9. ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

9.1. Общий дизайн и план-описание исследования.

Общий план исследования и дизайн (конфигурация) исследования (например, параллельный, перекрестный) должны быть описаны кратко, но ясно с использованием графиков и диаграмм (при необходимости). Если в других исследованиях используется похожий протокол, может быть полезным дать ссылку на такой протокол и описать любые значимые отличия от него. Действующая редакция протокола и любые изменения должны быть включены как приложения 16.1.1 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), а образец ИРК (только уникальные страницы; т.е. без включения идентичных страниц карты, относящихся к разным визитам) в виде приложения 16.1.2 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Если какая-либо информация в этом разделе отчета взята из других источников (помимо протокола) их следует указать.

Представленная информация должна включать:

изучаемые методы лечения (конкретные препараты, дозы и процедуры);

исследуемую популяцию пациентов и количество пациентов, которые должны быть включены в исследование;

степень и метод ослепления (маскировки) (например, открытое, двойное слепое, простое слепое, ослепление аналитиков и неослепление пациентов и (или) исследователей);

вид контроля (например, плацебо, отсутствие лечения, активный контроль, контроль "доза-эффект", исторический (ретроспективный)) и конфигурацию исследования (параллельная, перекрестная);

метод распределения субъектов по исследуемым группам (рандомизация, стратификации);

последовательность и продолжительность всех периодов исследования, в том числе периода, предшествующего рандомизации, и периода наблюдения после проведения лечения, периода отмены терапии и периода простого слепого и двойного слепого лечения. Должно быть указано, когда пациенты были рандомизированы. Рекомендуется указать дизайн в виде графической схемы, включающей хронологию проведенных оценок (в соответствии с формами графических схем приложения N 4 к Правилам);

любые комитеты по безопасности, мониторингу данных или специальные руководящие или оценочные комитеты;

любые промежуточные статистические анализы и оценки.

9.2. Обоснование дизайна исследования, в том числе выбора контрольных групп.

Необходимо обосновать вид выбранного контроля и дизайна исследования. Некоторые аспекты дизайна исследования, нуждающиеся в рассмотрении, представлены ниже.

В целом, выделяют следующие конкурентные контрольные группы (группы сравнения):

плацебо-контроль;

контроль с отсутствием лечения;

активный контроль;

подбор дозы;

исторический контроль.

В дополнение к описанию вида контроля, другими ключевыми особенностями дизайна считаются использование перекрестной конфигурации (схемы) и выбор пациентов с определенными состояниями в анамнезе: например, чувствительностью или резистентностью к определенному лекарственному препарату или группе лекарственных препаратов. Если не применялась рандомизация, необходимо объяснить, какие методы использовались для исключения систематической ошибки отбора (systematic selection bias).

Необходимо с позиций изучаемого заболевания или применяемого вида лечения объяснить потенциальные или заранее известные затруднения, обусловленные выбранным дизайном исследования или контрольной группой. Так, для перекрестного дизайна в том числе следует предусмотреть возможность спонтанного изменения течения заболевания в ходе исследования и возникновения эффектов переноса.

Если методом установления эффективности выбрано подтверждение эквивалентности, при котором эффективность нового вида лечения не ниже определенного порога по сравнению с признанным видом лечения (не меньшая эффективность), необходимо рассмотреть возможные затруднения в связи с выбранным дизайном исследования. В частности, необходимо обосновать, что выбранный дизайн способен установить различия между эффективной и неэффективной терапией. Для этого рекомендуется проанализировать подобные, ранее проведенные исследования в контексте ключевых особенностей дизайна (выбор пациентов, конечные точки, длительность, доза препарата, являющегося активным контролем, сопутствующая терапия и др.), подтверждающие стойкую способность выявлять превосходство активного контроля над плацебо. Необходимо описать методы выявления различий между эффективной и неэффективной терапией. Например, наличием эффективности можно считать четкое различие (на основании ранее проведенных исследований) между группой пациентов, получавших лечение и группой пациентов, не получавшей лекарственный препарат. Мерой эффективности может служить изменение значения целевого показателя от исходного уровня или другой критерий, например, количество выздоровлений или выживаемость. Достижение такого результата будет подтверждать способность исследования установить различия между эффективным и неэффективным лекарственными препаратами. Необходимо также обосновать, что в ходе исследования граница не меньшей эффективности (безопасности) (дельта) не была превышена.

