12. ТРЕБОВАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ

236. Период до повторных исследований фармацевтической субстанции или срок годности лекарственных препаратов, представленных в 1 дозировке, 1 вместимостью контейнера и (или) номинальным объемом, как правило, определяется по результатам исследования стабильности не менее 3 серий. При анализе данных таких однофакторных исследований с 1 серией по полному плану допускается использовать 2 статистических подхода.

Первый статистический подход направлен на установление того, подтверждают ли данные всех серий предлагаемый период до повторных исследований или срок годности.

Второй статистический подход (тест на объединяемость) используется для определения допустимости объединения данных различных серий в целях получения единой величины периода до повторных исследований или срока годности.

237. Оценка подтверждения предлагаемого периода до повторных исследований или срока годности всех исследуемых серий.

Целью подхода является определение, насколько полученный по результатам исследований период до повторных исследований или срок годности всех серий более продолжительный, чем предлагаемый. С использованием процедуры, предусмотренной пунктами 233 - 244 настоящего подраздела, на основании отдельных точек пересечения, отдельных наклонов и объединенной среднеквадратической ошибки, рассчитанной для всех серий, необходимо оценить период до повторных исследований или срок годности каждой серии. Если расчетный период до повторных исследований или срок годности каждой серии более продолжительный, чем предлагаемый, то предлагаемый период до повторных исследований или срок годности считается приемлемым при условии соблюдения указаний по экстраполяции, предусмотренных пунктами 214 - 231 настоящего раздела. Проводить тест на объединяемость и определять наиболее упрощенную модель не требуется, за исключением случая, если один или более расчетных периодов до повторных исследований или сроков годности короче предлагаемого, для определения возможности объединения серий для обоснования более длительного периода до повторных исследований или срока годности проводится тест на объединяемость.

Указанный подход также допустим в рамках процесса объединения, предусмотренного пунктами 238 и 239 настоящего подраздела. Если линии регрессии отдельных серий имеют общий наклон и рассчитаные периоды до повторных исследований или сроки годности, основанные на общем наклоне и отдельных точках пересечения, находятся дальше предлагаемого периода до повторных исследований или срока годности, то продолжать тест на объединяемость точек пересечения, как правило, не требуется.

238. Оценка объединяемости данных разных серий.

Ковариационный анализ

Перед объединением данных нескольких серий в целях определения периода до повторных исследований или срока годности необходимо провести предварительный статистический тест, чтобы определить, имеют ли линии регрессии разных серий общий наклон и общую нулевую точку пересечения. Для выявления различий между наклонами и точками пересечения линий регрессии различных серий допускается проведение ковариационного анализа (ANCOVA), в котором время принимается за ковариату. Каждый из указанных тестов необходимо проводить при уровне значимости, равном 0,25, чтобы компенсировать ожидаемую низкую мощность исследования вследствие относительно небольшого размера выборки, характерного для типичного формализованного исследования стабильности.

Если по результатам теста гипотеза о равности наклонов отвергается (то есть имеются значимые различия между наклонами разных серий), то объединять данные различных серий недопустимо. Период до повторных исследований или срок годности отдельных серий по результатам исследования стабильности можно определить с помощью подхода, предусмотренного пунктами 233 - 235 настоящего раздела, с использованием отдельных точек пересечения, отдельных наклонов и объединенной среднеквадратической ошибки среднего, рассчитанной для всех серий. За период до повторных исследований или срок годности всех серий принимается значение серии с наименьшей оценкой (наименьшим уровнем наклона).

Если по результатам теста гипотеза о равности точек пересечения отвергается, но не отвергается гипотеза о равности наклонов (то есть имеются значимые различия между точками пересечения разных серий, но значимые различия между наклонами отсутствуют), то допускается объединить данные с целью расчета общего наклона. Период до повторных исследований или срок годности отдельных серий по результатам исследования стабильности необходимо определить с помощью подхода, предусмотренного пунктами 233 - 235 настоящего подраздела, с использованием общего наклона и отдельных точек пересечения. За период до повторных исследований или срок годности всех серий принимается значение серии с наименьшей оценкой.

Если по результатам теста гипотеза о равности наклонов и точек пересечения при уровне значимости 0,25 не отвергается (то есть значимые различия между наклонами и точками пересечения разных серий отсутствуют), то допускается объединить данные всех серий. Единый период до повторных исследований или срок годности определяется на основании объединенных данных с помощью подхода, предусмотренного пунктами 233 - 235 настоящего подраздела, в отношении всех серий. Расчетный период до повторных исследований или срок годности, полученный на основании объединенных данных, как правило, длиннее такого периода или срока годности отдельных серий, поскольку вследствие увеличения объема данных при их объединении ширина доверительного предела среднего становится уже.

При правильном порядке проведения теста на объединяемость сначала тестируется объединяемость наклонов, затем - точек пересечения. Для определения периода до повторных исследований или срока годности допускается использовать наиболее упрощенную модель (то есть отдельные наклоны, общий наклон с отдельными точками пересечения или общий наклон и общую точку пересечения).

239. Для определения периода до повторных исследований или срока годности также допускается использовать другие статистические методы. Например, если заранее можно определить приемлемые различия между наклонами или средний период до повторных исследований либо срок годности серий, то для оценки эквивалентности наклонов и среднего периода до повторных исследований или срока годности допускается использовать соответствующие методы с целью проверки объединяемости данных. Однако такие методы необходимо заранее описать, оценить и обосновать, а также в определенных случаях согласовать с уполномоченным органом государства-члена. Для подтверждения приемлемости статистических свойств альтернативного метода целесообразно проведение моделирования (если применимо).