10. ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРАКТИКИ ФАРМАКОНАДЗОРА ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

Пострегистрационное исследование безопасности (далее - ПРИБ) лекарственного препарата может инициироваться, контролироваться или финансироваться держателем регистрационного удостоверения добровольно или в соответствии с обязательством, налагаемым на него уполномоченным органом государств-членов как условие выдачи регистрационного удостоверения или после выдачи регистрационного удостоверения, если существует предположение о наличии рисков, связанных с зарегистрированным лекарственным препаратом, требующих дополнительного изучения путем проведения исследования.

ПРИБ может представлять собой клиническое исследование или неинтервенционное исследование.

10.2.1. Область применения.

Требования данного раздела применимы к неинтервенционным ПРИБ, инициированным, контролируемым или финансируемым держателем регистрационного удостоверения на территории государств-членов добровольно или в соответствии с обязательствами, налагаемыми на него уполномоченными органами государств-членов. ПРИБ включают в себя исследования, в процессе которых собираются данные от пациентов и работников системы здравоохранения, а также исследования, которые повторно используют данные, полученные ранее для другой цели и хранящиеся в медицинских картах пациентов или других (в том числе электронных) формах хранения данных.

Если ПРИБ представляет собой клиническое исследование, при его проведении должны выполняться требования, предусмотренные актами органов Союза и законодательством государств-членов, к организации и проведению клинических исследований.

В настоящем разделе используются следующие понятия, которые означают следующее:

"дата начала исследования" - дата начала сбора данных;

"начало сбора данных" - дата регистрации данных по первому пациенту, включенному в исследование, в форме (базе) сбора данных исследования или в случае повторного использования данных - дата начала извлечения данных;

"конец сбора данных" - дата, когда впервые полностью доступна аналитическая база данных.

Главной целью неинтервенционного ПРИБ должно быть получение научных данных, имеющих потенциальную клиническую значимость или важность для здоровья населения. Такие исследования не должны проводиться, если их проведение способствует продвижению лекарственного препарата на рынке.

Задачи ПРИБ могут включать в себя:

количественную оценку потенциальных или идентифицированных рисков, например, оценка частоты возникновения, относительных рисков по сравнению с популяцией, не применявшей данный лекарственный препарат, или популяцией, применявшей другой лекарственный препарат или класс лекарственных препаратов, а также изучение факторов риска и факторов, модифицирующих действие лекарственного препарата;

оценка рисков лекарственного препарата, применяемого по одобренным показаниям у групп пациентов, которые не изучались или были недостаточно изучены на дорегистрационном этапе (например, беременные женщины, особые возрастные группы, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью);

оценка риска, связанного с длительным применением лекарственного препарата;

подтверждение отсутствия рисков лекарственных препаратов;

оценка стандартной клинической практики назначения лекарственных препаратов с получением дополнительных сведений по безопасности медицинской продукции (например, показания к применению, дозировки, сопутствующая терапия, медицинские ошибки);

оценка эффективности мер по минимизации риска (например, изучение аспектов использования лекарственного препарата, опрос пациентов или медицинских работников).

При разработке протоколов исследований, проведении исследований и составлении отчетов об исследованиях держателями регистрационных удостоверений должны учитываться соответствующие научные руководства. Уполномоченным органам государств-членов для оценки протоколов исследований и отчетов об исследованиях также следует принимать во внимание актуальные версии применимых научных руководств, методические стандарты по фармакоэпидемиологии.

Для ПРИБ, спонсируемых держателем регистрационного удостоверения и разрабатываемых, проводимых и анализируемых полностью или частично исследователями, не являющимися наемными работниками держателя регистрационного удостоверения, держатель регистрационного удостоверения должен гарантировать, что исследователи обладают необходимой квалификацией в области образования, подготовки и опыта для выполнения своих обязанностей.

10.5. Протокол исследования.

Все ПРИБ должны выполняться согласно научно обоснованному протоколу исследования, разработанному лицами с соответствующей научной подготовкой и опытом.