Особое обоснование в отчете следует представить в отношении применения исторического контроля, применение которого в исследовании имеет ряд ограничений (сложность обеспечения сопоставимости сравниваемых групп, невозможность "ослепления" исследователей, изменение подходов к лечению или течения заболевания, различия, обусловленные эффектом плацебо).

Некоторые другие особенности дизайна исследования также требуют обоснования, в том числе наличие или отсутствие отмывочного периода и длительность периода лечения, что особенно важно при хронических заболеваниях. Если это не является очевидным, то необходимо также обосновать выбор дозы и интервала дозирования. Например, обычно неэффективен прием 1 раз в сутки лекарственного препарата с коротким периодом полувыведения для которого эффект тесно связан с его концентрацией в плазме. Если в рамках исследования применяется такой режим дозирования, его необходимо обосновать, например, тем, что продолжительность фармакодинамического эффекта превышает длительность нахождения лекарственного препарата в крови. Необходимо описать использованные процедуры, направленные на установление эффекта "ускользания" от действия препарата в конце интервала дозирования, например, определение действия препарата перед приемом очередной дозы. В исследовании доза-эффект с параллельным дизайном необходимо также обосновать выбранный диапазон доз.

9.3. Выбор изучаемой популяции.

9.3.1. Критерии включения. В отчете должны быть описаны популяция пациентов и критерии отбора, используемые для включения пациентов в исследование, и проанализирована пригодность избранной популяции для целей исследования. Должны быть представлены конкретные используемые диагностические критерии, а также конкретные требования к заболеванию (например, определенная степень тяжести и продолжительность заболевания, результаты анализа конкретных лабораторных показателей или рейтинговой шкалы, физикального обследования, особенности анамнеза (неудача или успех предыдущей терапии) или другие потенциальные прогностические факторы и любые возрастные, половые или этнические факторы.

Должны быть описаны критерии отбора и любые дополнительные критерии рандомизации (отбор пациентов в группу с применением исследуемого препарата). При наличии оснований полагать, что при проведении исследования были дополнительные критерии включения в него, не определенные в протоколе исследования, должны быть обсуждены их возможные последствия. Например, если некоторые исследователи могли исключать или переводить в другие исследования пациентов, которые имели определенные заболевания или определенные исходные характеристики.

9.3.2. Критерии невключения. Должны быть указаны критерии для невключения пациента в исследование на этапе отбора, а также обоснование этих критериев (например, с позиций безопасности, административные причины или непригодность для исследования). Влияние критериев невключения на возможность распространения результатов исследования на всю популяцию в целом должны быть проанализированы в разделе 13 отчета об исследовании (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) или в обзоре безопасности и эффективности модуля 2 регистрационного досье на лекарственный препарат.

9.3.3. Критерии исключения из клинической или аналитической части исследования. Должны быть описаны запланированные причины исключения пациентов из терапии или основного наблюдения (при наличии), а также описаны характер и продолжительность любого запланированного последующего наблюдения для данных пациентов.

9.4. Лечение.

9.4.1. Назначенное лечение. Должны быть описаны точные методы лечения или диагностические средства, применяемые в каждой группе пациентов и периоде исследования, в том числе способы введения, дозы и схемы применения.

