивания и тестирования эффектов вмешательств, необходимо описать в протоколе клинического исследования. Основной эффект вмешательства можно изучить сначала с использованием модели, допускающей различия между центрами, не предусматривающей фактора "взаимодействие вмешательство - центр". Если эффект вмешательства в центрах проявляется однородно, то рутинное включение факторов взаимодействия в модель снижает эффективность теста в отношении главных эффектов. При наличии истинной гетерогенности эффектов вмешательств интерпретация главного эффекта вмешательства противоречива.
68. В некоторых клинических исследованиях (например, в некоторых крупных клинических исследованиях с изучением смертности и участием небольшого числа субъектов исследования в каждом из клинических центров) могут отсутствовать причины ожидания какого-либо влияния центра на первичные и вторичные переменные, поскольку клинические центры, скорее всего, не оказывают клинически значимого влияния на общий вывод по исследованию. В других клинических исследованиях с самого начала может быть известно, что ограниченное число субъектов на центр приведет к ограничению ценности включения эффектов центра в статистическую модель. В подобных случаях включать фактор "центр" в модель анализа нецелесообразно, а стратифицировать рандомизацию по центру в этой ситуации не нужно.
69. Если в клиническом исследовании со значительным числом субъектов на клинический центр обнаружены положительные эффекты вмешательств, необходимо, как правило, изучить гетерогенность эффектов вмешательств между клиническими центрами, поскольку она может повлиять на генерализуемость выводов. Выраженную гетерогенность можно выявить с помощью графического представления результатов отдельных центров или с помощью аналитических статистических методов, таких как расчет критерия значимости для фактора "взаимодействие вмешательство - центр". При использовании такого статистического критерия значимости важно понимать, что он имеет низкую мощность в исследовании, направленном на обнаружение главных эффектов вмешательства.
70. Если обнаружена гетерогенность эффектов вмешательств, ее необходимо интерпретировать с осторожностью и активно искать объяснение этому факту с позиций других особенностей организации клинического исследования или характеристик субъектов. Такое объяснение обычно подразумевает тщательный дальнейший анализ и интерпретацию. В целях обоснования устойчивости оценок эффекта вмешательства при наличии гетерогенности этого эффекта вмешательства (на что может указывать выраженное количественное взаимодействие между эффектом вмешательства и клиническим центром) могут использоваться альтернативные оценки эффекта вмешательства с присвоением оценкам от разных клинических центров весовых коэффициентов. Иные подходы в данном случае возможны только при наличии соответствующего обоснования их применения в отчете о клиническом исследовании. Следует установить причину любой гетерогенности эффекта вмешательства, характеризующейся выраженными качественными взаимодействиями между эффектом вмешательства и клиническим центром. Если причина гетерогенности эффекта вмешательства не установлена, то могут потребоваться дополнительные клинические исследования, прежде чем эффект вмешательства можно будет предсказать с достаточной степенью надежности.
71. Дизайн многоцентровых исследований, описанный в пунктах 65 - 70 настоящего Руководства, соответствует статистической модели с фиксированными эффектами. Однако для изучения гетерогенности эффекта вмешательства допускается использование смешанных моделей. Такие модели рассматривают факторы "центр" и "взаимодействие вмешательство - центр" в качестве случайных и наиболее востребованы в клинических исследованиях с участием большого числа центров.
