8. ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ ФАРМАКОНАДЗОРА ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

Периодический обновляемый отчет по безопасности (ПООБ) представляет собой документ по фармаконадзору, который позволяет держателю регистрационного удостоверения представить оценку соотношения "польза - риск" лекарственного препарата на определенных этапах пострегистрационного периода.

Уполномоченными органами государств-членов должна выполняться оценка ПООБ с установлением возможных новых выявленных рисков и их влияния на оценку соотношения "польза - риск" лекарственного препарата. По результатам оценки ПООБ уполномоченный орган государства-члена определяет необходимость выполнения дальнейших исследований безопасности или эффективности лекарственного препарата, применения тех или иных действий в отношении регистрационного статуса лекарственного препарата или внесения изменений в его ОХЛП в целях обеспечения его применения при превышении пользы над риском.

8.1.1. Основной целью ПООБ является представление исчерпывающего и критического анализа соотношения "польза - риск" лекарственного препарата с учетом всех новых данных по безопасности и кумулятивного влияния этих данных на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата. ПООБ является инструментом пострегистрационной оценки соотношения "польза - риск" лекарственного препарата на определенных этапах жизненного цикла лекарственного препарата.

8.1.2. Держателем регистрационного удостоверения должны постоянно выполняться оценка и анализ влияния новых данных на соотношение "польза - риск", проводиться переоценка данного показателя, а также определяться необходимость оптимизации соотношения "польза - риск" путем введения эффективных мер по управлению рисками и их минимизации при выявлении новой информация по безопасности лекарственного препарата в процессе его пострегистрационного применения.

Оценка соотношения "польза - риск" должна носить непрерывный характер на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата в целях обеспечения защиты здоровья населения и повышения безопасности пациентов посредством реализации эффективных мер по минимизации риска. Информация по безопасности и эффективности лекарственного препарата, собираемая на протяжении соответствующих промежутков времени, которые составляют отчетные периоды, является основой для такой оценки и анализа. Оценка включает следующие этапы.

8.2.1. Критический анализ всей информации по безопасности, полученной за отчетный период, с определением возможных выявленных новых сигналов, свидетельствующих о новых потенциальных или идентифицированных рисках либо дополнении информацией этих сигналов уже имеющихся знаний по ранее идентифицированным рискам.

8.2.2. Критическое обобщение всей полученной за отчетный период информации по безопасности и эффективности лекарственного препарата (как в рамках клинических исследований, так и при применении лекарственного препарата в медицинской практике) и оценка влияния этой информации на соотношение "польза - риск" лекарственного препарата.

8.2.3. Выполнение интегрального анализа соотношения "польза - риск" на основании всех кумулятивных данных, начиная с даты первой регистрации лекарственного препарата или даты первого разрешения на проведение интервенционного клинического исследования в каком-либо из государств.

8.2.4. Обобщение информации по мерам минимизации риска, которые могли выполняться или планируются.

8.2.5. Определение плана оценки сигналов, рисков и (или) предложений по дополнительным мерам по фармаконадзору.

Держатель регистрационного удостоверения должен готовить единый ПООБ для всех производимых лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество или одну и ту же комбинацию действующих веществ по всем одобренным показаниям для данных лекарственных препаратов, способам их введения, формам выпуска и режимам дозирования. В частных случаях может потребоваться представление данных по отдельным показаниям, формам выпуска, способам введения или режимам дозирования как отдельного раздела ПООБ с соответствующим описанием и анализом аспектов профиля безопасности и без подготовки отдельного ПООБ. Подготовка отдельного ПООБ может быть обоснована в исключительных случаях (например, при наличии формы выпуска с полностью отличными показаниями к медицинскому применению данного лекарственного препарата от других его форм выпуска).

8.4.1. ПООБ должен включать кумулятивные данные, начиная с даты первой регистрации лекарственного препарата и выделять новую информацию, полученную за отчетный период. Кумулятивная информация рассматривается при проведении общей оценки безопасности лекарственного препарата и интегрированной оценки его соотношения "польза - риск".

ПООБ должен включать обобщающую информацию обо всех источниках получения значимых данных по эффективности и безопасности лекарственного препарата, которые должны учитываться при выполнении очередной оценки соотношения "польза - риск" и которые доступны держателю регистрационного удостоверения. Указанная информация включает:

обобщающую информацию о результатах медицинского применения лекарственного препарата:

данные спонтанного репортирования;

данные медицинской литературы;

данные, полученные в ходе использования активных методов мониторинга (например, анализ внутренних или внешних баз данных);

сигналы по безопасности, которые еще проходят рассмотрение и оценку держателем регистрационного удостоверения;

информацию, полученную от партнеров по маркетингу или дистрибьюции;

обобщающую информацию о клинических исследованиях:

обобщение данных продолжающихся клинических исследований или иных исследований, которые выполняются держателем регистрационного удостоверения или его представителем, либо были завершены в отчетный период;

данные терапевтического применения исследуемого лекарственного препарата;

данные обсервационных или эпидемиологических исследований;

данные исследований по оценке использования лекарственного препарата;

данные доклинических исследований (токсикологических и исследований in vitro);

данные клинических исследований, выполняемых партнерами держателя регистрационного удостоверения по разработке или размещению на рынке лекарственного препарата;

данные клинических исследований, в которых была выявлена недостаточная терапевтическая эффективность, что может оказать влияние на оценку соотношения "польза - риск" лекарственного препарата;

обобщающую информацию из других источников:

данные, полученные из иных источников, имеющих отношение к оценке эффективности или безопасности лекарственных препаратов аналогической фармакотерапевтической группы;

данные иных ПООБ или отчетов по безопасности разрабатываемых лекарственных препаратов (например, контрактных партнеров или инициаторов исследований);

важную информацию, полученную после завершения подготовки ПООБ.

8.4.2. ПООБ должен включать следующие разделы:

8.4.2.1. Титульный лист, включая подпись лица, ответственного за подготовку ПООБ.

8.4.2.2. Краткое изложение (резюме) ПООБ.

8.4.2.3. Содержание ПООБ в табличном формате.

8.4.2.4. Введение.

8.4.2.5. Регистрационный статус лекарственного препарата в мире.

8.4.2.6. Меры, принятые за отчетный период, в связи с поступившими данными по безопасности лекарственного препарата.

8.4.2.7. Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата.

8.4.2.8. Оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата:

а) общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата в клинических исследованиях;

б) общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата по данным его применения на рынке.

8.4.2.9. Обобщенные табличные данные:

а) справочная информация;

б) обобщенная информация по серьезным нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований;

в) обобщенная информация по данным пострегистрационного применения лекарственного препарата;

8.4.2.10. Резюме значимых данных, полученных в ходе клинических исследований за отчетный период:

а) завершенные клинические исследования;

б) продолжающиеся клинические исследования;

в) длительный последующий мониторинг состояния пациентов;

г) иное терапевтическое применение лекарственного препарата;

д) новые данные по безопасности при использовании лекарственного препарата в фиксированных комбинациях доз.

8.4.2.11. Данные неинтервенционных исследований.

8.4.2.12. Данные других клинических исследований и данные, полученные из других источников.

8.4.2.13. Данные доклинических исследований.