Для добровольно инициированных ПРИБ держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать протокол исследования до начала сбора данных в уполномоченный орган государства-члена, на территории которого планируется проведение пострегистрационного неинтервенционного исследования безопасности лекарственного препарата.

Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, наложенным уполномоченным органом государства-члена, держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить представление информации об исследовании, включая протокол исследования, в уполномоченный орган государства-члена, которым были наложены обязательства по проведению ПРИБ, до начала сбора данных. В случае проведения ПРИБ также на территории других государств-членов следует обеспечить информирование уполномоченных органов этих государств с представлением краткого описания протокола исследования.

В целях выполнения держателем регистрационного удостоверения своих обязательств по осуществлению деятельности по фармаконадзору уполномоченное лицо по фармаконадзору должно быть задействовано в рассмотрении и утверждении протоколов исследований. Контактное лицо по осуществлению фармаконадзора на национальном уровне должно быть проинформировано о любом ПРИБ, проводимом на территории соответствующего государства-члена, а также должно получать копию протокола исследования.

10.5.1. Формат и содержание протокола испытаний.

Протокол исследования должен содержать следующие разделы:

10.5.1.1. Наименование ПРИБ: информативное наименование, включающее общеупотребительную терминологию, определяющее дизайн исследования и исследуемый лекарственный препарат или группу исследуемого лекарственного препарата, а также подзаголовок с указанием редакции и даты последней редакции.

10.5.1.2. Держатель регистрационного удостоверения: наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения.

10.5.1.3. Ответственные стороны: имена, должности, квалификации, адреса и сведения по всем ответственным сторонам, включая первого автора протокола, главных исследователей, исследователей - координаторов каждой страны и исследовательских центров, в которых проводится исследование. Перечень всех вовлеченных в исследование учреждений и исследователей должен быть доступен по запросу уполномоченных органов государств-членов.

10.5.1.4. Краткое описание: отдельное резюме протокола исследования, включающее следующие подразделы:

наименование исследования с подзаголовками, включая версию редакции и дату протокола, а также имя и сведения об основном месте работы первого автора протокола;

обоснование и предпосылки проведения;

цель и задачи исследования;

дизайн исследования;

исследуемая популяция;

мониторируемые показатели;

источники данных;

размер исследования (объем выборки);

анализ данных;

основные этапы.

10.5.1.5. Изменения и обновления: внесение любого существенного изменения и обновления в протокол испытаний после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления, даты каждого изменения и ссылку на раздел протокола, в который внесено изменение.

10.5.1.6. Основные этапы: данные в табличной форме с запланированными датами по выполнению следующих основных этапов исследования:

начало сбора данных;

окончание сбора данных;

отчеты о ходе выполнения исследования;

промежуточные отчеты о результатах исследования, если это применимо;

итоговый отчет о результатах исследования.

Должны быть представлены данные по любым другим важным этапам проведения исследования.

10.5.1.7. Обоснование и предпосылки проведения: описание проблемы по безопасности, профиля безопасности или мер по управлению рисками, которые привели к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых направлено исследование. Обзор может включать в себя результаты соответствующих экспериментов на животных, клинических исследований, статистические популяционные данные и данные предыдущих эпидемиологических исследований. Обзор должен содержать ссылки на результаты схожих исследований и ожидаемый вклад данного исследования.

10.5.1.8. Задача и цели исследования: задача исследования, объясняющая, каким образом исследование будет способствовать решению вопроса, который привел к его инициации, а также цели исследования, включая любые предварительные гипотезы и основные тезисы, описывающие сведения или информацию, которые должны быть получены в результате проведения исследования.

10.5.1.9. Методы исследования: описание методов исследования, включая:

10.5.1.9.1. Дизайн исследования: описание дизайна исследования и обоснование его выбора.