9.4.2. Описание исследуемого препарата. В отчете должны быть приведены следующие сведения:

краткое описание исследуемого препарата (экспериментального препарата) (лекарственная форма, дозировка, номер партии). Если использована не 1 серия исследуемого препарата (экспериментального препарата), пациенты, получающие препарат из каждой партии, должны быть идентифицированы в приложении 16.1.6 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа);

источник получения плацебо и препарата сравнения. Модификация препарата сравнения от их обычной коммерческой формы выпуска должна быть указана в отчете, и должны быть приведены предпринятые меры для обеспечения того, чтобы в результате модификации биологическая доступность не была изменена;

логистика поставок для длительных исследований, в которых применяются исследуемые препараты с ограниченным сроком годности или неполными данными о стабильности. Сведения о применении исследуемых препаратов после истечения срока их годности и идентификация получавших их пациентов, а также в случае наличия особых требований к хранению - эти требования к хранению.

9.4.3. Методы распределения субъектов исследования по группам. Методы, используемые для распределения субъектов исследования по терапевтическим группам, например, централизованное распределение, распределение в рамках отдельных учреждений, адаптивное распределение (распределение на основании ранее полученной оценки или ответа на лечение) должны быть описаны в тексте отчета, включая процедуры стратификации или выбора размера блоков для рандомизации. Любые особенности распределения пациентов должны быть проанализированы в отдельной части данного раздела отчета.

Подробное описание метода рандомизации, включая описание метода выполнения, должно быть приведено с указанием ссылок на источники в приложении 16.1.7 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) (при необходимости). Таблица, содержащая коды рандомизации, идентификационный код пациента в исследовании и назначенное лечение, также должна быть представлена в приложении. В многоцентровом исследовании информация в отчете должна быть предоставлена по центрам в отдельности. Должен быть пояснен метод случайного генерирования номеров.

Для исследований с ретроспективным контролем важно объяснить, каким образом был выбран конкретный контроль, какой альтернативный ретроспективный контроль рассматривался (при наличии) и как полученные результаты сравнивались с используемым контролем.

9.4.4. Выбор доз для изучения. Дозы или диапазоны доз, используемые в исследовании, должны быть приведены по всем видам терапии и должно быть описано основание для их выбора (например, данные о предшествующем опыте у людей и животных).

9.4.5. Выбор доз, времени и интервала приема препарата для каждого пациента. Необходимо описать процедуру подбора дозы исследуемого препарата и препарата сравнения (активного контроля) для каждого пациента. Такие процедуры могут заключаться как в простом случайном выборе фиксированной дозы или режима дозирования, так и в особом подборе дозы или подробно разработанном механизме отбора, основанном на индивидуальной реакции пациента, например, если повышение дозы происходит вплоть до максимальной переносимой дозы или определенного результата. При наличии тактики снижения дозы, ее также необходимо описать.

Сроки дозирования (время суток и интервал) и соотношение дозирования с приемами пищи должны быть описаны, и, если они не были указаны в протоколе, это должно быть отмечено в отчете особо.

Должны быть описаны любые конкретные инструкции для пациентов о времени и способе приема дозы.

9.4.6. Маскировка данных ("слепой" метод) (при наличии). Должно быть предоставлено описание конкретных процедур, используемых для маскировки данных (например, способ маркирования упаковок, использование этикеток, которые раскрывают коды маскировки, запечатанных перечней кодов (конвертов), техники двойной имитации). В том числе должны быть описаны обстоятельства, при которых допускалось нарушение маскирования одного или всех пациентов (например, в случае серьезных нежелательных явлений), используемые при этом процедуры, а также перечень лиц, имеющих доступ к кодам пациентов. Если исследование позволяло отдельным исследователям быть информированными о курсе проводимого лечения (например, для возможности скорректировать режим применения препарата), необходимо объяснить процедуру защиты других исследователей от раскрытия информации.

Должны быть описаны меры, принятые для обеспечения того, чтобы исследуемый препарат и плацебо были неотличимы, и приведены доказательства того, что они были неразличимы по внешнему виду, форме, запаху и вкусу. Должны быть описаны меры по предотвращению нарушения маскировки данных исследования на основании лабораторных измерений (при наличии). При наличии комитета по мониторингу данных с доступом к немаскированным данным должны быть описаны процедуры, обеспечивающие поддержание общей маскировки исследования. Также должна быть пояснена процедура поддержания маскировки во время проведения промежуточных анализов.

