11. ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

11.1. Данные, подлежащие анализу.

Необходимо ясно указать, какие именно пациенты были включены в каждый анализ эффективности, например, пациенты, получившие какой-либо из исследуемых препаратов, пациенты с какими-либо данными по эффективности или с определенным минимальным количеством наблюдений, пациенты, завершившие исследование, пациенты, наблюдавшиеся в определенный промежуток времени, пациенты с определенной степенью приверженности и др. Необходимо ясно указать, если это не описано в протоколе исследования, когда (по отношению к снятию ослепления) и как были сформированы критерии включения и невключения проанализированных совокупностей данных. Если первичный анализ, предлагаемый заявителем, основан на ограниченном количестве пациентов, необходимо предпринять попытку установления эффективности с помощью дополнительного анализа с использованием данных всех рандомизированных или включенных иным образом пациентов с любым объемом данных.

В приложении 16.2.3 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить табличный список всех пациентов, визитов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности (в соответствии с приложением N 7 к Правилам). Необходимо также в динамике проанализировать причины исключения пациентов, визитов и наблюдений во всех группах лечения (в соответствии с приложением N 8 к Правилам).

11.2. Демографические и другие исходные характеристики.

Необходимо представить групповые данные по важнейшим демографическим и исходным характеристикам пациентов, а также другие факторы, возникшие в ходе исследования, которые могли повлиять на исходы исследования. В разделе 14.1 необходимо представить сопоставимость групп лечения по всем имеющим значение характеристикам с использованием таблиц и графиков. Сначала необходимо описать данные для пациентов, включенных в группы "все пациенты с данными". Далее могут следовать данные по другим группам, включенным в основные анализы, такие как анализ "по протоколу" и другие, например, группы, отобранные по приверженности к лечению, сопутствующему заболеванию (лечению) или демографическим (исходным) характеристикам. При использовании таких групп, необходимо представить данные по дополняющим их исключенным группам. В многоцентровых исследованиях сопоставимость групп по возможности необходимо оценить как внутри одного центра, так и между центрами.

Необходимо представить диаграмму, отражающую взаимосвязь между всей выборкой и каждой анализируемой группой.

Важнейшие переменные зависят от природы заболевания и требований протокола. Как правило, к таким переменным относят:

демографические переменные: возраст, пол, раса;

факторы заболевания:

особые критерии включения (если они не унифицированы), длительность, стадия и тяжесть заболевания и другие виды клинических классификаций и группировок, которые часто используются или имеют прогностическую значимость;

исходные значения основных клинических измерений, проведенных в ходе исследования и принятых в качестве важных показателей прогноза или ответа на лечение;

сопутствующие заболевания в начале исследования, такие как почечная недостаточность, сахарный диабет, сердечная недостаточность;

значимые заболевания в анамнезе;

значимая ранее проводимая терапия заболевания, для лечения которого проводится исследование;

проводимая сопутствующая терапия, даже при изменении режима дозирования в ходе исследования, включая гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию, прекращенное или измененное лечение вследствие начала исследования;

иные факторы, которые могут повлиять на ответ на лечение (например, масса тела, рениновый статус, содержание антител, метаболический статус);

иные, потенциально значимые переменные (например, курение, потребление алкоголя, особые диеты), а также для женщин - менструальный статус и дата последних менструаций (если применимо, для данного исследования).

В дополнение к таблицам и графикам с данными по указанным исходным переменным в приложении 16.2.4 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить табличные данные по имеющим значимость индивидуальным демографическим и исходным характеристикам, включая лабораторные показатели и все сопутствующие лекарственные препараты по каждому рандомизированному пациенту (по видам лечения, а для многоцентровых исследований - по центрам). Несмотря на то что некоторые уполномоченные органы запрашивают все исходные данные в виде таблиц, в приложении к отчету об исследовании необходимо указать только сведения, имеющие наибольшую значимость (как правило, это переменные, перечисленные выше).

11.3. Измерение приверженности лечению.

В приложении 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо обобщить, проанализировать по группам лечения и временным интервалам и представить в табличном виде все измерения приверженности отдельного пациента к исследуемому режиму терапии и определения концентрации лекарственного препарата в жидкостях организма.

11.4. Результаты определения эффективности и сводные таблицы индивидуальных сведений о пациентах.

11.4.1. Анализ эффективности. Необходимо сравнить все группы лечения по всем важным показателям эффективности (изученным первичным и вторичным конечным точкам, всем фармакодинамическим конечным точкам), а также по оценке отношения пользы к риску для каждого пациента, если таковая осуществлялась. В исследованиях, направленных на установление эффективности, необходимо представить результаты всех запланированных в протоколе анализов и анализа, включающего всех пациентов с исследуемыми данными. В анализе необходимо отразить величину (точечная оценка) различий между группами лечения, связанный с ней доверительный интервал и результаты тестирования гипотезы, если таковая выдвигалась.