8.4.2.14. Использованные источники литературы.

8.4.2.15. Другие периодические обновляемые отчеты по безопасности.

8.4.2.16. Недостаточная терапевтическая эффективность лекарственного препарата, установленная в контролируемых клинических исследованиях.

8.4.2.17. Важная информация, полученная после завершения подготовки ПООБ.

8.4.2.18. Обзор сигналов (новые, рассматриваемые и завершенные).

8.4.2.19. Сигналы и оценка риска:

а) обобщающая информация по проблемам безопасности;

б) оценка сигнала;

в) оценка рисков и новой информации;

г) характеристика рисков;

д) эффективность мер по минимизации риска (если они применялись).

8.4.2.20. Оценка пользы:

а) важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике;

б) новая выявленная информация по эффективности, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике;

в) характеристика пользы.

8.4.2.21. Интегрированный анализ соотношения "польза - риск" по одобренным показаниям:

а) интегрированный анализ в контексте соотношения "польза - риск" (включая медицинскую потребность и важные альтернативы);

б) оценка процедуры анализа соотношения "польза - риск".

8.4.2.22. Заключение ПООБ и предлагаемые последующие действия в контексте сделанной оценки.

8.4.2.23. Приложения к ПООБ.

8.4.3. Титульный лист.

На титульном листе должны быть указание номера ПООБ (ПООБ должны иметь последовательную нумерацию), наименование лекарственного препарата, международная дата регистрации, отчетный период (либо указание на внеочередной порядок подачи ПООБ по запросу уполномоченного органа государства-члена), дата составления отчета, данные держателя регистрационного удостоверения и указание на конфиденциальность информации, включенной в ПООБ. Титульный лист ПООБ должен быть заверен подписью.

8.4.4. Краткое изложение (резюме) ПООБ.

Целью краткого изложения содержания является краткое представление в обобщенном виде содержания и наиболее важной информации, составляющей ПООБ. Данный раздел должен включать следующую информацию:

введение, указание номера отчета и отчетного периода;

наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтический класс, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения;

оценка кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований;

оценка интервала пострегистрационного применения и кумулятивного воздействия за этот пострегистрационный период;

перечень государств, на территориях которых разрешено применение лекарственного препарата;

обобщенная информация об оценке соотношения "польза - риск";

принятые и предлагаемые действия, связанные с аспектами профиля безопасности, включая существенные изменения, внесенные в брошюру исследователя на этапе клинических исследований и в ОХЛП на пострегистрационном этапе, или иные меры по минимизации риска;

заключение.

8.4.5. Раздел краткого изложения содержания отчета должен сопровождаться таблицей содержания ПООБ.

8.5. Требования к содержанию каждого раздела ПООБ.

8.5.1. Раздел ПООБ "Введение".

Введение должно содержать следующую информацию:

международная дата регистрации, отчетный период и порядковый номер отчета;

наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтический класс, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения;

краткое описание популяций, которые получают лечение с назначением лекарственного препарата или были включены в клинические исследования;

краткое описание и разъяснение любой имеющей отношение к требуемой информации в ПООБ, которая не была включена в подаваемый ПООБ.

8.5.2. Раздел ПООБ "Регистрационный статус лекарственного препарата в мире".

В данном разделе ПООБ должна быть представлена краткая обзорная информация, включающая даты первичных регистраций в государствах, одобренные показания к применению, зарегистрированные формы выпуска и дозировки с указанием действующих регистраций на дату подготовки ПООБ.

8.5.3. Раздел ПООБ "Меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности лекарственного препарата".

В разделе представляется описание существенных мер, принятых уполномоченными органами государств-членов, держателем регистрационного удостоверения, спонсором клинических исследований, комитетом по мониторингу и оценке данных, комитетом по этике на основании данных по безопасности за отчетный период как в отношении продолжающихся клинических исследований, так и пострегистрационного применения, которые:

оказали существенное влияние на соотношение "польза - риск" зарегистрированного лекарственного препарата;

оказали влияние на проведение конкретного клинического исследования или в целом на программу клинической разработки лекарственного препарата.

В разделе должны быть указаны основания для принятия данных мер и при необходимости дополнительная информация (при наличии).

8.5.3.1. Меры, принятые в отношении исследуемого лекарственного препарата, могут включать:

а) отказ в выдаче разрешения на проведение клинического исследования по аспектам безопасности или этическим вопросам;

б) частичная или полная приостановка клинического исследования либо полная остановка клиническая исследования ранее планируемого срока по причине выявленных данных по безопасности или недостаточной терапевтической эффективности;

в) отзыв исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения;

г) отказ в выдаче разрешения на применение по показанию, исследуемому в ходе клинического исследования, включая добровольный отказ от подачи заявления на регистрацию;

д) введение мер по минимизации риска, включая:

изменения, вносимые в протокол исследования и обусловленные данными по безопасности или эффективности (например, изменение режима дозирования, изменения критериев включения или невключения, введение дополнительных мер по мониторингу субъектов исследования, ограничение продолжительности исследования);

ограничения исследуемой популяции или показаний к применению:

изменения информированного согласия, связанные с аспектами профиля безопасности;

изменения состава лекарственного препарата;

дополнительное требование уполномоченных органов государств-членов по особому порядку представления информации по безопасности лекарственного препарата;

специальное информирование врачей-исследователей или медицинских работников;

планирование проведения новых исследований по оценке аспектов профиля безопасности.

8.5.3.2. Меры, принятые в отношении зарегистрированного лекарственного препарата, включают:

а) отказ в продлении действия регистрационного удостоверения;

б) приостановка или отзыв регистрационного удостоверения;

в) введение плана по минимизации риска, включая:

существенные ограничения в распространении или введение иных мер минимизации риска;

существенные изменения ОХЛП, которые могут повлиять на программу разработки, включая ограничения показаний к назначению или групп пациентов, которым назначается лекарственный препарат;

специальное информирование медицинских работников;

требование уполномоченных органов государств-членов по проведению пострегистрационного исследования.

8.5.4. Раздел ПООБ "Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата".

В данном разделе перечисляется информация обо всех существенных изменениях, внесенных в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата за отчетный период. Данные существенные изменения включают в себя изменения в разделы противопоказаний, предостережений, особых указаний, дополнение информацией о серьезных нежелательных реакциях, нежелательных реакциях, представляющих особый интерес, реакциях взаимодействия, важные данные продолжающихся и завершенных клинических исследований, важные данные доклинических исследований (например, изучение канцерогенности). Информация о данных изменениях должна быть представлена в соответствующих разделах ПООБ. В приложении к ПООБ должна содержаться версия справочной информации по безопасности лекарственного препарата с соответствующими изменениями.

Держатель регистрационного удостоверения также представляет информацию о внесенных и находящихся на этапе внесения изменениях в ОХЛП на основании обновленной версии основной информации по безопасности держателя регистрационного удостоверения с представлением ее в приложении.

8.5.5. Раздел ПООБ "Оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата".

ПООБ должен содержать точную оценку числа пациентов, которые подверглись воздействию лекарственного препарата, включая все данные об объеме продаж и количестве назначений. Данная оценка должна сопровождаться качественным и количественным анализом применения в реальной медицинской практике с указанием того, каким образом это может отличаться от одобренного применения, основываясь на всех данных доступных держателю регистрационного удостоверения и результатах наблюдательных исследований по оценке использования лекарственного препарата.