Необходимо объяснить, почему для снижения субъективности ослепления некоторых или всех наблюдений не требовалось, например, использование сфигмоманометра со случайным нулем (random-zero) - устраняет возможную исследовательскую субъективность при интерпретации величины артериального давления, а ленты, полученные при холтеровском мониторировании, зачастую расшифровываются автоматически, что, предположительно, позволяет избежать исследовательской субъективности. Если ослепление было желаемым, но невозможным, необходимо объяснить причины отказа от его выполнения и рассмотреть последствия. В некоторых случаях ослепление проводится, но заранее известно о его несовершенстве вследствие очевидных лекарственных реакций по меньшей мере у части пациентов (сухость во рту, брадикардия, лихорадка, реакции в месте введения, изменение лабораторных показателей). Такого рода проблемы или потенциальные затруднения необходимо заранее выявить и описать, предпринимались ли попытки оценить их величину или решить их (например, некоторые измерения могли проводиться лицами, которые не имели прав раскрывать ослепление).

9.4.7. Предшествующая и сопутствующая терапия. Должно быть описано, какие препараты или процедуры были разрешены до и во время исследования, было ли зарегистрировано их использование и каким образом, а также любые другие специфические правила и процедуры, связанные с разрешенной или запрещенной сопутствующей терапией. Должно быть описано, как разрешенная сопутствующая терапия может повлиять на результат вследствие взаимодействия разных препаратов или прямого их воздействия на конечные точки (основные переменные) исследования и как могут быть установлены независимые эффекты сопутствующей и исследуемой терапии.

9.4.8. Меры по обеспечению соблюдения режима лечения. Должны быть описаны меры, принимаемые для обеспечения и фиксации в документах соблюдения режима терапии, например, учет препаратов, дневники пациентов, показатели содержания препарата в крови, моче или других жидкостях организма или мониторинг действия препарата.

9.5. Данные эффективности и безопасности.

9.5.1. Оцениваемые показатели эффективности и безопасности и блок-схема. Должны быть оценены конкретные показатели эффективности и безопасности и проведены лабораторные исследования. При этом должны быть указаны расписание дней оценки этих показателей (дни проведения исследования, время суток, связь с приемами пищи, и критические сроки оценки показателей по отношению к приему исследуемого препарата, например, непосредственно перед следующей дозой, через 2 часа после дозы), методы их измерения, а также лица, ответственные за измерение. Если в составе персонала, выполняющего клинически значимые измерения, произошли изменения, они должны быть указаны.

Частоту и время измерения показателей эффективности и безопасности следует отображать в графическом виде блок-схемы (в соответствии с приложением N 4 к Правилам). Должны быть указаны номера и время визитов, или только время визитов (если указаны только номера визитов данные трудно воспринимать и интерпретировать). Также следует указать все специфические инструкции для пациентов (например, использование ими руководств по приему изучаемых препаратов или использование дневника).

Определения, используемые для характеристики исходов исследования (например, критерии определения возникновения острого инфаркта миокарда, установление локализации инфаркта, характеристика инсульта как тромботического или геморрагического, различия между транзиторным нарушением мозгового кровообращения и инсультом, установление причины смерти) должны быть подробно объяснены. Любые методы, используемые для стандартизации или сравнения результатов лабораторных исследований или других клинических измерений (например, ЭКГ, рентгенографическое исследование грудной клетки) также должны быть описаны. Это особенно важно в многоцентровых исследованиях.

Если помимо исследователя оценку клинических исходов осуществляли иные лица (например, спонсор или внешняя комиссия оценивали рентгенограммы или ЭКГ или определяли наличие у пациента инсульта, острого инфаркта или внезапной смерти), таких лиц необходимо ясно указать в отчете. Необходимо полностью описать процедуры, включая способы поддержания ослепления и централизованного проведения измерений и интерпретации их результатов.