Анализы, основанные на непрерывных (например, среднее артериальное давление и балл по шкале депрессии) и категориальных переменных (например, купирование инфекции), могут быть одинаково приемлемы. Как правило, оба из них необходимо представить, если они планировались и по ним имеются доступные данные. Если категории были разработаны впервые (то есть не включены в статистический план), необходимо объяснить предпосылки их создания. Даже если основное внимание уделяется одной переменной (например, в исследовании по артериальному давлению таковой может быть величина артериального давления в положении "лежа на спине" на неделе "x"), необходимо по меньшей мере кратко оценить и другие важные параметры (например, артериальное давление в положении "стоя" и в других временных точках). К тому же по возможности необходимо описать динамику ответа на лечение во времени. Для многоцентровых исследований в целях представления ясной картины анализа по каждому центру, особенно крупному, в отношении важных переменных необходимо представить данные и результаты анализа по каждому центру (при необходимости).

Если важные измерения или оценки исходов эффективности или безопасности осуществлялись более чем одной стороной (например, исследователь и комиссия экспертов могли сделать заключение о наличии или отсутствии у пациента острого инфаркта миокарда), необходимо отразить итоговые различия в оценках с указанием каждого пациента с несогласующимися заключениями. В каждом анализе необходимо четко описать способ оценки.

При многих исследованиях трудно провести границу между показателями эффективности и безопасности (например, летальные исходы в исследовании смертельного заболевания). Большинство указанных далее принципов необходимо применять также при оценке важных показателей безопасности.

11.4.2. Статистические (аналитические) результаты. Для экспертов по клинической и статистической частям исследования в отчете необходимо описать статистический анализ. В приложении 16.1.9 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить детализированную документацию по статистическим методам (в соответствии с приложением N 9 к Правилам). Необходимо описать важные элементы анализа, включая использованные методы, поправки на демографические и исходные характеристики или сопутствующую терапию, обращение с выбываниями и отсутствующими данными, поправки на множественные сравнения, особые анализы для многоцентровых исследований и поправки на промежуточный анализ. Необходимо представить сведения о всех изменениях в анализе, произведенных после снятия ослепления.

В дополнение к общему описанию в данном разделе отчета необходимо рассмотреть следующие вопросы (если применимо):

11.4.2.1. Поправки на ковариаты. В отчете необходимо представить объяснения выбора и поправок на демографические и исходные характеристики, сопутствующую терапию и любые другие ковариаты или прогностические факторы. Методы осуществления поправок, результаты анализов и вспомогательные сведения (например, ковариационный анализ, значения регрессии Кокса) необходимо включить в детализированную документацию по статистическим методам. Если ковариаты или методы, использованные в данных анализах, отличаются от запланированных в протоколе, необходимо объяснить имеющиеся различия и представить результаты запланированных анализов (при необходимости). Не являясь частью отдельного отчета об исследовании, сравнение поправок на ковариаты и прогностических факторов между отдельными исследованиями может быть важным в резюме данных клинической эффективности.

11.4.2.2. Обращение с данными выбывших субъектов исследования или отсутствующими данными. Существует несколько факторов, которые могут повлиять на частоту выбываний. К ним относятся: длительность исследования, природа заболевания, эффективность и токсичность исследуемого лекарственного препарата и другие факторы, не относящиеся к терапии. Игнорирование пациентов, выбывших из исследования, и построение выводов исключительно опираясь на пациентов, завершивших исследование, может привести к неправильным выводам. Однако большой объем выбываний, даже включенных в анализ, может ввести в заблуждение, в частности если в одной из групп сравнения было много выбывших пациентов на ранних или причины выбывания обусловлены лечением или его исходами. Несмотря на то что влияние ранних выбываний и в отдельных случаях даже суть ошибки бывает трудно установить, возможное их влияние необходимо проанализировать как можно полнее. Рекомендуется изучить наблюдавшиеся случаи в различные временные точки или, если выбывания были достаточно частыми, выполнить анализы во временной точке, в которой большинство пациентов все еще находилось под наблюдением и когда проявился полный эффект лекарственного препарата. Для оценки такой неполной совокупности данных рекомендуется использовать моделирование.

Необходимо оценить результаты клинического исследования не только для подгруппы пациентов, завершившей исследования, но и для всей рандомизированной популяции пациентов или, по меньшей мере, для той ее части, в отношении которой осуществлялись хоть какие-то измерения. При анализе влияния выбываний следует учитывать и сравнивать несколько факторов исследуемых групп: причины выбывания, время до выбывания, доля выбывших в исследуемых группах в различные промежутки времени.

Необходимо описать процедуры обращения с отсутствующими данными, например, использование ожидаемых или производных данных. Необходимо представить подробное объяснение, как такие оценки или производные данные были получены и на каких допущениях они основаны.

