13. ТРЕБОВАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ

240. Стабильность лекарственного препарата в многофакторном исследовании по полному плану может в некоторой степени отличаться в зависимости от комбинации факторов. При анализе таких данных возможны 2 подхода.

Первый подход направлен на установление того, подтверждают ли данные всех комбинаций факторов предлагаемый период до повторных исследований или срок годности.

Второй подход (тест на объединяемость) используется для определения допустимости объединения данных различных комбинаций факторов в целях получения единой величины периода до повторных исследований или срока годности.

241. Оценка подтверждения предлагаемого срока годности исследованиями всех комбинаций факторов.

Целью подхода является определение, насколько рассчитанный по результатам исследований срок годности всех комбинаций факторов более продолжительный, чем предлагаемый. Необходимо построить статистическую модель, включающую в себя все необходимые факторы и комбинации факторов, предусмотренные пунктом 238 настоящего раздела (ковариационный анализ), и для каждого варианта каждого фактора и каждой комбинации факторов определить сроки годности.

Если все сроки годности, рассчитанные по оригинальной модели, более продолжительные, чем предлагаемый, то дальнейшее построение модели не требуется, а предлагаемый срок годности считается приемлемым при условии соблюдения указаний, предусмотренных пунктами 215 - 231 настоящего раздела. Если один или более расчетных сроков годности короче предлагаемого, строят модель, предусмотренную пунктом 245 настоящего раздела (ковариационный анализ). Однако до подтверждения данными предлагаемого срока годности построение окончательной модели не требуется. Сроки годности можно рассчитывать на любой стадии процесса построения модели, и дальнейшие усилия по упрощению модели не требуются, если сроки годности на всех стадиях длиннее предлагаемого.

По сравнению с подходом, предусмотренным пунктом 245 настоящего подраздела (ковариационный анализ), такой подход позволяет упростить анализ результатов сложного многофакторного исследования стабильности.

242. Проверка объединяемости данных разных серий.

Объединение данных различных комбинаций факторов до статистического подтверждения возможности такого объединения не допускается.

243. Проверка объединяемости данных только по фактору "серия" (то есть на основании их принадлежности к одной серии).

Если каждая комбинация факторов рассматривается в отдельности, то проверять на объединяемость данные о стабильности допускается только по сериям, а срок годности по комбинациям факторов, не являющихся фактором "серия", следует определять отдельно согласно процедуре, предусмотренной пунктами 237 - 240 настоящего раздела. Например, в отношении лекарственного препарата, представленного в 2 дозировках и 4 вариантах вместимости контейнера, необходимо проанализировать 8 совокупностей данных из комбинаций "дозировка - вместимость контейнера" и соответственно отдельно оценить 8 сроков годности. Если поставлена задача определения единого срока годности для всех комбинаций факторов, то таким сроком выбирается наиболее короткий. Однако при применении такого подхода не используются преимущества данных всех комбинаций факторов, поэтому срок годности менее продолжительный, чем при использовании подхода, предусмотренного пунктом 244 настоящего подраздела.

244. Проверка объединяемости данных по всем факторам и их комбинациям.

Если данные о стабильности тестируются на объединяемость по всем факторам и комбинациям факторов и результаты подтверждают допустимость объединения данных, то реально получить единый срок годности, который был бы более продолжительным, чем срок, полученный при его определении на основании отдельных комбинаций факторов. Такой срок годности является более продолжительным, поскольку вследствие увеличения объема данных при объединении серий, дозировок, вариантов вместимости контейнера и (или) номинальных объемов ширина доверительного предела среднего становится уже.

245. Ковариационный анализ.

Для выявления различий между наклонами и точками пересечения линий регрессии различных факторов и комбинаций факторов допускается проведение ковариационного анализа. Целью такой процедуры является проверка возможности в целях установления единого срока годности объединения данных о различных комбинациях факторов.

Полная статистическая модель должна включать в себя параметры "точка пересечения" и "наклон" всех основных эффектов и эффектов взаимодействия, а также параметр, отражающий случайную ошибку измерений. Если представлено обоснование, что взаимодействие высоких порядков крайне незначимо, то включать в модель эти параметры не требуется. Если аналитические результаты первой временной точки получены для готовой лекарственной формы до ее упаковки, то для вместимости контейнера допускается исключить из полной модели параметр "точка пересечения", поскольку результаты различных вариантов вместимости контейнера и (или) номинальных объемов совпадают.

Необходимо описать тесты на объединяемость с указанием, наблюдались ли статистически значимые различия между факторами и комбинациями факторов. При правильном порядке проведения проверки на объединяемость сначала тестируется объединяемость параметра "наклон", затем параметра "точка пересечения", а эффекты взаимодействия тестируются до основных эффектов. Например, допускается начинать проверку параметра "наклон", затем параметра "точка пересечения" высших порядков взаимодействия и продолжать ее путем проверки сначала параметра "наклон", а затем параметра "точка пересечения" простых основных эффектов. Полученную наиболее упрощенную модель (после установления статистической значимости всех оставшихся параметров) допускается использовать для определения сроков годности.

Все тесты необходимо проводить при приемлемых уровнях значимости. В отношении параметров, включающих в себя параметр "серия", рекомендуется использовать уровень значимости, равный 0,25, для остальных параметров - 0,05. Если по результатам теста на объединяемость выясняется, что объединять данные различных комбинаций факторов допускается, то определение срока годности для объединенных данных осуществляется с помощью процедуры, предусмотренной пунктами 233 - 235 настоящего раздела.

Если по результатам проверки на объединяемость обнаруживается, что данные некоторых факторов или комбинаций факторов не подлежат объединению, возможны 2 сценария: для каждого варианта факторов и комбинаций факторов, оставшихся в модели, срок годности определяется отдельно или в качестве единого срока годности выбирается наиболее короткий из всех вариантов факторов и комбинаций факторов.

246. Другие методы.

Допускается использовать также другие статистические процедуры. Например, для оценки эквивалентности наклонов и среднего срока годности допускается использовать соответствующие процедуры с целью теста на объединяемость данных. Однако такую процедуру необходимо заранее описать, оценить и обосновать, а также в определенных случаях согласовать с уполномоченным органом государства-члена. Для подтверждения приемлемости статистических свойств альтернативной процедуры целесообразно проведение симуляций (если применимо).