10.5.1.9.2. Условия: популяция исследования, определяемая в категориях лиц, места, периода времени и критериев выборки. Необходимо наличие объективного обоснования всех критериев включения и невключения и описания их влияния на количество субъектов исследования, доступных для последующего анализа. Если проводится любая выборка из целевой популяции, необходимы наличие описания целевой популяции и подробности методов выборки. Если дизайн исследования представляет собой систематический обзор или мета-анализ, необходимо объяснение критериев выбора и пригодности исследований.

10.5.1.9.3. Переменные: исходы, воздействия и другие переменные, в том числе измеряемые факторы риска, потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения.

10.5.1.9.4. Источники данных: стратегия и источники данных для определения воздействий, исходов и всех других переменных, значимых для целей исследования, таких как потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект. При использовании валидированных источников данных, инструментов и измерений необходимо описание метода валидации. Если методы получения данных или инструментов испытывают в пилотном исследовании, необходимо представление планов проведения пилотного исследования. Необходимо представить описание всех задействованных комитетов экспертов и процедур оценки, которые будут использованы для валидации диагнозов. В случае использования в исследовании существующего источника данных, такого как электронные медицинские карты, необходимо указание любой информации в отношении валидности записей и кодирования данных. В случае систематического обзора или мета-анализа необходимо наличие описания стратегии и процессов поиска, а также любых методов для подтверждения данных исследователей.

10.5.1.9.5. Объем выборки: планируемый объем выборки, планируемая точность результатов исследования и расчет объема выборки, которые могут минимально определить предварительно заданный риск с предварительно заданной мощностью.

10.5.1.9.6. Управление данными: управление данными и статистическое программное и аппаратное обеспечение, которое будет использовано в ходе исследования. Процедуры сбора, восстановления и подготовки данных.

10.5.1.9.7. Анализ данных: все важные этапы от необработанных данных до получения итогового результата, включая методы, используемые для корректировки несоответствий или ошибок, недостоверных значений, модификации необработанных данных, категоризации, анализа и представления результатов, а также процедуры для контроля источников погрешностей и их влияния на результаты, любые статистические процедуры, применимые к данным для получения точечной оценки и доверительных интервалов измерений частоты возникновения или взаимосвязи и любого анализа чувствительности.

10.5.1.9.8. Контроль качества: описание механизмов и процедур для обеспечения качества и целостности данных, включая точность и читаемость полученных данных и первичной документации, хранение записей и архивирование статистических программ, описание доступных данных по валидации процедур верификации записей и валидации конечных точек. Включаются данные по сертификации и (или) квалификации любой вспомогательной лаборатории или исследовательских групп (если применимо).

10.5.1.9.9. Ограничения методов исследования: любые потенциальные ограничения дизайна исследования, источников данных и аналитических методов, включая проблемы искажения результатов, ошибок, генерализации и случайной погрешности. Необходимо обсуждение вероятности успеха мер, направленных на уменьшение количества ошибок.

10.5.1.10. Защита субъектов исследования: меры безопасности с целью обеспечения соответствия требованиям законодательства государства-члена по обеспечению благосостояния и прав участников неинтервенционных пострегистрационных исследований безопасности.

10.5.1.11. Управление данными и представление информации о нежелательных явлениях и нежелательных реакциях: процедуры сбора, управления и представления сообщений об отдельных случаях нежелательных реакций и любой новой информации, которая может оказать влияние на оценку соотношения "польза - риск" лекарственного препарата при проведении исследования.

10.5.1.12. Планы по распространению полученных данных и сообщению результатов исследования, включая планы подачи текущих отчетов, итоговых отчетов и публикации.

10.5.1.13. Ссылки.

Раздел может включать в себя любую дополнительную или вспомогательную информацию о специфических аспектах, которые ранее не рассматривались (например, анкеты, формы репортирования).