11.4.2.3. Промежуточный анализ и мониторинг данных. Процесс рассмотрения и анализа данных, полученных в рамках клинического исследования (формально или неформально) может привносить систематические ошибки и (или) увеличивать ошибку I рода. Поэтому необходимо полностью описать все промежуточные анализы, формальные или неформальные, запланированные или ситуативные, осуществлявшиеся любой стороной исследования, представителями спонсора или комиссией по мониторингу данных, даже если группы лечения не были идентифицированы. Следует учитывать необходимость введения статистических поправок вследствие таких анализов. Необходимо описать все инструкции или процедуры, использованные для проведения таких анализов. Протоколы заседаний любой комиссии по мониторингу данных или отчеты по рассмотренным на таких заседаниях данным, особенно если заседания привели к изменениям в протоколе или досрочному прекращению исследования, могут позволить объяснить это и должны быть представлены в приложении 16.1.9 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Необходимо описать мониторинг данных, осуществляемый без вскрытия кодов, даже если считается, что такого рода мониторинг не увеличивает ошибку I рода.

11.4.2.4. Многоцентровые исследования. Многоцентровое исследование - это исследование, проводимое по единому протоколу, включающее несколько исследовательских центров (например, клиник, поликлиник, больниц), в котором собранные данные анализируются как единое целое (в отличии от последующего решения о совмещении данных или результатов отдельных исследований). Необходимо представить результаты по каждому центру. По возможности, например, если в центрах удовлетворительное количество пациентов в целях повышения ценности такого анализа, необходимо установить наличие качественной или количественной зависимости между исследуемыми группами из разных центров. Необходимо описать и объяснить все резко отклоняющиеся или противоположные результаты между центрами, учитывая различия в проведении исследования, характеристиках пациентов или клинических базах. Сравнение групп должно включать в себя анализы, которые позволяют выявить различия между центрами в отношении ответа групп на лечение. По возможности необходимо представить демографические, исходные и итоговые (результат изменения исходных) данные, а также данные эффективности по каждому центру, даже если комбинированный анализ является первичным.

11.4.2.5. Множественные сравнения (множественность). По мере увеличения количества проведенных тестов на значимость (количества сравнений) увеличивается число ложноположительных результатов. При наличии более 1 первичной конечной точки (переменная исхода) более 1 анализа конкретной конечной точки или множества исследуемых групп или подгрупп обследованных пациентов, в статистическом анализе необходимо отразить эту множественность, представить статистическую поправку для предотвращения увеличения ошибки I рода или привести объяснения, почему такая поправка не была предусмотрена.

11.4.2.6. Использование подгруппы пациентов, у которых показана эффективность. Необходимо особо проанализировать влияние выбывших из анализа пациентов с имеющимися данными вследствие низкой приверженности, пропуска визитов, несоответствия требованиям исследования или других причин. Как указано выше, используя все имеющиеся данные, необходимо провести анализ всех исследований, целью которых являлось установление эффективности, даже если такой анализ не предусмотрен заявителем в качестве первичного. Рекомендуется подтвердить надежность основных выводов исследования на примере альтернативной анализируемой популяции пациентов. Любые значительные расхождения, возникающие вследствие изменения популяции пациентов для анализа, должны быть подробно объяснены.

11.4.2.7. Исследования эквивалентности с активным контролем. Если исследование с активным контролем направлено на подтверждение эквивалентности (то есть отсутствие заранее установленной величины различий) между исследуемым препаратом и активным контролем (препаратом сравнения), в анализе необходимо отразить доверительный интервал для этого сравнения между двумя лекарственными препаратами по важнейшим конечным точкам и отношение этого интервала к заранее оговоренной степени меньшей эффективности (безопасности), которая считается неприемлемой (требования к описанию основных условий использования активного контроля в исследованиях эквивалентности указаны в разделе 9.2 настоящего документа).

11.4.2.8. Изучение подгрупп. Если позволяет размер выборки, включенной в исследование, необходимо проанализировать подгруппы, сформированные по важным демографическим и исходным характеристикам, на наличие неожиданно высоких или низких ответов и представить в отчете соответствующие результаты анализа, например, сравнение влияния возраста, пола, расы, степени тяжести заболевания, прогностических факторов, анамнеза предыдущего лечения лекарственными препаратами того же класса и др. Если выдвигалась гипотеза о наличии различий между некоторыми подгруппами, гипотеза и ее проверка должны быть частью статистического анализа.

