4. ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В РАМКАХ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

Обеспечение стандартности условий проведения исследования

32. В целях сведения к минимуму вариабельности всех вовлеченных факторов, за исключением факторов, обусловленных свойствами сравниваемых лекарственных препаратов, условия проведения исследования необходимо стандартизировать, в связи с чем стандартизации подлежат рацион, прием жидкости и физические нагрузки.

33. Время приема лекарственного препарата необходимо установить заранее. В отсутствие обоснований субъекты не должны принимать пищу как минимум за 8 час до приема лекарственного препарата. Поскольку прием жидкости может повлиять на прохождение принимаемых внутрь лекарственных препаратов через желудок, исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат необходимо запивать стандартным объемом жидкости (150 - 250 мл). В течение 1 часа до и 2 часов после этого прием жидкости запрещен, в остальном устанавливается свободный питьевой режим. После приема лекарственного препарата прием пищи ограничивают на 4 часа. Рацион и время приема пищи после приема лекарственного препарата необходимо стандартизировать в течение достаточного периода времени (например, 12 часов).

Если исследование должно проводиться после еды, прием лекарственного препарата и пищи осуществляют в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата используемого референтного лекарственного препарата. Если такие сведения в общей характеристике лекарственного препарата референтного лекарственного препарата отсутствуют, то субъекты должны начать прием пищи за 30 минут до приема препарата (продолжительность приема пищи - 30 минут).

34. Поскольку биодоступность активной части молекулы действующего вещества лекарственной формы может зависеть от длительности прохождения через желудочно-кишечный тракт и интенсивности регионарного кровотока, требуется стандартизация положения тела и физической активности субъекта.

35. В течение определенного периода до и во время исследования субъекты должны воздерживаться от приема пищи и напитков, которые могут повлиять на функцию сердечно-сосудистой, пищеварительной системы, печени и (или) почек (например, алкогольные напитки или некоторые соки, например грейпфрутовый). Субъектам не следует принимать какие-либо сопутствующие лекарственные препараты (включая лекарственные препараты растительного происхождения) в течение соответствующего периода до и во время исследования. При этом применение контрацептивов допускается. Если прием сопутствующих лекарственных препаратов неизбежен и они назначены субъекту для купирования нежелательных явлений (например, головной боли), то в сопроводительных документах необходимо отразить сведения о применении (доза и время применения) и возможном влиянии на исход исследования. В исключительных случаях из соображений безопасности или переносимости всем субъектам назначают сопутствующие лекарственные препараты (например, антагонисты опиоидных рецепторов, противорвотные средства). В этом случае необходимо учитывать возможность лекарственного взаимодействия или влияния на биоаналитическую методику, которые могут сказаться на результатах исследования.

36. Лекарственные препараты, которые в соответствии с общей характеристике лекарственного препарата референтного лекарственного препарата должны применяться только в комбинации с другим лекарственным препаратом (например, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ применяют только в комбинации с ритонавиром), разрешается принимать как отдельно, так и в комбинации с рекомендуемым лекарственным препаратом.

37. При изучении биоэквивалентности эндогенных соединений необходимо контролировать факторы, влияющие на их фоновое содержание (например, строгий контроль принимаемой пищи).

Время отбора образцов

38. Для точного описания профиля "концентрация - время" необходимо отобрать достаточное количество образцов. В целях получения точной оценки максимальной экспозиции необходимо предусмотреть частый отбор образцов вблизи предполагаемого tmax. В частности, схема отбора образцов должна быть составлена так, чтобы Cmax не являлась первой точкой на кривой "концентрация - время". Количество отобранных образцов также должно быть достаточным, чтобы обеспечить надежную оценку длительности экспозиции. Это достигается, когда AUC(0-t) перекрывает не менее 80 процентов от . С целью получения надежной оценки константы скорости терминальной элиминации (необходима для достоверной оценки в течение терминальной фазы следует отобрать не менее 3 - 4 образцов. Если фаза абсорбции лекарственного препарата для приема внутрь с немедленным высвобождением не превышает 72 часов, то для сравнения длительности экспозиции в качестве альтернативы AUC(0-t) может использоваться AUC, усеченная до 72 часов (AUC(0-72 ч)). Поэтому для любых лекарственных препаратов с немедленным высвобождением независимо от t1/2 активного вещества отбор образцов в течение более 72 часов не требуется.