В данном разделе должна быть представлена оценка объема и характеристики популяции, подвергшейся воздействию лекарственного препарата (включая краткое описание используемого для оценки метода и указания недостатков используемого метода).

Согласующиеся методы по оценке воздействия на субъекта или пациента должны использоваться во всех разделах ПООБ для одного лекарственного препарата. Если уместной является замена используемого метода оценки, оба метода и расчеты по ним должны быть представлены в ПООБ с объяснением замены.

8.5.5.1. Подраздел ПООБ "Общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата в клинических исследованиях".

Данный подраздел ПООБ должен содержать следующую информацию о пациентах, включенных в клинические исследования (рекомендуется использовать табличный формат):

а) кумулятивное число субъектов исследования, включенных в продолжающиеся и завершенные клинические исследования и подвергшихся воздействию исследуемого лекарственного препарата, плацебо и (или) активного препарата сравнения с международной даты одобрения разрабатываемого лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов, длительное время находящихся в обращении, указанная детальная информация может быть недоступна;

б) более детальная кумулятивная информация о субъектах исследования, подвергшихся воздействию (при наличии) (например, сгруппированная по возрасту, полу, расовой принадлежности по всей программе разработки);

в) важные различия между исследованиями в отношении назначаемых доз, путей введения, подгрупп пациентов;

г) в случае если клинические исследования проводились на особых группах пациентов (например, беременные женщины, пациенты с нарушениями функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы, пациенты с клинически значимым генетическим полиморфизмом), должны быть представлены данные о воздействии;

д) при наличии существенных различий по времени воздействия между субъектами, рандомизированными на получение исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения, или несоответствий по продолжительности воздействия между клиническими исследованиями необходимо провести оценку воздействия в выражении субъект-время (пациенто-дни, -месяцы или -годы);

е) данные о воздействии исследуемого препарата на здоровых добровольцев могут иметь меньшую значимость для оценки профиля безопасности лекарственного средства в целом в зависимости от типа наблюдаемых нежелательных реакций, в особенности если пациенты подвергаются воздействию единичной дозы. Подобные данные должны быть представлены отдельно с пояснениями (при необходимости);

ж) в случае если в обобщенной информации о нежелательных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований, указаны серьезные нежелательные реакции, должно быть по возможности сделано соответствующее указание по оценке воздействия на пациента;

з) для определенных особо важных клинических исследований демографическая характеристика пациентов должна быть представлена отдельно.

8.5.5.2. Подраздел ПООБ "Общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, по данным его применения на рынке".

По возможности должны быть представлены отдельная оценка кумулятивного воздействия (начиная с международной даты регистрации) и воздействия за определенный интервал (с даты окончания сбора данных по предшествующему ПООБ). В разделе должны быть приведены оценка количества пациентов, подвергшихся воздействию, и метод, с помощью которого выполнялись определение и оценка. Должно быть представлено обоснование, если невозможно провести расчет числа пациентов, подвергшихся воздействию. Если невозможно выполнить оценку числа пациентов, должны быть представлены альтернативные варианты оценки с указанием метода их выполнения. Альтернативными показателями оценки воздействия являются показатель пациенто-дней и число назначений (выписываний). Только в тех случаях, когда данные показатели недоступны, может быть использована оценка объема продаж, выраженная в весовых единицах или дозах. Может быть применена концепция установленной суточной дозы (Defined Daily Dose, DDD) для получения данных о воздействии на пациентов.

Данные о воздействии должны быть приведены по следующим категориям использования лекарственного препарата:

8.5.5.2.1. Пострегистрационное применение (за исключением клинических исследований).

Должна быть представлена общая оценка. Данные должны быть представлены с разбивкой по полу, возрасту, показаниям, дозам, формам выпуска и регионам, если это применимо. В зависимости от лекарственного препарата иные переменные могут быть приведены, как значимые (например, число выполненных вакцинаций, способ введения и продолжительность лечения).

В случае если была выявлена серия сообщений о нежелательных реакциях, предполагающая наличие сигнала, должны быть по возможности представлены данные по воздействию лекарственного препарата на соответствующую подгруппу пациентов.

8.5.5.2.2. Пострегистрационное применение у особых популяционных групп.

В случае если на пострегистрационном этапе лекарственный препарат используется у особых популяционных групп, должны быть представлены доступная информация о кумулятивном числе пациентов, подвергшихся воздействию, и используемый метод расчета. Источники этих данных могут включать неинтервенционные исследования, разработанные непосредственно для получения данных по особым популяционным подгруппам, включая регистры. Популяции, включаемые в оценку по данному разделу, включают в том числе следующее:

а) педиатрическая популяция;

б) популяция пожилого возраста;

в) женщины в период беременности и кормления;

г) пациенты с нарушениями функции печени и (или) почек;

д) пациенты с иной важной сопутствующей патологией;

е) пациенты, степень тяжести заболевания которых отлична от исследуемой в ходе клинических исследований;

ж) субпопуляции с носительством генетического полиморфизма;

з) пациенты с иной расовой или этнической принадлежностью.

8.5.5.2.3. Особенности применения лекарственного препарата.

В случае если держателю регистрационного удостоверения становится известна информация об определенных особенностях применения лекарственного препарата, должно быть приведено описание данных особенностей и сделана соответствующая оценка и интерпретация данных по безопасности. К числу таких особенностей относится в частности применение лекарственного препарата в медицинской практике по показаниям, не включенным в число одобренных. Если имеются соответствующие данные, держатель регистрационного удостоверения может сделать комментарий о том, насколько данное применение поддерживается клиническими протоколами, доказательной базой клинических исследований либо обусловлено отсутствием в целом зарегистрированных альтернатив. Должна быть представлена количественная оценка объема данного применения при наличии подобных данных.

8.5.6. Раздел ПООБ "Обобщенные табличные данные".

Целью данного раздела ПООБ является представление данных о нежелательных реакциях и явлениях, выявленных в ходе клинических исследований, в форме обобщенных табличных данных. Держатель регистрационного удостоверения может привести определенные аспекты данных в графическом виде с целью облегчения восприятия и понимания.

Отнесение сигнала к числу серьезных нежелательных реакций в обобщенных табличных данных должно соответствовать классификации этого сигнала по результатам оценки индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях с использованием критериев серьезности, установленных законодательством государств-членов и международными договорами и актами, составляющими право Союза. Оценка серьезности не должна изменяться при подготовке данных для включения в ПООБ.

8.5.6.1. Подраздел ПООБ "Справочная информация".

В данном подразделе указывается версия терминологического классификатора, используемого для анализа нежелательных явлений и реакций.

8.5.6.2. Подраздел ПООБ "Обобщенная информация по серьезным нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований".