11.4.3. Сводные таблицы данных индивидуальных эффектов. В дополнение к таблицам и графикам данных по группам в таблицах необходимо представить сведения об индивидуальных ответах и прочие имеющие значимость для исследования сведения. Уполномоченные органы вправе требовать данные по всем пациентам в виде архивных таблиц по каждому пациенту. Требования к содержанию отчета могут варьироваться от исследования к исследованию и от одного класса лекарственных препаратов к другому, поэтому заявитель должен определить, по возможности после консультации с уполномоченным органом, какую именно информацию включить в приложение отчета об исследовании. В отчете об исследовании необходимо отразить, какие данные включены в качестве приложения, и какие данные представлены в более подробных архивных таблицах по отдельным пациентам, если это требуется уполномоченным органом, и какие данные доступны по запросу.

В контролируемых исследованиях, в которых важнейшие измерения и оценки эффективности (например, посевы крови и мочи, функциональные исследования легких, частота приступов стенокардии или общие оценки) периодически повторяются, перечни данных для каждого пациента, прилагаемых к отчету, должны включать в себя: идентификатор пациента, все измеренные и наблюдавшиеся значения важнейших показателей, включая исходные, с указанием времени проведения измерений (например, день терапии и время суток, если это имеет важное значение), лекарственный препарат (дозу) (при необходимости в мг/кг), все определения приверженности и всю сопутствующую терапию на момент определения (оценки) или близкий к нему промежуток времени. Если кроме повторных оценок в исследовании проводились также сравнения ответивших и не ответивших на лечение пациентов (бактериологическое излечение или неудача), их необходимо описать. В дополнение к описанию важнейших измерений в таблицах необходимо указать сведения о том, был ли пациент включен в анализ эффективности (и в который из них, если их было несколько), сведения о приверженности пациента к лечению (при наличии), ссылку на соответствующие ИРК, если они включены в отчет. Также целесообразно указать важные исходные сведения, такие как пол, возраст, масса тела, исследуемое заболевание (если в исследование включены пациенты с различными заболеваниями), его стадия и тяжесть. При оценке эффективности исходные значения важнейших измерений обычно указываются в качестве нулевых.

Описанные табличные данные необходимо представить в приложении 16.2.6 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), вместо того, чтобы включать в него более объемные таблицы по индивидуальным регистрационным картам, требуемым некоторыми уполномоченными органами, поскольку они представляют собой базовые данные по эффективности, на основании которых строятся обобщенные таблицы. Однако такого рода громоздкие таблицы могут быть неудобны для анализа при проведении экспертизы, и предпочтительнее, чтобы в отчете были представлены имеющие практический интерес. Например, если в отчете сообщается о проведении множества измерений, таблицы отдельных пациентов с важнейшими измерениями будут полезны для контроля индивидуальных результатов исследования, в которых ответ каждого пациента обобщен в одной строке таблицы или небольшом количестве строк таблицы.

11.4.4. Зависимость между дозой препарата, его концентрацией и эффектом. Если доза у каждого пациента может варьироваться, необходимо описать фактически полученные пациентом дозы и отразить в табличных данных все величины доз, назначенные в рамках исследования. Несмотря на то что в исследованиях, не направленных на изучение зависимости доза-эффект, возможность выявить зависимость между дозой и эффектом ограничена, необходимо проанализировать доступные данные на предмет наличия такой зависимости. При изучении зависимости доза-эффект рекомендуется вычислить дозу в мг/кг массы тела или мг/м2 площади поверхности тела.

Сведения о концентрации лекарственного препарата (при наличии) необходимо отразить в табличных данных приложения 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), включая указание фармакокинетических параметров и, по возможности, во взаимосвязи с клиническим ответом.

Более подробные принципы дизайна и анализа исследований, направленных на выявление зависимости доза-эффект или концентрации-эффект представлены в методических рекомендациях по проведению клинических исследований с целью подбора дозы лекарственных препаратов.

11.4.5. Лекарственные взаимодействия и влияние сопутствующих заболеваний. Необходимо указать на наличие всякой предполагаемой зависимости между ответом и сопутствующей терапией или предыдущими или текущими сопутствующими заболеваниями.

11.4.6. Представление данных по каждому пациенту. Несмотря на то что данные по каждому пациенту обычно отражаются в таблицах, в некоторых случаях рекомендуется составлять профили показателей по отдельным пациентам в других форматах, например, в виде графиков. Это помогает проанализировать значение конкретных параметров во времени, дозу лекарственного препарата за этот же период и время наступления определенных явлений (например, нежелательных явлений или смены сопутствующей терапии). Если в основном анализе использованы усредненные групповые данные, такого рода "извлечение индивидуальных данных" имеет небольшое значение. Однако если индивидуальные ответы являются важной частью анализа, такие данные могут быть полезны.

11.4.7. Заключение об эффективности.

Необходимо как можно полнее представить в отчете важные выводы об эффективности лекарственного препарата, включая описание первичных и вторичных конечных точек, с использованием запланированных и альтернативных статистических подходов и результатов поискового анализа.