3. Вид сравнений
3. Вид сравнений 
Исследования превосходства
72. С научной точки зрения эффективность вмешательства наиболее убедительно устанавливается с помощью:
подтверждения превосходства над плацебо в плацебо-контролируемом исследовании;
подтверждения превосходства над активным контрольным вмешательством в исследовании с активным контролем;
установления зависимости "доза - ответ".
73. В случае серьезных заболеваний, при терапевтическом вмешательстве, эффективность которого доказана с помощью исследования превосходства, плацебо-контролируемое исследование может быть признано неэтичным. В этом случае с целью контроля необходимо предусмотреть научно обоснованное активное вмешательство. Пригодность плацебо-контроля или активного контроля в клиническом исследовании определяется в каждом конкретном случае.
Исследования эквивалентности и не меньшей эффективности
(безопасности) лекарственного препарата
74. В некоторых случаях исследуемый лекарственный препарат сравнивают с референтным лекарственным препаратом (вмешательством) без цели подтверждения превосходства эффекта исследуемого лекарственного препарата. Такие исследования делятся на две основные категории в зависимости от цели: исследования эквивалентности и исследования не меньшей эффективности (безопасности).
75. Исследование биоэквивалентности попадает в первую категорию. В некоторых случаях исследования клинической эквивалентности проводятся с другими целями (например, подтверждения эквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата референтному лекарственному препарату, который уже зарегистрирован, если эти лекарственные препараты не абсорбируются и не попадают в кровоток).
76. Многие исследования с активным контролем направлены на подтверждение того, что эффективность исследуемого препарата не меньше эффективности активного контроля, и поэтому попадают во вторую категорию. Другим вариантом является исследование, в котором несколько доз исследуемого лекарственного препарата сравнивают с рекомендуемой дозой или несколькими дозами лекарственного препарата, применяемого для стандартной терапии. Цель такого дизайна состоит одновременно в демонстрации зависимости "доза - ответ" исследуемого препарата и в сравнении исследуемого препарата с активным контролем.
77. Исследования эквивалентности и не меньшей эффективности (безопасности) с активным контролем могут также предусматривать дополнительное использование плацебо, преследуя таким образом несколько целей в одном исследовании (например, они могут устанавливать превосходство исследуемого вмешательства над плацебо и тем самым валидировать дизайн исследования и одновременно оценивать степень сходства эффективности и безопасности с активным контролем). Хорошо известны затруднения, связанные с использованием исследований эквивалентности и не меньшей эффективности (безопасности) с активным контролем, не предусматривающих плацебо или нескольких доз нового лекарственного препарата. Они обусловлены неизбежным отсутствием какой-либо меры внутренней валидности (в противоположность исследованиям превосходства), что делает необходимой внешнюю валидацию.
78. Исследования эквивалентности и не меньшей эффективности (безопасности) являются неконсервативными по своей природе, поэтому многие недочеты при планировании и проведении исследований будут иметь тенденцию смещать результаты в пользу заключения об эквивалентности. По этой причине элементам дизайна таких исследований необходимо уделять особое внимание, а их проведение требует особой тщательности. Например, особенно важно минимизировать частоту нарушений критериев включения (невключения) субъектов в исследование, отсутствия приверженности, исключения субъектов из исследования, потери последующего наблюдения, отсутствующих данных и других отклонений от протокола, а также минимизировать их влияние на последующий анализ.
79. Необходимо внимательно подбирать активные компараторы. Примером подходящего активного компаратора может быть широко применяемая терапия, эффективность которой при соответствующем показании была четко установлена и охарактеризована количественно в хорошо спланированном и документированном исследовании (исследованиях) превосходства и от которой можно с надежностью ожидать проявления схожей эффективности в намеченном активно контролируемом исследовании. С этой целью новое исследование должно иметь те же основные элементы дизайна (первичные переменные, дозу активного компаратора, критерии отбора и т.д.), что и ранее проведенные исследования превосходства, в которых активный компаратор убедительно показал клинически значимую эффективность, принимая во внимание достижения в медицинской и статистической практике, применимые для нового исследования.
