1. Выбор дизайна
1. Выбор дизайна 
Дизайн в параллельных группах
53. Наиболее распространенным дизайном подтверждающих клинических исследований является дизайн в параллельных группах, в котором субъекты исследования рандомизируются в две или более группы, при этом каждой группе назначаются разные вмешательства, которые включают в себя исследуемый препарат в одной или более дозах, а также одно или более контрольных вмешательств, таких как плацебо и (или) активный компаратор.
54. Предположения, лежащие в основе указанного дизайна, менее сложные, чем в случае большинства других дизайнов. Вместе с тем, как и при других видах дизайнов, возможны дополнительные особенности исследования, осложняющие анализ и интерпретацию (например, ковариаты, повторные измерения в динамике, взаимодействие между факторами дизайна, нарушения протокола, наличие выбывших и исключенных из исследования субъектов.
Перекрестный дизайн
55. При перекрестном дизайне каждый субъект рандомизируется в последовательность из двух или более вмешательств, в результате чего он является своим собственным контролем для сравнения вмешательств. Преимущества этого подхода в том, что он уменьшает число субъектов и обычно число оценок, необходимых для достижения определенной мощности, иногда в значительной степени. В простейшем перекрестном дизайне 2 x 2 каждый субъект получает два вмешательства в рандомизированном порядке в ходе 2 последовательных периодов вмешательства, часто разделенных отмывочным периодом. Наиболее распространенное его расширение предусматривает сравнение n (n > 2) вмешательств в n периодах, при этом каждый субъект получает все n вмешательства. Существуют многочисленные вариации дизайнов, в том числе при которых каждый субъект получает подмножество n (n > 2) вмешательств, или такие, при которых вмешательства повторяются в отношении одного субъекта.
56. Для перекрестных дизайнов характерен ряд проблем, которые могут привести к несостоятельности их результатов. Основным затруднением является перенос, то есть остаточное влияние вмешательств в последующих периодах вмешательств. В аддитивной модели влияние различающегося между группами переноса приводит к систематическим ошибкам в прямых сравнениях вмешательств. В перекрестном дизайне 2 x 2 эффект переноса невозможно статистически отличить от эффекта взаимодействия между вмешательством и периодом, а проверка на значимость любого из этих эффектов не обладает достаточной мощностью, поскольку соответствующий контраст является межиндивидуальным. Эта проблема менее выражена в случае использования дизайнов более высоких порядков, но ее нельзя полностью игнорировать. В связи с этим при использовании перекрестного дизайна важно избегать переноса. Проще всего этого достичь при помощи тщательного выбора дизайна на основе знаний как о заболевании, так и о новом лекарственном препарате. Исследуемое заболевание должно иметь хроническое и стабильное течение. Искомые эффекты лекарственного препарата должны полностью проявиться в течение периода вмешательства. Отмывочные периоды должны быть достаточно продолжительными для полной обратимости эффектов лекарственного препарата. Факт того, что указанные условия, скорее всего, будут выполнены, необходимо установить до исследования, опираясь на предыдущие сведения и данные.
57. Существуют ряд дополнительных проблем, требующих внимания при использовании перекрестных дизайнов. Наиболее значимой из них является усложнение анализа и интерпретации результатов клинического исследования вследствие потери субъектов. Кроме того, потенциальный перенос затрудняет отнесение нежелательных явлений, возникающих в последующих периодах вмешательства, к соответствующему вмешательству. Этот и другие вопросы описаны в Руководстве по подбору дозы лекарственных препаратов (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 12 марта 2019 г. N 8). Перекрестный дизайн необходимо, как правило, ограничивать ситуациями, в которых ожидается незначительная потеря субъектов.
58. Распространенным и в целом удовлетворительным использованием перекрестного дизайна 2 x 2 является подтверждение биоэквивалентности двух производственных рецептур одного и того же лекарственного препарата. В данном случае у здоровых добровольцев влияние переноса на соответствующую фармакокинетическую переменную наименее вероятно, если время отмывки между двумя периодами достаточно продолжительно. Тем не менее важно выполнить проверку этого предположения во время анализа на основе полученных данных (например, за счет подтверждения того, что лекарственный препарат не обнаруживается в начале каждого периода).
Факторный дизайн
59. В факторном дизайне 2 и более вмешательства оцениваются одновременно за счет использования варьирующих комбинаций вмешательств. Простейшим примером является факторный дизайн 2 x 2, при котором субъектам в случайном порядке назначается одна из 4 возможных комбинаций 2 вмешательств A и B:
назначение только вмешательства A;
назначение только вмешательства B;
назначение вмешательств и A, и B;
не назначение ни A, ни B вмешательств.
60. Во многих случаях факторный дизайн используется с целью изучения взаимодействия между вмешательствами A и B. Статистический тест на взаимодействие может быть недостаточно мощным для обнаружения взаимодействия, если размер выборки был рассчитан на основе теста на главные эффекты. Это важно учитывать, если подобный дизайн используется для изучения объединенных эффектов A и B, в частности, если вмешательства могут применяться вместе.
61. Другим значимым применением для факторного дизайна является установление характеристик зависимости "доза - ответ" при одновременном применении вмешательств C и D, особенно если эффективность каждого вида монотерапии была установлена при некоторой дозе в предыдущих клинических исследованиях. Выбирается число (m) доз C, обычно включая нулевую дозу (плацебо), и сходное число (n) доз D. Тогда полный дизайн состоит из m x n групп вмешательств, каждая из которых получает разную комбинацию доз C и D. Результирующую оценку поверхности отклика можно затем использовать для установления оптимальной комбинации доз C и D для клинического применения, как описано в Руководстве по подбору дозы лекарственных препаратов.
62. В некоторых случаях к перекрестному дизайну 2 x 2 прибегают для эффективного использования субъектов клинических исследований за счет оценки эффективности 2 вмешательств с тем же числом субъектов, которое потребовалось бы для оценки эффективности одного из них. Такая стратегия подтвердила свою эффективность масштабных исследований смертности. Эффективность и валидность этого подхода зависят от отсутствия взаимодействия между вмешательствами A и B, так что влияние A и B на первичные переменные эффективности соответствует аддитивной модели, и поэтому эффект A фактически одинаков, независимо от того, является ли он дополнительным по отношению к эффекту B, или изучается отдельно. Как и в случае перекрестного дизайна исследования, доказательство, что данное условие будет выполнено, необходимо получить до исследования, опираясь на имеющиеся сведения и данные.