Должны быть описаны способы получения данных о нежелательных явлениях (добровольное сообщение, заполнение анкет или опрос), а также использованные специальные рейтинговые шкалы и специально запланированные последующие процедуры, направленные на устранение нежелательных явлений, или запланированная процедура пробного возобновления приема препарата.

Должны быть описаны все использованные оценки нежелательных явлений исследователем, спонсором или внешней группой (например, оценка по степени тяжести или по вероятности того, что нежелательные явления вызваны исследуемым препаратом). Должны указываться критерии таких оценок (при наличии) и ясно указаны стороны, ответственные за оценку. Если эффективность или безопасность были оценены по категориальной, балльной шкале и др., должны быть представлены критерии, используемые для присвоения баллов (например, определение баллов на шкале). В многоцентровых исследованиях необходимо указать, каким образом методы были стандартизированы.

9.5.2. Соответствие измерений. Если какая-либо из оценок эффективности или безопасности не была стандартной, то есть не являлась общепринятой, признанно надежной, точной и значимой (способной различать эффективные и неэффективные препараты), ее надежность, точность и значимость должны быть документально подтверждены. Следует описать в данном разделе отчета рассмотренные, но отклоненные альтернативы.

Если в качестве конечной точки исследования использовалась суррогатная конечная точка (лабораторные показания, физикальное измерение или признак, не являющийся прямым показателем клинического результата), это должно быть обосновано, например, со ссылкой на клинические данные, публикации, руководства или решения уполномоченных органов.

9.5.3. Первичные показатели эффективности. Необходимо подробно перечислить первичные показатели и конечные точки, использованные для установления эффективности. Несмотря на то что ключевые показатели эффективности могут казаться очевидными, при наличии множества переменных или при их многократном измерении в протоколе необходимо указать первичные показатели эффективности (с обоснованием их выбора) или определить набор значимых параметров или другой метод группировки информации, который можно интерпретировать как показатель эффективности. Если первичные показатели в протоколе не указаны, в отчете об исследовании необходимо представить объяснения, как эти ключевые показатели были отобраны (например, на основании публикаций, руководств или решений уполномоченных органов) и когда они были выявлены (до или после завершения исследования и снятия ослепления). Необходимо указать, был ли порог эффективности описан в протоколе.

9.5.4. Измерение концентрации лекарства. Любые измеряемые концентрации препарата, а также время и периоды отбора образцов по отношению ко времени применения препарата должны быть описаны. Любая связь применения препарата и отбора проб с приемами пищи, положением тела и возможным эффектом приема сопутствующего лекарства (алкоголя, кофеина, никотина) также должна быть указана. Должны быть описаны вид биологического образца, обработка образцов и метод измерения со ссылкой на опубликованную и (или) внутреннюю валидационную документацию по процедуре исследования для характеристики методологических особенностей. Если в оценке фармакокинетики важными считаются и другие факторы (например, растворимые циркулирующие рецепторы, функция почек или печени), сроки и планы по измерению этих факторов также должны быть указаны.

9.6. Обеспечение качества данных. Должны быть кратко описаны системы обеспечения качества и контроля качества, внедренные для обеспечения качества данных. Если такие системы не использовались, это должно быть указано. Документация по межлабораторным методам стандартизации и процедурам обеспечения качества (при наличии) должна быть представлена в соответствии с приложением 16.1.10 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа).

Любые меры, принятые в исследовательском центре или централизованно в целях обеспечения использования стандартной терминологии и сбора точных, последовательных, полных и достоверных данных, например тренинги, мониторинг исследователей персоналом спонсора исследования, инструктирующие руководства, проверка данных, перекрестные проверки, использование центральной лаборатории для проведения отдельных анализов, централизованная расшифровка ЭКГ или аудиторская проверка данных, должны быть описаны. Следует отметить, проводились ли конференции для исследователей, или принимались ли другие шаги для подготовки исследователей и стандартизации работы.