В данном подразделе ПООБ должно быть приведено обоснование по приложению, которое включает кумулятивные обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, которые были выявлены в ходе клинических исследований, организованных держателем регистрационного удостоверения, начиная с международной даты одобрения разрабатываемого лекарственного препарата до даты окончания сбора данных по текущему ПООБ. Держатель регистрационного удостоверения должен дать объяснения по всем исключаемым данным (например, данные результатов клинического исследования могут быть недоступны на протяжении нескольких лет). Данные в табличной форме должны быть сгруппированы в соответствии с классификационным отнесением нежелательных реакций по органо-системным классам для исследуемого лекарственного препарата, а также для препаратов сравнения (активных и плацебо). Когда это является целесообразным, данные должны быть представлены в группированном виде по клиническим исследованиям, показаниям, путям введения и иным переменным.

Должны быть рассмотрены следующие аспекты:

представление оценки причинно-следственной связи по редким нежелательным реакциям. Следует представлять данные обо всех серьезных нежелательных явлениях для исследуемого лекарственного препарата и для препаратов сравнения (активных и плацебо) с тем, чтобы была возможность сделать групповое сравнение, в том числе в отношении частоты. Полезным является представление данных, отражающее взаимосвязь назначаемой дозы и частоты;

обобщенные табличные данные должны включать как ослепленные, так и разослепленные данные о серьезных нежелательных явлениях в клинических исследованиях. Разослепленные данные могут быть представлены по результатам завершенных клинических исследований и отдельным индивидуальным случаям, которые были разослеплены по определенным причинам (например, по аспектам безопасности или для выполнения требований незамедлительного репортирования). Спонсоры клинического исследования и держатели регистрационных удостоверений не выполняют разослепление непосредственно в связи с подготовкой ПООБ;

определенные нежелательные реакции могут быть исключены из обобщающей информации, но все подобные исключения должны обосновываться в ПООБ. Например, нежелательные реакции, которые были определены в протоколе как исключающиеся из процедуры незамедлительного репортирования и только включаемые в общую базу данных по причине того, что они являются присущими целевой популяции или совпадают с конечными точками.

8.5.6.3. Подраздел ПООБ "Обобщенная информация по данным пострегистрационного применения лекарственного препарата".

В данном разделе ПООБ представляется обоснование по приложению, включающему в табличной форме обобщающие данные о нежелательных реакциях кумулятивно за весь период и за отчетный период, от даты международной регистрации лекарственного препарата до даты окончания сбора данных, включаются сведения о нежелательных реакциях, полученных в ходе неинтервенционных исследований и спонтанного репортирования, включая данные от медицинских и фармацевтических работников, потребителей, пациентов, уполномоченных органов государств-членов и данных, опубликованных в медицинской литературе. Серьезные и несерьезные нежелательные реакции должны быть представлены в отдельных таблицах. В таблице данные должны быть распределены согласно классификации по органо-функциональным классам. По особо важным аспектам профиля безопасности могут быть представлены отдельные таблицы нежелательных реакций с группированием данных по показаниям, способу введения и иным параметрам.

8.5.7. Раздел ПООБ "Резюме значимых данных, полученных в ходе клинических исследований за отчетный период".

В приложении к данному разделу держатель регистрационного удостоверения должен представить перечисление организованных им интервенционных клинических исследований, которые были завершены или продолжают выполняться в отчетный период, с целью возможности идентификации, характеристики и количественной оценки уровня рисков, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по минимизации риска.

По возможности данные следует разбить на категории по половому и возрастному признаку (в особенности взрослую и детскую популяции), показаниям, режимам дозирования и регионам.

Сигналы, выявленные в ходе клинических исследований, должны быть представлены в табличной форме в разделе ПООБ "Обзор по сигналам: новые, находящиеся в работе или завершенные". Проводится оценка сигналов на предмет отнесения их к потенциальным или идентифицированным рискам. Риск должен быть оценен и характеризован в подразделах ПООБ "Оценка рисков и новой информации" и "Характеристика рисков".

В данном разделе ПООБ должна быть представлена обобщающая информация о клинически важных данных по эффективности и безопасности, полученных из следующих источников за отчетный период:

8.5.7.1. Подраздел ПООБ "Завершенные клинические исследования".

Данный подраздел ПООБ должен представлять краткую информацию о клинически важных данных по эффективности и безопасности, полученных в результате завершенных за отчетный период клинических исследований. Данная информация должна быть представлена в сжатом виде или в форме синопсиса. Он может включать информацию, которая подтверждает или опровергает ранее идентифицированные сигналы по безопасности, а также доказательства по новым сигналам по безопасности.

8.5.7.2. Подраздел ПООБ "Продолжающиеся клинические исследования".

В случае если держателю регистрационного удостоверения становится известна какая-либо клинически важная информация, которая была получена в ходе продолжающихся клинических исследований (например, выявленная в ходе промежуточного анализа безопасности или в результате разослепления выявленных серьезных нежелательных явлений), в данном разделе должна быть кратко изложена новая информация по безопасности. Этот подраздел также может включать информацию, которая подтверждает или опровергает ранее идентифицированные сигналы по безопасности, а также доказательства новых сигналов по безопасности.

8.5.7.3. Подраздел ПООБ "Длительный последующий мониторинг состояния пациентов".

Если имеются данные о длительном последующем наблюдении пациентов, включенных в клинические исследования, в подразделе приводится информация о полученных в результате длительного последующего наблюдения значимых с точки зрения профиля безопасности данных.

8.5.7.4. Подраздел ПООБ "Иное терапевтическое применение лекарственного препарата".

Данный подраздел должен включать клинически важную информацию по безопасности, полученную в результате других программ, проведенных держателем регистрационного удостоверения, по специальным протоколам (например, программы расширенного доступа, программы использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, индивидуального доступа и др.).

8.5.7.5. Подраздел ПООБ "Новые данные по безопасности при использовании лекарственного препарата фиксированных комбинациях доз".

В случае если иное не определено уполномоченными органами государств-членов, в отношении комбинированной терапии должны быть представлены следующие данные:

а) в случае если лекарственный препарат одобрен для назначения в качестве компонента фиксированной лекарственной терапии или многокомпонентного режима лекарственной терапии, в подразделе должны быть обобщены важные данные по безопасности применения комбинированной терапии;

б) в случае если лекарственный препарат является комбинированным лекарственным препаратом, данный подраздел должен обобщать важную информацию по безопасности по каждому из индивидуальных компонентов.

8.5.8. Раздел ПООБ "Данные неинтервенционных исследований".

В данном разделе обобщается информация по безопасности или данные, которые получены по результатам неинтервенционных клинических исследований (например, обсервационных исследований, эпидемиологических исследований, регистров, программ активного мониторинга), организованных держателем регистрационного удостоверения, стали доступны в отчетный период и влияют на оценку соотношения "польза - риск" лекарственного препарата. Раздел должен включать данные, имеющие отношение к аспектам профиля безопасности и полученные по результатам исследований по оценке использования лекарственного препарата.

Держатель регистрационного удостоверения должен включать в приложение к ПООБ перечень всех неинтервенционных исследований, организованных держателем регистрационного удостоверения и выполненных с целью выявления, характеристики и количественной оценки вызывающих опасения аспектов профиля безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по минимизации риска, которые были выполнены или выполняются в отчетный период (например, пострегистрационные исследования безопасности).

Отчеты о стадии выполнения или итоговые отчеты, которые были подготовлены на протяжении отчетного периода, должны включаться в приложение к ПООБ.