Исследования по оценке выполнимости, проведенные для подтверждения разработки протокола, например, тестирование анкет (опросников) или простые подсчеты медицинских явлений или назначений по базе данных с целью определения статистической точности исследования, должны размещаться в соответствующем разделе протокола исследования с кратким описанием методов и результатов. Исследования по оценке выполнимости, являющиеся частью исследовательского процесса, должны быть полностью описаны в протоколе (например, пилотная оценка используемого опросника для пациентов).

10.5.2. Контроль за внесением изменений в протокол исследования.

Внесение изменений и обновлений в протокол исследования должно осуществляться по мере необходимости в ходе исследования. Внесение любых существенных изменений в протокол после начала исследования должно быть зафиксировано в протоколе таким образом, чтобы его можно было отследить и проверить, включая даты внесения изменений. Если внесение изменений в протокол привело к тому, что исследование было признано интервенционным клиническим исследованием, в дальнейшем исследование проводится в соответствии с международными договорами и актами, составляющими право Союза и законодательством государств-членов.

Для добровольно инициированных ПРИБ держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать протокол исследования с изменениями или обновлениями в уполномоченный орган государства-члена, на территории которого проводится пострегистрационное неинтервенционное исследование безопасности лекарственного препарата.

Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, наложенным уполномоченным органом государства-члена, держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить представление информации о внесении любых существенных изменений в протокол исследования в уполномоченный орган государства-члена, которым были наложены обязательства по проведению ПРИБ, до момента их введения.

10.6. Представление данных по фармаконадзору в уполномоченные органы государств-членов.

10.6.1. Данные, значимые для оценки соотношения "польза - риск" лекарственного препарата.

Держатель регистрационного удостоверения выполняет контроль данных, получаемых при проведении исследования, и оценивает их влияние на соотношение "польза - риск" соответствующего лекарственного препарата. Любая новая информация, которая может повлиять на оценку соотношения "польза - риск" лекарственного препарата, незамедлительно сообщается уполномоченным органам государств-членов, на территории которых проводится ПРИБ и зарегистрирован исследуемый лекарственный препарат. Данные, которые могут оказать влияние на оценку соотношения "польза - риск" лекарственного препарата, могут включать в себя данные, получаемые в результате анализа информации о подозреваемых нежелательных реакциях, или результаты промежуточного анализа обобщенных данных по безопасности.

Данное информирование не должно влиять на информацию о результатах исследований, которая представляется в рамках ПООБ и в обновлениях ПУР (если применимо).

10.6.2. Подозреваемые нежелательные реакции и иная информация по безопасности, подлежащая срочному представлению.

Информация по серьезным непредвиденным нежелательным реакциям и иная информация по безопасности должна представляться в срочном порядке в уполномоченные органы государств-членов в соответствии с требованиями Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза. Процедуры сбора информации по нежелательным реакциям, управления данными (включая обзор и оценку, выполняемую держателем регистрационного удостоверения, если это применимо) и представления сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях должны выполняться в центрах проведения клинических исследований и в краткой форме должны быть изложены в протоколе исследования.

10.6.3. Отчеты об исследованиях.

10.6.3.1. Промежуточная отчетность.

Уполномоченный орган государства-члена может запросить представление промежуточного отчета по выполняемому ПРИБ на лекарственные препараты, зарегистрированные на территориях государств-членов. Запросы на представление промежуточных отчетов могут быть сделаны до начала исследования или в любое время в ходе проведения исследования. Причиной запроса может быть информация в отношении профиля эффективности и (или) безопасности, возникающая в ходе исследования, либо необходимость получения информации о ходе выполнения исследования в контексте регуляторных процедур, а также важная информация по безопасности лекарственного препарата.

Время представления промежуточных отчетов должно быть согласовано с уполномоченными органами государств-членов и указано в протоколе исследований. Ход выполнения ПРИБ должен соответствующим образом отражаться в ПООБ и в обновлениях ПУР (если применимо).