39. В исследованиях с многократным приемом лекарственного препарата для точного определения "преддозовый" образец необходимо забрать непосредственно (в течение 5 минут) перед приемом лекарственного препарата, а последний образец - в течение 10 минут в конце заданного интервала дозирования.

40. Если в качестве биологического материала, в котором определяется содержание действующего вещества, выбрана моча, то ее необходимо собирать в течение не менее 3 t1/2. Однако в соответствии с рекомендациями по отбору образцов плазмы, сбор мочи в течение более 72 часов также не требуется. Для определения скорости экскреции интервалы между отбором образцов в фазе абсорбции должны быть, по возможности, как можно короче (с учетом требований подразделов 5 и 6 настоящего раздела).

41. Для эндогенных соединений схема отбора образцов должна позволить описать их фоновое содержание для каждого субъекта в каждом периоде. Как правило, такое определение возможно путем отбора 2 - 3 образцов до приема лекарственного препарата. Иногда, чтобы учесть циркадные колебания фонового содержания эндогенного соединения, требуется регулярно определять его концентрацию в течение 1 - 2 дней до приема лекарственного препарата (с учетом требований подразделов 5 и 6 настоящего раздела).

42. При обычных обстоятельствах биологической жидкостью, отбираемой для измерения концентрации действующих веществ, должна быть кровь. В большинстве случаев измеряется содержание действующего вещества или его метаболитов в сыворотке или плазме. Если отсутствует возможность измерить содержание действующего вещества в плазме, а действующее вещество экскретируется в неизменном виде с мочой и существует пропорциональная взаимосвязь между концентрациями действующего вещества в крови и моче, в качестве биологического материала может использоваться моча. Объем каждого образца следует изучать по возможности незамедлительно после сбора и вносить результаты в отчет. Количество образцов должно быть достаточным, чтобы провести расчет фармакокинетических параметров. Тем не менее, в большинстве случаев следует избегать использования только данных о выделении действующего вещества с мочой, так как это не позволяет рассчитать tmax и максимальную концентрацию вещества в системном кровотоке.

43. Образцы биологической жидкости необходимо обрабатывать и хранить в условиях, при которых ранее не обнаруживалось разложение анализируемых веществ (в большинстве случаев приемлемым является хранение при температуре не выше -20 °C). Данные условия должны быть включены в отчет по валидации (в соответствии с требованиями подраздела 9 настоящего раздела и приложения N 6). Методология сбора образцов оговаривается в протоколе исследования.

Прием лекарственного препарата натощак или после еды

44. Исследования биоэквивалентности, как правило, проводят натощак, поскольку считается, что это соответствует наибольшей чувствительности для выявления различий между сравниваемыми лекарственными препаратами. Если в общей характеристике лекарственного препарата референтного лекарственного препарата его рекомендуется применять натощак или независимо от приема пищи, то исследование биоэквивалентности проводят натощак. Если согласно общей характеристике лекарственного препарата референтного лекарственного препарата его следует применять исключительно после еды, то исследование биоэквивалентности проводят после приема пищи.

Однако для некоторых лекарственных форм (например, микроэмульсии, твердые дисперсии) исследование биоэквивалентности проводят как натощак, так и после приема пищи. Указанное правило не применяется, если лекарственный препарат необходимо принимать либо строго натощак, либо строго после еды.

45. Если требуется проведение обоих видов исследований, то допустимо проводить 2 отдельных перекрестных исследования в 2 группах субъектов или 1 перекрестное исследование в 4 группах субъектов.

46. В условиях, когда прием лекарственного препарата осуществляется после приема пищи, ее состав должен соответствовать рекомендациям общей характеристики лекарственного препарата референтного лекарственного препарата. Если в ней отсутствуют какие-либо рекомендации по этому поводу, то пища должна быть высококалорийной (800 - 1000 ккал), с высоким содержанием жиров (около 50 процентов от общей калорийности). На белки должно приходиться 150 ккал, на углеводы - 250 ккал и на жиры - 500 - 600 ккал. Необходимо описать состав пищи относительно содержания в ней белков, жиров и углеводов в граммах, абсолютном и относительном содержании калорий.