8.5.9. Раздел ПООБ "Данные других клинических исследований и данные, полученные из других источников".

В разделе должна быть обобщена информация, которая относится к оценке соотношения "польза - риск" лекарственного препарата и получена по результатам иных клинических исследований либо получена из иных источников, к которым у держателя регистрационного удостоверения был доступ за отчетный период (например, результаты мета-анализов рандомизированных клинических исследований, данные по безопасности партнеров по разработке лекарственного препарата и др.).

8.5.10. Раздел ПООБ "Данные доклинических исследований".

В разделе представляется обобщенная информация о значимых в отношении профиля безопасности данных, полученным в результате доклинических исследований in vivo и in vitro (например, исследования канцерогенности, репродуктивной токсичности или иммунотоксичности), выполняемых или завершенных в отчетный период. Оценка влияния полученных данных на профиль безопасности должна быть представлена в разделе ПООБ "Сигналы и оценка риска" и разделе ПООБ "Интегрированный анализ соотношения "польза - риск" по одобренным показаниям".

8.5.11. Раздел ПООБ "Использованные источники литературы".

В разделе представляется обобщенная информация о полученных новых и значимых данных по безопасности, которые были опубликованы в прошедшей экспертную оценку научной литературе либо были получены из неопубликованных монографий, которые относятся к лекарственному препарату и стали доступны держателю регистрационного удостоверения в отчетный период.

Литературный поиск для подготовки ПООБ должен быть шире, чем литературный поиск индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, поскольку должен включать также исследования, в ходе которых были оценены исходы с точки зрения безопасности в группах субъектов исследования.

Особые аспекты профиля безопасности, которые должны приниматься во внимание при поиске информации, но которые могут быть не выявлены при выполнении поиска с целью получения данных по индивидуальным случаям нежелательных реакций, включают:

исходы беременности (включая прерывание беременности), которые не сопровождались нежелательными последствиями;

применение лекарственного препарата в педиатрической популяции;

применение лекарственного препарата по программам использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания и персонализированным программам назначения;

отсутствие эффективности лекарственного препарата;

асимптоматическая передозировка, несоответствующее ОХЛП и неправильное применение лекарственного препарата;

медицинские ошибки, не сопровождавшиеся развитием нежелательных явлений;

важные результаты доклинических исследований.

В случае если это применимо, в данном разделе также должна быть проанализирована информация о других активных веществах фармакологической группы, к которой относится лекарственный препарат.

8.5.12. Раздел ПООБ "Другие периодические обновляемые отчеты по безопасности".

Данный раздел ПООБ создается только в тех случаях, когда по договоренности с уполномоченными органами государств-членов держателем регистрационного удостоверения подготавливается более 1 ПООБ на лекарственный препарат (в случае лекарственного препарата с фиксированной комбинацией доз, лекарственного препарата с множественными показаниями для применения и (или) различными формами выпуска). Как правило, держатель регистрационного удостоверения должен подготовить 1 ПООБ на 1 действующее вещество. В частных случаях по решению уполномоченных органов государств-членов держателем подготавливается серия ПООБ для одного лекарственного препарата. При этом в данном разделе каждого последующего ПООБ такой серии должны быть обобщены значимые данные по безопасности из других ПООБ, если только такое обобщение не представлено в иных разделах данного ПООБ.

При наличии доступа на основании контрактных договоренностей к данным ПООБ других держателей регистрационных удостоверений, спонсоров клинических исследований или иных партнеров на аналогичные лекарственные препараты держатель регистрационного удостоверения должен представить в обобщенном виде значимые данные по безопасности, полученные из представляемых ими ПООБ за отчетный период.

8.5.13. Раздел ПООБ "Недостаточная терапевтическая эффективность лекарственного препарата, установленная в контролируемых клинических исследованиях".

Если при выполнении клинических исследований для лекарственных препаратов, которые используются для лечения и профилактики серьезных и жизнеугрожающих заболеваний, получены данные, которые могут свидетельствовать об их недостаточной терапевтической эффективности либо недостаточной терапевтической эффективности в отношении проводимого лечения, то такие данные указывают на наличие значительного риска для целевой популяции и должны быть проанализированы и обобщены в данном разделе ПООБ.

В случае если это применимо к оценке соотношения "польза - риск", данные, которые получены при проведении клинических исследований и подтверждают недостаточную терапевтическую лекарственных препаратов, не предназначенных для лечения жизнеугрожающей патологии, должны также быть проанализированы в данном разделе ПООБ.

8.5.14. Раздел ПООБ "Важная информация, полученная после завершения подготовки ПООБ".

В данном разделе ПООБ обобщаются потенциально важные данные по безопасности и эффективности, которые были получены после окончания сбора данных, но до подготовки окончательной редакции ПООБ. Сюда относятся значимые клинические данные новых публикаций, значимые данные последующего наблюдения за пациентами, клинически важные токсикологические данные, а также все действия держателя регистрационного удостоверения, независимых комитетов по оценке данных, уполномоченных органов государств-членов, предпринятые в отношении проблем, связанных с профилем безопасности лекарственного препарата. Новые индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях не должны включаться в раздел, за исключением случаев, когда они могут представлять принципиально важный случай, подтверждающий факт наличия нежелательной реакции (например, первый зарегистрированный случай развития важного нежелательного явления у человека) или важный сигнал по безопасности.

Данные раздела должны быть учтены при составлении подраздела "Оценка рисков и новой информации" раздела ПООБ "Сигналы и оценка риска".

8.5.15. Раздел ПООБ "Обзор сигналов (новые, рассматриваемые и завершенные)".

Целью данного раздела является представление максимально полного обзора выявленных сигналов (оценка которых еще не начиналась), сигналов, которые получены в период проведения оценки нежелательных реакций, а также сигналов за отчетный период, оценка которых уже завершена.

Держателем регистрационного удостоверения должны быть представлены краткое описание метода, который используется для выявления сигналов, и источников данных для выявления сигналов.

К новым выявленным сигналам относятся сигналы, которые были выявлены за отчетный период. К рассматриваемым сигналам относятся сигналы, которые проходили процедуру оценки на момент окончания сбора данных. К завершенным относятся сигналы, оценка которых была завершена за отчетный период. Сигналы, которые за отчетный период являются одновременно новыми и завершенными (в отношении процедуры проведения их оценки), должны быть отнесены в раздел завершенных сигналов.

Раздел ПООБ должен включать данные по рассматриваемым и завершенным за отчетный период сигналам, представленные в табличной форме. Таблица является приложением к ПООБ. По усмотрению держателя регистрационного удостоверения данная информация может также включать кумулятивные данные по сигналам (включая ранее завершенные сигналы), при этом должна быть указана дата, с которой отсчитывается срок выполненного обобщения по сигналам.

Детальная оценка сигналов включается в подразделы ПООБ "Оценка сигнала" и "Оценка рисков и новой информации".

8.5.16. Раздел ПООБ "Сигналы и оценка риска".

8.5.16.1. Подраздел ПООБ "Обобщающая информация по проблемам безопасности".