Содержание промежуточного отчета должно следовать логической последовательности и должно включать в себя все доступные данные, признанные имеющими отношение к ходу выполнения исследования, например, число включенных в исследование пациентов, число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, или число пациентов, у которых зафиксирован мониторируемый исход, сложности в выполнении исследования и отклонения от ожидаемого плана. После рассмотрения отчета уполномоченным органом государства-члена может быть запрошена дополнительная информация.

10.6.3.2. Итоговый отчет исследования.

Итоговый отчет ПРИБ должен быть подан в уполномоченные органы государств-членов как можно скорее после его завершения и в течение 12 месяцев с даты окончания сбора данных. Держатель регистрационного удостоверения подает итоговый отчет ПРИБ в уполномоченные органы государств-членов, в которых проводится исследование.

Для ПРИБ, добровольно инициированных держателем регистрационного удостоверения, также рекомендуется передать итоговый отчет об исследовании уполномоченным органам государств-членов, на территории которых зарегистрирован лекарственный препарат.

Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, налагаемым со стороны уполномоченного органа государства-члена, если не было предоставлено разрешение на отступление от требований, держатель регистрационного удостоверения должен в течение 12 месяцев с даты окончания сбора данных должен представить итоговый отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации.

В случае остановки исследования подается итоговый отчет с объяснением причины остановки исследования.

Итоговый отчет ПРИБ должен включать в себя следующие разделы и информацию:

10.6.3.2.1. Наименование: наименование, включающее в себя общеупотребительную терминологию и указывающее дизайн исследования, подзаголовки с датой итогового отчета, именем и сведениями об основном авторе отчета.

10.6.3.2.2. Краткое содержание: отдельное резюме в представленном ниже формате.

10.6.3.2.3. Держатель регистрационного удостоверения: наименование держателя регистрационного удостоверения и его адрес.

10.6.3.2.4. Исследователи: имена, титулы, ученые степени, адреса и сведения обо всех исследователях, а также перечень всех вовлеченных в исследование организаций и мест выполнения исследования.

10.6.3.2.5. Контрольные точки: запланированные и фактические даты по следующим контрольным точкам выполнения исследования:

начало сбора данных;

конец сбора данных;

отчетность о ходе исследования, запрошенная уполномоченным органом государства-члена;

промежуточная отчетность о результатах исследования (если применимо);

итоговый отчет о результатах исследования;

любые иные важные контрольные точки, применимые к исследованию, включая дату утверждения протокола комитетом по этике (если применимо) и дату регистрации исследования в электронном реестре исследований.

10.6.3.2.6. Обоснование и предпосылки проведения исследования: описание проблемы по безопасности, которая привела к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых было направлено исследование.

10.6.3.2.7. Цель и задачи исследования: цель исследования и задачи исследования, включая любые предварительные гипотезы, в соответствии с протоколом испытаний.

10.6.3.2.8. Изменения и обновления: перечень любых существенных изменений и обновлений первоначального протокола испытаний после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления.

10.6.3.2.9. Методы исследования, в том числе:

дизайн исследования: ключевые элементы дизайна исследования и обоснование выбранного дизайна;

условия: условия, места и соответствующие даты проведения исследования, включая периоды набора пациентов, последующего наблюдения и сбора данных, в случае систематического обзора или мета-анализа - характеристики исследований, используемые в качестве критериев приемлемости, с их обоснованием;

пациенты: любая целевая популяция и критерии включения пациентов в исследование. Должны быть указаны источники и методы подбора участников, включая (где применимо) методы индивидуализации случаев, а также количество и причины исключения из исследования;

переменные: все результаты, воздействие, прогностические факторы, потенциальные искажающие факторы и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения. При необходимости, представляются диагностические критерии;

источники данных и измерение: для каждой рассматриваемой переменной указываются источники данных и подробное описание методов оценки и измерения (если применимо), а также сопоставимость методов оценки (при наличии более 1 метода). Если исследование использовало существующий источник данных, такой как электронные медицинские карты, должна сообщаться любая информация о валидности записей и кодировании данных. В случае систематического обзора или мета-анализа должны быть описаны все источники информации, стратегия поиска, методы для выбора исследований, методы извлечения данных и любые процессы для получения и подтверждения данных исследователей;