Если спонсор использовал процедуры независимой внутренней или внешней аудиторской проверок, это следует указать в данном разделе отчета и описать подробно в приложении 16.1.8 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). В указанном приложении должны быть представлены сертификаты аудита (при наличии).

9.7. Предусмотренные протоколом статистические методы и определение размера выборки.

9.7.1. Статистический план и план анализа. В протоколе исследования должен быть описан план статистического анализа и все его изменения, произведенные до получения данных об исходах. В настоящем разделе отчета необходимо подробно описать запланированные согласно протоколу исследования, но не реально выполненные анализы, сравнения и статистические тесты. Необходимо указать, проводились ли измерения ключевых показателей более 1 раза, перечислить конкретные измерения (например, среднее значение нескольких измерений в течение всего исследования, значения в определенные временные точки, значения для завершивших исследование субъектов или значения в конце терапии), запланированные как основа для сравнений между исследуемым препаратом и контролем. Сходным образом при наличии более 1 аналитического подхода, например, изменение от исходного значения, анализ наклона кривых, анализ таблиц смертности, необходимо обозначить запланированный подход. Также необходимо указать, была ли предусмотрена в рамках первичного анализа поправка на ковариаты.

Необходимо описать, были ли запланированы основания для исключения из анализа пациентов с собранными данными. Необходимо указать, были ли предусмотрены подгруппы, чьи результаты анализировались отдельно. Если при анализе результатов использовались категориальные шкалы (глобальные оценочные шкалы, степени тяжести, результаты определенной величины), их необходимо четко определить.

Необходимо описать запланированный мониторинг результатов исследований. Если исследованием было предусмотрено участие комитета по мониторингу данных, подконтрольного или неподконтрольного спонсору, необходимо описать его состав и операционные процедуры, а также процедуры, обеспечивающие сохранение ослепления исследования. Необходимо описать частоту и суть запланированного промежуточного анализа, указать все заранее установленные в протоколе исследования обстоятельства, в силу которых исследование должно быть прекращено, а также указать все вносимые по результатам промежуточного анализа статистические коррективы.

9.7.2. Определение размера выборки. Необходимо представить запланированный размер выборки и способ его вычисления, например, статистические расчеты или практические ограничения. Наряду с методами расчета размера выборки необходимо представить обоснование расчетов или ссылки на такое обоснование. Необходимо привести оценки, использованные в расчетах, и объяснения, как эти оценки были получены. В исследованиях, направленных на подтверждение различий между методами лечения, необходимо оговорить величину выявляемой разницы. В исследованиях с положительным контролем, направленных на подтверждение не меньшей эффективности по сравнению со стандартной терапией, определение размера выборки должно включать разницу между сравниваемыми методами, которая считается неприемлемо большой и может быть исключена в рамках запланированного исследования.

9.8. Изменения в ходе проведения исследования или в запланированном анализе.

Любое изменение в проведении исследования или планируемых анализов (например, исключение какой-либо из сравниваемых групп лечения, изменение критериев включения или дозы препарата, корректировка размера выборки и др.), имевшее место после начала исследования, должно быть описано. Время и причины таких изменений, процедуры, используемые для принятия решения о внедрении изменений, лица или группы лиц, ответственные за изменения, характер и содержание имеющихся данных и перечень лиц, которым они были доступны на дату внедрения изменения, также должны быть описаны вне зависимости от того, было ли изменение задокументировано в качестве официальной поправки к протоколу или нет (В данный раздел не следует включать изменения в части кадровых перестановок и решений). Любые возможные последствия изменений в части интерпретации результатов исследования должны быть кратко описаны в настоящем разделе и более подробно в других соответствующих разделах отчета. В каждом разделе отчета должно быть проведено четкое различие между условиями (процедурами), запланированными в протоколе и в поправках или дополнениях. Считается, что в целом изменения в запланированных анализах данных, введенные до раскрытия маскированных данных, незначительно влияют на интерпретацию результатов исследования. Особенно важно, чтобы время внедрения изменений было четко указано по отношению к времени раскрытия маскированных данных и получения итоговых результатов.