8.5.16.1.1. Целью подраздела ПООБ является представление базисной обобщающей информации по важным аспектам профиля безопасности, которые являются проблемами безопасности лекарственного препарата, с указанием по каждому аспекту по безопасности сведений о том, какая новая информация и новая оценка по данным аспектам может быть сделана. При определении важности каждого из аспектов риска следует рассмотреть следующие факторы:

а) серьезность риска, связанного с лекарственным препаратом с медицинской точки зрения, включая влияние на индивидуальное состояние пациентов;

б) частота, предсказуемость, предотвратимость и обратимость риска;

в) потенциальное влияние на общественное здоровье (частота риска в популяции, размер популяции, подвергшийся воздействию);

г) оценка общественной приемлемости риска в случаях возможного влияния лекарственного препарата на общественное здоровье (например, отказ от программы вакцинации).

8.5.16.1.2. Обобщающая информация должна представлять имеющиеся сведения по лекарственному препарату от начала отчетного периода ПООБ и отражать:

важные идентифицированные риски;

важные потенциальные риски;

важную отсутствующую информацию.

8.5.16.1.3. В отношении лекарственных препаратов, имеющих спецификацию по безопасности, информация, включаемая в данный подраздел, должна совпадать с обобщающей информацией, представленной в текущей версии спецификации по безопасности на дату начала отчетного периода ПООБ.

В отношении лекарственных препаратов, не имеющих спецификацию по безопасности, данный подраздел должен представлять информацию о важных идентифицированных, потенциальных рисках и важной отсутствующей информации, связанной с применением лекарственного препарата на основании данных предрегистрационного и пострегистрационного периода. Примеры могут включать в себя следующую информацию:

важные нежелательные реакции;

сведения о взаимодействии с другими лекарственными препаратами;

выявленные медицинские ошибки или промахи, в случаях, не сопровождающихся развитием нежелательных реакций;

взаимодействие с продуктами питания или иными веществами;

результаты воздействия при выполнении профессиональной деятельности;

классовые фармакологические эффекты.

Обобщение по важной отсутствующей информации должно оценить критичность пробелов в имеющихся знаниях по определенным аспектам профиля безопасности для целевых популяций.

8.5.16.2. Подраздел ПООБ "Оценка сигнала".

8.5.16.2.1. Информация, представляемая в подразделе, должна обобщать результаты оценки сигналов по безопасности, которая была завершена в отчетный период. Могут быть две основные категории:

а) сигналы, которые по результатам оценки могут быть отнесены к категории потенциальных или идентифицируемых рисков, включая отсутствие терапевтической эффективности (раздел ПООБ "Недостаточная терапевтическая эффективность лекарственного препарата, установленная в контролируемых клинических исследованиях");

б) сигналы, которые по результатам оценки были отклонены как ложные сигналы на основании научной оценки имеющейся на дату проведения процедуры информации. По данной категории сигналов должно быть представлено описание каждого сигнала с целью обоснования его отклонения от категории сигнала. Данное описание может быть включено в основной текст ПООБ или в приложение к отчету.

8.5.16.2.2. Для сигналов, по которым была завершена процедура оценки за отчетный период, рекомендуется соблюдение соответствия между объемом и детализацией данных по оценке сигнала и значимостью данного аспекта профиля безопасности для общественного здоровья, а также степенью достаточности доказательной базы, которая включает в себя следующие аспекты:

а) источник или побудительный момент формирования сигнала;

б) обоснование, имеющее отношение к оценке;

в) методы оценки, включая источники данных, критерии поиска или аналитические подходы;

г) результаты (обобщенная информация) критического анализа данных, рассматриваемых при оценке сигнала;

д) обсуждение;

е) заключение, включая предлагаемые действия.

8.5.16.3. Подраздел ПООБ "Оценка рисков и новой информации".

Держатель регистрационного удостоверения должен представить критическую оценку новой информации за отчетный период в отношении новых или ранее выявленных рисков (важную или иную).

Данный подраздел ПООБ должен содержать описание и оценку всех рисков, выявленных за отчетный период, а также оценку влияния новых данных на ранее выявленные риски. В раздел не включается обобщающая или повторяющаяся информация, включенная в другие разделы ПООБ, но представляется интерпретация и оценка новой информации применительно к характеристике профиля риска.

Новая информация должна быть представлена по следующим разделам:

новые потенциальные риски;

новые идентифицированные риски;

новая информация по ранее выявленным рискам (потенциальным и идентифицированным);

обновление по важной отсутствующей информации.

Представляется краткое описание важных рисков. Для рисков, относимых к иным рискам и не относимых к "важным" рискам, по которым была получена новая информация за отчетный период, уровень детализации должен соответствовать имеющейся доказательной базе по этим рискам и значимости их влияния на общественное здоровье.

Вся новая информация по влиянию лекарственного препарата на популяцию либо данные по ранее отсутствующей информации должны быть критически оценены. Указываются, какие из аспектов профилей безопасности, вызывающих опасения, и неясных аспектов профиля безопасности остались невыясненными.

8.5.16.4. Подраздел ПООБ "Характеристика рисков".

В подразделе дается характеристика важных идентифицированных рисков и важных потенциальных рисков на основании кумулятивных данных (в том числе не ограничиваемых отчетным периодом) и описывается важная отсутствующая информация.

8.5.16.4.1. С учетом источника данных информация по рискам должна включать в себя следующее (если применимо):

а) частота;

б) число выявленных случаев (числитель) и точность оценки;

в) объем назначений (знаменатель), выраженное как число пациентов, пациенто-месяцев (лет) и др. и точность оценки;

г) оценка относительного риска и ее точность;

д) оценка абсолютного риска и ее точность;

е) влияние на пациента (симптомы, качество жизни);

ж) влияние на общественное здоровье;

з) факторы риска (например, индивидуальные факторы риска (возраст, беременность, период лактации, нарушение функции печени или почек, значимая сопутствующая патология, степень тяжести заболеваний, генетический полиморфизм, расовая и (или) этническая принадлежность, доза);

и) продолжительность лечения, период риска;

к) предотвратимость (оценивается предсказуемость, возможность мониторировать состояние по индикаторным симптомам или лабораторным параметрам);

л) обратимость;

м) потенциальный механизм;

н) уровень доказательности и неопределенности, включая анализ противоречащих фактов (при наличии).

8.5.16.4.2. При подготовке ПООБ для лекарственных препаратов с несколькими показаниями, формами выпуска или способами введения в случае наличия существенных различий по идентифицированным и потенциальным рискам может быть обоснованным представление данных по рискам отдельно по показаниям, формам выпуска или способам введения. Могут быть представлены следующие разделы:

а) риски, характерные для действующего вещества;

б) риски, характерные для определенных форм выпуска или способов введения (включая воздействие при выполнении профессиональной деятельности);

в) риски, характерные для определенных популяций;

г) риски, связанные с применением без назначения врача (для действующих веществ, которые представлены в формах, отпускаемых по рецепту и без рецепта);

д) проблемы по безопасности, связанные с отсутствующей информацией.

8.5.16.5. Подраздел ПООБ "Эффективность мер минимизации риска (если они применялись)".

Меры минимизации риска включают в себя действия, направленные на предотвращение нежелательных реакций, связанных с воздействием лекарственного препарата, либо снижение степени их тяжести при возникновении. Целью деятельности по минимизации риска является снижение вероятности развития или степени тяжести нежелательных лекарственных реакций. Меры минимизации риска включают в себя рутинные меры минимизации риска (например, изменения в ОХЛП) или дополнительные меры минимизации риска (например, прямое информирование специалистов системы здравоохранении или образовательные материалы).

В подразделе должны быть представлены результаты оценки эффективности мер минимизации риска. В обобщенном виде представляется соответствующая информация по эффективности и (или) ограничениям конкретных мер минимизации риска по важным идентифицированным рискам, которая была получена за отчетный период. Результаты оценки за отчетный период представляются в приложении к отчету.

8.5.17. Раздел ПООБ "Оценка пользы".

8.5.17.1. Подраздел "Важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике" ПООБ.

В подразделе суммируется основная информация по эффективности лекарственного препарата в ходе клинических исследований и эффективность, продемонстрированная при применении в медицинской практике от начала отчетного периода. Данная информация должна иметь отношение к одобренным показаниям к применению.

Для лекарственных препаратов с несколькими показаниями, целевыми популяциями и (или) способами введения польза должна быть охарактеризована в отдельности по каждому фактору.

Для лекарственных препаратов, у которых за отчетный период были выявлены существенные изменения профиля безопасности или эффективности, данный подраздел должен включать в себя достаточную информацию по обоснованию обновленной характеристики пользы лекарственного препарата, отраженной в подразделе "Характеристика пользы" ПООБ. Содержание и степень детализации информации, представленной в разделе, может варьироваться по различным лекарственным препаратам (при необходимости) следующие аспекты:

эпидемиология и происхождение заболевания;

характеристика пользы (например, диагностическая, профилактическая, симптоматическая, болезнь-модифицирующая);

важные конечные точки, подтверждающие пользу (например, влияние на смертность, симптоматику, исходы);

доказательства эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике по сравнению с препаратом сравнения (например, сравнительные клинические исследования с активным контролем, мета-анализы, обсервационные исследования);

тенденции и (или) доказательства пользы по важным популяционным подгруппам (например, возрастным, половым, этническим, по степени тяжести заболевания, генетическому полиморфизму) в случае, если это имеет отношении к оценке соотношения "польза - риск".

8.5.17.2. Подраздел ПООБ "Новая выявленная информация по эффективности, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике".

Для некоторых лекарственных препаратов за отчетный период может быть получена новая информация по эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике, которая должна быть представлена в подразделе. Отдельная информация по доказательной базе в отношении неодобренных показаний по применению не включается в раздел, за исключением случаев, если это имеет отношение к оценке соотношения "польза - риск".

Особое внимание в подразделе уделяется вакцинам, антиинфекционным и иным препаратам, для которых изменения терапевтической среды могут повлиять на соотношение "польза - риск" с течением времени.

Содержание и степень детализации информации, представляемой в данном разделе, может варьироваться в зависимости от лекарственного препарата. В случае отсутствия новой информации за отчетный период может приводится ссылка на раздел "Важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике" ПООБ.

8.5.17.3. Подраздел ПООБ "Характеристика пользы".

В подразделе представляется объединенная информация по базисным и новым данным по терапевтической пользе, которые стали известны за отчетный период по одобренным показаниям.

В случае отсутствия новых данных по профилю пользы и отсутствия значительных изменений профиля безопасности, данный подраздел должен содержать ссылку на подраздел "Важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике" ПООБ.

В случае если за отчетный период была получена новая информация по терапевтической пользе и не было значимых изменений профиля безопасности, в разделе кратко приводятся объединенные данные по базисной и новой информации.

В случае наличия существенных изменений профиля безопасности либо получения новых данных, предполагающих значительно меньший уровень терапевтической пользы по сравнению с изначально продемонстрированным, в разделе должна быть приведена краткая критическая оценка доказательной базы по безопасности и эффективности в ходе клинических исследований и медицинской практики с указанием следующей информации:

краткое описание доказательного уровня данных по терапевтической пользе (проводится оценка сравнительного аспекта эффективности, степени выраженности эффекта, правильности статистической обработки, слабых и сильных аспектов методологии, соответствия данных в разных исследованиях;

новая информация, поставившая под сомнение суррогатные конечные точки (при наличии);

клиническая значимость выраженности терапевтического эффекта;

обобщаемость терапевтического эффекта между целевыми подгруппами (например, информация о недостаточности терапевтического эффекта по какой-либо популяционной подгруппе);

адекватность характеристики "доза - терапевтический ответ";

продолжительность эффекта;

сравнительная эффективность;

определение степени, в которой данные по эффективности, полученные в клинических исследованиях, могут быть обобщены с популяцией, в которой применяется лекарственный препарат в медицинской практике.

8.5.18. Раздел ПООБ "Интегрированный анализ соотношения "польза - риск" по одобренным показаниям".

В разделе держателем регистрационного удостоверения должна быть представлена обобщенная оценка пользы и риска лекарственного препарата при его применении в клинической практике. Представляется критический анализ и объединенная информация по предыдущим разделам в части пользы и риска без дублирования с информацией в подразделах "Оценка рисков и новой информации" и "Характеристика пользы" ПООБ.

8.5.18.1. Подраздел ПООБ "Интегрированный анализ в контексте соотношения "польза - риск" (включая медицинскую потребность и важные альтернативы)".

В подразделе представляется краткое описание медицинской потребности в лекарственном препарате по одобренным показаниям и суммированно по альтернативам (медикаментозным, хирургическим или иным показаниям, включая отсутствие лечения).

8.5.18.2. Подраздел ПООБ "Оценка процедуры анализа соотношения "польза - риск".

Соотношение "польза - риск" имеет различное значение в зависимости от показаний и целевых популяций. Следовательно, для лекарственных препаратов, зарегистрированных по нескольким показаниям, соотношение "польза - риск" должно быть оценено отдельно по каждому показанию. В случае наличия существенных различий соотношения "польза - риск" между подгруппами в рамках 1 показания оценка соотношения "польза - риск" должна быть представлена отдельно и для популяционных подгрупп (если применимо).

8.5.18.2.1. Основные вопросы в отношении пользы и рисков:

ключевая информация, представленная в предшествующих разделах по пользе и риску, должна быть объединена с целью оценки их соотношения;

оценивается контекст применения лекарственного препарата (излечение, профилактика, диагностика), степень тяжести и серьезность заболевания, целевая популяция (относительно здоровые, хронические заболевания);

в отношении пользы оценивается ее характер, клиническая значимость, продолжительность эффекта, обобщаемость, доказательство эффективности у пациентов, не отвечающих на альтернативное лечение, выраженность эффекта, индивидуальные элементы пользы;

в отношении риска оценивается клиническая значимость (например, характер токсичности, серьезность, частота, предсказуемость, предотвратимость, обратимость, влияние на пациента), а также аспекты риска, связанные с применением не по одобренным показаниям, новым показаниям, неправильным применением;

при формулировке оценки соотношения "польза - риск" рассматриваются слабые и сильные стороны, а также неопределенности доказательной базы с описанием их влияния на оценку. Приводится характеристика ограничений выполненной оценки.