ошибки: описание предпринятых действий или мер по обращению с потенциальными источниками ошибок;

объем выборки: объем выборки и обоснование любого вычисления размера выборки и метода достижения предполагаемого размера выборки;

преобразование данных: преобразования, вычисления или операции с данными, включая методы обработки количественных данных при выполнении анализа, обоснование выбранных методов группирования данных;

статистические методы: описание по следующим аспектам:

основные методы обобщения;

все статистические методы, которые применялись в исследовании, включая методы для контроля искажений и в отношении мета-анализов - методы комбинирования результатов исследований;

любые методы, используемые для изучения подгрупп и взаимодействий;

подход к решению проблемы по недоступным данным;

оценка чувствительности исследования;

все изменения плана анализа данных, предусмотренного протоколом исследования, с обоснованием изменений;

контроль качества: механизмы и процедуры обеспечения качества и целостности данных.

10.6.3.2.10. Результаты: представление таблиц, графиков и иллюстраций для отображения полученных данных и проведенного анализа. Должны быть представлены как адаптированные, так и неадаптированные результаты. Оценка точности данных должна быть выполнена количественно с указанием доверительных интервалов. Этот раздел должен включать в себя следующие подразделы:

а) участники: количество пациентов на каждом этапе исследования (например, число потенциально соответствующих, прошедших процедуру скринирования, подтвержденных как соответствующие, включенных в исследование, завершающих последующее наблюдение и проанализированных, а также причины выбытия из исследования на любом этапе). В случае систематического обзора или мета-анализа - количество скринированных, оцененных на соответствие и включенных в обзор исследований с указанием причин исключения на каждом этапе;

б) описательные данные: характеристики участников исследования, информация о воздействии и потенциальных искажающих факторах, а также количество участников с отсутствующими данными для каждой рассматриваемой переменной. В случае систематического обзора или мета-анализа - характеристика каждого исследования, данные которого были использованы (например, объем выборки, последующее наблюдение);

в) данные о результатах: количество участников по категориям основных результатов;

г) основные результаты: результаты неадаптированной оценки (если применимо), адаптированной оценки с учетом искажающих факторов и их точность (например, 95% доверительный интервал). Если применимо, оценка относительного риска должна быть переведена в абсолютный риск для значимого периода времени;

д) другие виды анализа: другие проведенные анализы, например, анализы подгрупп и взаимодействия, а также анализы чувствительности;

е) нежелательные явления и нежелательные реакции: управление данными и представление информации о нежелательных явлениях и нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов. В отношении определенных дизайнов исследований, таких как "случай - контроль" или ретроспективные когортные исследования, особенно включающих в себя анализ данных электронных медицинских карт, систематические пересмотры и мета-анализы, должно быть указано о невозможности провести оценки степени достоверности причинно-следственной связи на уровне индивидуальных случаев.

10.6.3.2.11. Обсуждение:

а) ключевые результаты: ключевые результаты, имеющие отношение к задачам исследования, ранее проведенное исследование, результаты которого согласуются или противоречат полученным текущим результатам, влияние результатов на соотношение "польза - риск" лекарственного препарата, если это применимо;

б) ограничения: ограничения исследования, принимающие во внимание обстоятельства, которые могли повлиять на качество и целостность данных, ограничения подхода и методов, которые были использованы для минимизации их влияния (например, отсутствующие или неполные данные, примененные оценочные значения), источники потенциальных ошибок и неточностей и валидности явлений. Необходимо обсуждение как направления, так и масштаба потенциальных ошибок;

в) интерпретация: интерпретация результатов исследований с учетом задач, ограничений, множественности анализа, результатов схожих исследований и других соответствующих подтверждений;

г) обобщаемость: обобщаемость (внешняя валидность) результатов исследования.

10.6.3.2.12. Ссылки.

