1. РУКОВОДСТВО ПО ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОМУ И КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Доза липосомальных лекарственных препаратов, подлежащая
изучению в клинических исследованиях

42. Фармакокинетические свойства нередко зависят от дозы липосомального лекарственного препарата, поэтому при отсутствии подтверждения линейности воспроизведенный и референтный липосомальные лекарственные препараты следует сравнивать в рекомендуемом диапазоне доз. При отсутствии научных данных заявляемую линейность необходимо подтвердить для связанного, несвязанного и суммарного действующего вещества.

43. При нелинейности достаточно подтверждения биоэквивалентности для наибольшей и наименьшей доз липосомального лекарственного препарата, даже если разные дозы применяются при разных показаниях. В таких случаях дополнительные клинические исследования не проводятся. В тех случаях, когда из этических или иных соображений определенные дозы невозможно изучить в исследованиях биоэквивалентности, оценка терапевтической эквивалентности по каждому показанию к применению требует индивидуального подхода.

Вопросы дизайна исследований липосомальных
лекарственных препаратов

44. В случае если здоровые добровольцы плохо переносят действующее вещество, фармакокинетическое исследование можно провести с участием пациентов. Если исследование с однократным введением доз невыполнимо, допускается проведение фармакокинетических исследований с повторным (многократным) введением доз.

Аналиты в биологических жидкостях, подлежащие определению
в клинических исследованиях после введения липосомальных
лекарственных препаратов

45. Валидированный биоаналитический метод должен предусматривать надежное количественное определение суммарного, связанного и несвязанного действующего вещества. Поскольку метаболизм действующего вещества начинается только после его высвобождения из липосом, количественное определение по меньшей мере одного метаболита, независимо от его фармакологической активности, может способствовать оценке и сравнению скорости высвобождения действующего вещества из липосомального лекарственного препарата. При наличии нескольких метаболитов при выборе одного из них следует руководствоваться кинетическими параметрами. Если один или несколько метаболитов обладают значимой клинической активностью, может потребоваться также сравнение их кинетики.

Фармакокинетические параметры, подлежащие определению
и документированию в клинических исследованиях

46. Фармакокинетические параметры суммарного, связанного и несвязанного действующего вещества, подлежащие определению и документированию, должны позволять провести сравнение скорости, с которой действующее вещество высвобождается из липосом, поскольку она будет определять начало и продолжительность терапевтического эффекта. Вместе с тем такие стандартные фармакокинетические параметры, как AUC и Cmax, могут недостаточно характеризовать скорость высвобождения в тканях-мишенях. В связи с этим с целью описания других фармакокинетических процессов, в том числе распределения и элиминации, в дополнение к данным о скорости и степени высвобождения необходимо представить данные об изучении дополнительных фармакокинетических параметров. Если это значимо, необходимо сравнить скорость и степень экскреции действующего вещества в мочу.

47. В целях обеспечения сопоставимости раннего клиренса ретикулоэндотелиальной системой необходимо предусмотреть ранние временные точки отбора образцов во время и немедленно после завершения инфузии препарата.

48. Если скорость элиминации несвязанного и связанного действующего вещества различается, что характерно для липосом с более длительным высвобождением действующего вещества, необходимо предоставить данные о дополнительных фармакокинетических параметрах, таких как клиренс, объем распределения, терминальный период полувыведения и частичные AUC (например, 0 - 24 ч, 24 - 48 ч и т.д.). Эти параметры необходимо оценить описательно. Это может потребовать дальнейшей характеристики целостности липосом и их захвата периферическими тканями и (или) ретикулоэндотелиальной системой. Кроме того, можно предусмотреть дополнительные описательные параметры, например межкамерный клиренс и объем периферической и центральной камер. Рекомендуется определять динамику отношения концентрации несвязанного и связанного действующего вещества.

Критерии приемлемости показателей эквивалентности
для липосомальных лекарственных препаратов

49. Необходимо подтвердить, что концентрации суммарного, связанного и несвязанного вещества аналогичны. Доверительные интервалы для отношений Cmax, и AUC(0-t) должны, как правило, укладываться в диапазон 80,00 - 125,00%. В отдельных случаях к дополнительным параметрам относят частичные AUC или критерии приемлемости для фармакокинетических параметров метаболита.