80. Крайне важно, чтобы протокол клинического исследования, направленного на подтверждение эквивалентности или не меньшей эффективности (безопасности), содержал четкое указание, что это его явная цель. Границу эквивалентности необходимо указать в протоколе исследования в виде наибольшей разницы в оценках эффективности (безопасности), которую можно считать клинически приемлемой, при этом она должна быть меньше разницы оценок эффективности (безопасности), продемонстрированной в исследованиях превосходства активного компаратора. При проведении активно контролируемого исследования эквивалентности необходимо указать как верхнюю, так и нижнюю границы, тогда как в случае активно контролируемого исследования не меньшей эффективности (безопасности) - только нижнюю. Необходимо клинически обосновать выбор границ эквивалентности.
81. Статистический анализ, как правило, основывается на использовании доверительных интервалов. В случае исследований эквивалентности необходимо использовать двусторонние доверительные интервалы. Вывод об эквивалентности делается, если доверительный интервал полностью укладывается в границы эквивалентности. С технической точки зрения это эквивалентно одновременному использованию 2 односторонних тестов для проверки (сложной) нулевой гипотезы о том, что разница между вмешательствами выходит за границы эквивалентности против (сложной) альтернативной гипотезы о том, что разница между вмешательствами находится в пределах границ. Поскольку две нулевые гипотезы являются взаимоисключающими, ошибка I рода контролируется должным образом. В случае исследований не меньшей эффективности необходимо использовать односторонний доверительный интервал. Подход, основанный на построении доверительных интервалов, имеет аналог с односторонней проверкой гипотезы для тестирования нулевой гипотезы о том, что разница между вмешательствами (исследуемый препарат минус контроль) равна нижней границе эквивалентности против альтернативы, состоящей в том, что разница между вмешательствами больше, чем нижняя граница эквивалентности. Выбор ошибки I рода следует рассматривать независимо от использования одно- или двусторонней процедуры. Расчеты размера выборки должны основываться на указанных методах.
82. Вывод об эквивалентности или не меньшей эффективности (безопасности), основанный на получении незначимого результата тестирования нулевой гипотезы об отсутствии разницы между исследуемым лекарственным препаратом и активным компаратором, неприемлем.
83. Есть также ряд особенностей при выборе анализируемых совокупностей. Субъекты, исключенные или выбывшие из группы вмешательства или группы компаратора, с большей вероятностью не достигают ответа, тем самым результаты использования полной анализируемой совокупности могут вносить систематическую ошибку в данные о пользе подтверждения эквивалентности исследуемого лекарственного препарата.
Исследования для подтверждения зависимости
"доза - ответ"
84. Изучение соотношения между ответной реакцией организма на новый исследуемый лекарственный препарат и его дозой можно проводить на всех фазах разработки лекарственного препарата и с помощью любых подходов в соответствии с Руководством по подбору дозы лекарственных препаратов. Исследования зависимости "доза - ответ" могут преследовать множество целей, в том числе следующие:
подтверждение эффективности лекарственного препарата;
изучение формы и расположения кривой зависимости "доза - ответ";
оценивание оптимальной начальной дозы;
выявление оптимальных стратегий для коррекции дозы под индивидуальные нужды;
определение максимальной дозы, превышение которой не будет приносить дополнительной пользы.
85. Цели исследования необходимо рассматривать, используя данные, полученные для множества исследуемых доз, включая плацебо (нулевая доза), если оно применимо. Использование процедур оценки зависимости "доза - ответ", включая построение доверительных интервалов и использование графических методов, столь же важно, как и использование статистических критериев. Используемые методы проверки гипотез необходимо адаптировать с учетом естественного порядка назначения доз или конкретных характеристик, касающихся формы кривой зависимости "доза - ответ" (например, монотонности). Подробное описание планируемых статистических процедур необходимо представить в протоколе исследования.