10.6.3.2.13. Другая информация: любая дополнительная или вспомогательная информация о специфических аспектах исследования, не рассматривавшихся ранее.

10.6.3.3. Резюме итогового отчета исследования должно включать в себя обобщенную информацию о методах и результатах исследования, представленную в следующем формате:

а) наименование с подзаголовками, включая дату составления резюме, имя и сведения по первому автору;

б) ключевые слова (не более 5 ключевых слов, отображающих основные характеристики исследования);

в) обоснование и предпосылки;

г) цель и задачи исследования;

д) план исследования;

е) условия;

ж) пациенты и объем выборки;

з) переменные и источники данных;

и) результаты;

к) обсуждение (включая (если применимо) оценку влияния результатов исследования на соотношение "польза - риск" лекарственного препарата);

л) держатель регистрационного удостоверения;

м) имя и сведения по главному исследователю.

10.7. Публикация результатов исследования авторами.

Держателю регистрационного удостоверения рекомендуется заранее согласовать стратегию публикаций с главным исследователем в случае, если исследование проводится и анализируется полностью или частично исследователями, не являющимися сотрудниками держателя регистрационного удостоверения. Рекомендуется определять стратегию публикаций таким образом, чтобы главный исследователь имел возможность самостоятельно готовить публикации по результатам исследования вне зависимости от авторства данных. В этом случае держатель регистрационного удостоверения должен быть уполномочен просматривать результаты и их интерпретацию, включенные в рукопись, и представлять комментарии до передачи рукописи в печать, избегая необоснованных задержек публикации. Запросы на внесение изменений в рукопись должны быть научно обоснованы. Держатель регистрационного удостоверения должен иметь право запросить удаление конфиденциальной информации.

10.7.1. Представление опубликованных результатов исследования в уполномоченные органы государств-членов.

Держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать итоговую рукопись статьи в уполномоченные органы государств-членов, на территории которых зарегистрирован лекарственный препарат, в течение 2 недель с даты приема публикации в издательстве.

Держатели регистрационных удостоверений и исследователи должны соблюдать законодательство государств-членов, на территории которых проводится исследование по защите личных данных пациентов. Держатель регистрационных удостоверений должен обеспечить обращение и хранение всей информации по исследованию таким образом, чтобы ее можно было точно сообщать, интерпретировать и верифицировать. В то же время конфиденциальность данных медицинских карт пациентов не должна быть нарушена.

Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить выполнение своих обязательств по фармаконадзору в отношении выполнения исследования, а также обеспечить возможность аудита, проверки и верификации данной деятельности. Любое изменение в данных должно фиксироваться, чтобы обеспечить прослеживаемость. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить поддержание в электронном формате аналитических наборов данных и статистических программ, используемых для генерации данных, включенных в итоговый отчет по исследованию, а также их доступность для аудита и проверки.

Неинтервенционные ПРИБ (и, в целом, любое интервенционное или неинтервенционное пострегистрационное исследование безопасности), проводимые для изучения проблем по безопасности, как описано в ПУР, должны включаться в ПУР. Протокол исследования должен прилагаться к ПУР.

В случае если ПУР отсутствует, должен быть разработан новый ПУР, включающий в себя данные пострегистрационного исследования безопасности. Во все соответствующие разделы и модули ПУР вносятся соответствующие изменения с учетом проведения исследования, включая спецификацию безопасности, план фармаконадзора и план минимизации рисков, а также обзор мер минимизации риска.