8.5.18.2.2. Представляются описание и аргументация используемой методологии для оценки соотношения "польза - риск":

а) предположения, рассмотрение, соотнесения, которые подтверждают сделанный вывод по оценке соотношения "польза - риск";

б) комментарии в отношении возможности выражения пользы и риска в представленном виде и их сопоставления;

в) если представлена количественная оценка соотношения, включается обобщенное описание методов оценки;

г) экономическая оценка (например, "стоимость - эффективность") не должна рассматриваться при оценке соотношения "польза - риск".

8.5.19. Раздел ПООБ "Заключение ПООБ и предлагаемые последующие действия в контексте сделанной оценки".

Заключительный раздел ПООБ должен содержать заключение о влиянии новой информации, выявленной в отчетный период, на общую оценку соотношения "польза - риск" по каждому одобренному показанию, а также по подгруппам пациентов (если применимо).

Основываясь на оценке кумулятивных данных по безопасности и анализу соотношения "польза - риск", держатель регистрационного удостоверения должен оценить необходимость изменения информации о лекарственном препарате и предложить контекст соответствующих изменений.

Заключение должно включать в себя предварительные предложения по оптимизации или дальнейшей оценке соотношения "польза - риск" с целью их последующего обсуждения с уполномоченными органами государств-членов. Данные предложения могут включать в себя меры минимизации риска.

В отношении лекарственных препаратов, имеющих план по фармаконадзору и минимизации риска, предложения должны быть включены в план по фармаконадзору и план минимизации риска.

8.5.20. Раздел ПООБ "Приложения к ПООБ".

Раздел должен включать в себя следующие приложения:

а) справочная информация;

б) кумулятивные обобщающие табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, выявленным в ходе клинических исследований;

в) кумулятивные и интервальные обобщающие табличные данные по серьезным и несерьезным нежелательным реакциям по данным пострегистрационного применения;

г) табличные данные по сигналам;

д) оценка сигналов (если применимо);

е) перечень всех пострегистрационных исследований по безопасности.

Держатель регистрационного удостоверения должен иметь сформированные структуры и процессы для подготовки, контроля качества, обзора и представления ПООБ, включая контроль исполнения в процессе и после их оценки. Данные структуры и процессы должны быть описаны в процедурах, принятых в виде письменного документа, системы качества держателя регистрационного удостоверения.

Процессы фармаконадзора включают в себя ряд направлений, которые могут оказать непосредственное влияние на качество ПООБ (например, обработка сообщений о нежелательных реакциях, полученных в рамках спонтанного репортирования или клинических исследований, обзор литературы, выявление, валидация и оценка сигнала, дополнительные меры по фармаконадзору и пострегистрационной исследовательской деятельности, процедуры обработки и объединения данных при оценке пользы и риска и др.). Система качества должна описывать взаимосвязь между процессами, каналы информирования и обязанности по процедурам сбора всей имеющей отношение информации для включения в ПООБ. Должны быть разработаны и внедрены документированные процедуры по контролю качества процессов с целью обеспечения полноты и точности данных, представляемых в ПООБ. Важность интегрированной оценки соотношения "польза - риск" определяет необходимость обеспечения вклада различных департаментов или отделов при подготовке ПООБ.

ПООБ должен содержать оценку специальных запросов по аспектам профиля безопасности со стороны уполномоченных органов государств-членов. У держателя регистрационного удостоверения должен быть разработан и внедрен механизм, обеспечивающий надлежащую обработку и ответы на запросы уполномоченных органов государств-членов.

Представление обобщающих табличных данных должно подвергаться процедуре верификации данных в отношении баз данных держателя регистрационного удостоверения с целью обеспечения точности и полноты представляемых данных в отношении нежелательных реакций и явлений. Процессы размещения запросов в базе данных, используемые параметры для извлечения данных и контроль качества должны быть надлежащим образом документированы.

Надлежащая система качества держателя регистрационного удостоверения должна исключить риск невыполнения держателем регистрационного удостоверения требований законодательства, таких как:

непредставление отчета: полное непредставление ПООБ, нарушение графика или сроков подачи ПООБ (без предварительного согласования с уполномоченными органами государств-членов);

необоснованное непредставление запрошенной информации;

низкое качество отчетов (плохое документирование либо недостаточная информация или оценка, представленные для выполнения анализа новой информации по безопасности, сигналов по безопасности, оценки риска, оценки пользы и интегрированного анализа соотношения "польза - риск", отсутствие указания о неправильном применении, отсутствие стандартной терминологии, необоснованное исключение случаев, непредставление информации по факторам риска);

представление ПООБ без отражения ранее полученных запросов от уполномоченных органов государств-членов.

Все значимые отклонения от процедуры подготовки и представления ПООБ должны быть документированы и приняты соответствующие корректировочные и предупредительные мероприятия. Данная документация должна быть доступна в любое время.

В случае делегирования обязанностей по подготовке ПООБ третьим сторонам держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить наличие у третьей стороны надлежащей системы качества, соответствующей требованиям права Союза и законодательства государств-членов.

Ответственностью лица, уполномоченного по фармаконадзору, является обеспечение надлежащей квалификации, опыта и обучения персонала по фармаконадзору, оценке медицинской информации и контроля качества, задействованных в процедурах подготовки, обзора, контроля качества, оценки и представления ПООБ. Следует осуществлять необходимое обучение по различным процессам, аспектам знаний и навыкам, связанным с фармаконадзором. Направления обучения должны включать в себя аспекты права Союза и законодательства государств-членов, руководств, научную оценку данных, письменные процедуры по аспектам подготовки ПООБ. Документирование процесса обучения должно подтверждать его прохождение до начала выполнения соответствующих функций по ПООБ.

8.8.1. Стандартный порядок представления ПООБ.

Периодичность и сроки представления ПООБ лекарственных препаратов определяются согласно перечню, утверждаемому уполномоченными органами государств-членов.

Для лекарственных препаратов, международное непатентованное наименование или группировочное наименование которых не включены в указанный перечень, периодичность представления ПООБ составляет:

каждые 6 месяцев от международной даты регистрации в течение первых 2 лет;

ежегодно в течение последующих 2 лет;

далее - каждые 3 года.

Срок подачи ПООБ составляет не более 90 календарных дней с даты окончания сбора данных.

8.8.2. Внеочередная подача ПООБ.

ПООБ подлежит подаче незамедлительно. Подготовка ПООБ должна осуществляться не более чем 60 календарных дней с даты получения письменного запроса уполномоченного органа государства-члена.

8.8.3. Форма подачи ПООБ.

ПООБ подлежит подаче в электронном виде с возможностью текстового поиска на русском языке или английском языке с обязательным переводом на русский язык следующих разделов: краткое изложение основного содержания, интегрированный анализ соотношения "польза - риск" по одобренным показаниям и заключение. По запросу уполномоченного органа государства-члена держатель регистрационного удостоверения обязан в течении 30 календарных дней со дня получения такого запроса представить перевод на русский язык других разделов ПООБ.

Уполномоченными органами государств-членов должно обеспечиваться выполнение оценки ПООБ с целью определения соответствия требованиям права Союза и законодательства государств-членов, а также возможных изменений профиля безопасности лекарственного препарата и влияния этих изменений на оценку соотношения "польза - риск" лекарственного препарата.