В государствах-членах проведение пострегистрационного исследования безопасности (ПРИБ) может являться обязательным при оценке первоначальной заявки на государственную регистрацию или на пострегистрационном этапе, если есть обеспокоенность (обоснованное экспертное мнение относительно отсутствия важных данных, характеризующих профиль безопасности лекарственного препарата, получение которых требует выполнения активных методов изучения безопасности по причине невозможности надлежащего изучения или оценки риска (рисков) при помощи рутинных методов фармаконадзора) в отношении профиля безопасности зарегистрированного лекарственного препарата. Данное требование уполномоченного органа должно быть надлежащим образом обосновано данными оценки профиля безопасности и эффективности, должно быть зафиксировано в письменном виде и должно включать задачи и временные рамки подачи и проведения исследования. Требование может также включать в себя рекомендации по ключевым характеристикам исследования (например, дизайн исследования, условия, воздействие, исходы, целевая популяция). В число рекомендуемых методов могут входить методы активного мониторинга (например, мониторинг на определенных клинических базах, рецептурный мониторинг, регистры), сравнительные наблюдательные неинтервенционные исследования (например, когортное исследование (мониторинг), исследование типа случай-контроль, исследование серии случаев и иные), клинические исследования, исследования потребления, фармакоэпидемиологические исследования.

В течение 30 календарных дней после получения письменного уведомления от уполномоченных органов о назначении проведения ПРИБ на пострегистрационном этапе держатель регистрационного удостоверения вправе запросить возможность представления в качестве ПРИБ письменных наблюдений относительно безопасности лекарственного средства. Уполномоченные органы государств-членов определяют временные рамки периода, за который представляются такие наблюдения. На основании анализа данных письменных наблюдений, представленных держателем регистрационного удостоверения, уполномоченный орган государства-члена должен отозвать или подтвердить обязательство.

10.12.1. Роль и обязанности держателя регистрационного удостоверения.

Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за обеспечение соответствия исследования критериям неинтервенционного исследования.

Держатель регистрационного удостоверения в отношении ПРИБ должен обеспечить выполнение своих обязательств по фармаконадзору, а также возможность проведения его аудита, проверки и верификации.

10.12.2. Уполномоченные органы государств-членов.

После получения решения уполномоченных органов о назначении проведения неинтервенционного ПРИБ держатель регистрационного удостоверения разрабатывает протокол исследования и представляет его в уполномоченный орган государства-члена на рассмотрение. В течение 60 календарных дней от даты представления проекта протокола уполномоченный орган государства-члена составляет ответ относительно:

утверждения проекта протокола исследования;

рекомендаций по внесению изменений в протокол исследования;

отказа в согласовании протокола исследования;

уведомления держателя регистрационного удостоверения, что исследование является клиническим исследованием, подпадающим под требования международных договоров и актов, составляющих право Союза и законодательство государства-члена в области проведения клинических исследований.

Отказ должен включать подробное обоснование причин несоответствия в любом из следующих случаев:

если есть основания полагать, что проведение исследования способствует маркетинговому продвижению лекарственного препарата;

если план исследования не позволяет выполнить задачи исследования.

Исследование может быть начато только после письменного утверждения протокола уполномоченным органом государства-члена.

После начала исследования любые существенные изменения в протокол подаются в уполномоченный орган государства-члена до их введения. Уполномоченный орган государства-члена в течение 30 календарных дней после подачи изменений к плану исследования должен выполнить оценку этих изменений и сообщить держателю регистрационного удостоверения об их утверждении или отклонении.

По завершении исследования держатель регистрационного удостоверения представляет итоговый отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации, в уполномоченный орган государства-члена как можно скорее, но не позднее 365 календарных дней (12 месяцев) после окончания сбора данных, если уполномоченным органом государства-члена не было предоставлено письменное разрешение на увеличение периода времени для представления отчета. Уполномоченным органом государства-члена выполняется рассмотрение итогового отчета с последующим представлением держателю регистрационного удостоверения результатов оценки отчета, которые могут включать в том числе дополнительные вопросы к держателю регистрационного удостоверения. По результату рассмотрения отчета и оценки возможного влияния полученных данных на соотношение "польза - риск" лекарственного препарата уполномоченный орган государства-члена должен определить необходимость рекомендаций по внесению изменений в статус регистрации лекарственного препарата, его применение либо определить необходимость применения иных надлежащих мер с целью обеспечения применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском.