IV. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 12.03.2019 N 8 "О Руководстве по подбору дозы лекарственных препаратов"

25. Выбор дизайна и субъектов исследования в исследованиях зависимости "доза - эффект" определяется фазой разработки лекарственного препарата, изучаемыми показаниями к применению и тяжестью заболевания в целевой группе пациентов. Например, отсутствие необходимой терапии при угрожающих жизни или серьезных патологических состояниях с необратимым исходом, может из этических соображений препятствовать проведению исследований в дозах, ниже максимально переносимых. Однородная популяция, как правило, позволяет достичь целей исследований, если каждую дозу получает небольшая группа пациентов. Однако, большие по численности и разнообразные популяции позволяют выявить потенциально важные ковариатные эффекты.

26. Ценные данные о зависимости "доза - эффект" удается, как правило, получить в исследованиях, специально направленных на сравнение нескольких доз. В некоторых случаях информативно сравнение результатов 2 и более контролируемых исследований, в которых изучались разные единственные дозы (например, если сравниваемые группы были сходными), однако в этом случае различия между данными, полученными в ходе таких исследований, не всегда позволяют использовать указанный подход.

27. В некоторых случаях удается получить ретроспективные данные о зависимости "концентрация - эффект" по результатам данных о концентрациях, полученных из исследований, в которых изучалась единственная доза. Несмотря на то, что результаты этих анализов потенциально искажаются тяжестью заболевания пациентов или другими факторами, сведения могут оказаться полезными и использоваться в будущих исследованиях. Проведение исследований зависимости "доза - эффект" на ранних этапах клинической разработки лекарственного препарата способно уменьшить число неудачных исследований III фазы разработки, ускоряя таким образом процесс разработки лекарственного препарата и экономя ресурсы.

28. Использование фармакокинетических данных позволяет подобрать дозы, которые обеспечивают необходимый диапазон значений зависимости "доза - эффект" и снижают или устраняют вероятность наложения разных получаемых концентраций в исследованиях зависимости "доза - эффект" после приема разных доз. Для лекарственных препаратов с высокой фармакокинетической вариабельностью рекомендуется использовать больший диапазон доз.

Альтернативным подходом является индивидуализация групп, получающих различные дозы лекарственного препарата, путем коррекции получаемых данных по фармакокинетическим ковариатам (например, коррекция по массе тела субъектов исследования, безжировой массе тела субъектов исследования или функции почек субъектов исследования), или проведение исследования с контролем концентраций лекарственного препарата в крови при приеме его различных доз.

29. С практической точки зрения надежные данные о зависимости "доза - эффект" проще получить, если эффект измеряется непрерывной или категориальной переменной, относительно быстро определяется после начала терапии и быстро исчезает после ее отмены (например, артериальное давление, анальгезия, бронходилатация). В этом случае можно воспользоваться разными дизайнами исследований, а ценные сведения можно получить по результатам относительно небольших, простых исследований.

30. Плацебо-контролируемые дизайны с индивидуальным подбором дозы характерны для многих исследований лекарственных препаратов на раннем этапе разработки. Надлежащим образом проведенные и проанализированные исследования (количественный анализ, моделирующий и оценивающий популяционную и индивидуальную зависимость "доза - эффект") могут быть основанием для проведения более определенных параллельных исследований зависимости "доза - эффект" с фиксированной дозой или позволяют сделать вывод о зависимости "доза - эффект" сами по себе без дополнительных исследований.

31. Напротив, если конечная точка исследования или нежелательная реакция является отсроченной, устойчивой или необратимой (например, профилактика инсульта или инфаркта миокарда, профилактика бронхиальной астмы, лечение артрита с поздним началом терапевтического эффекта, выживаемость при раке, лечение депрессии), подбор и одновременная оценка эффекта, как правило, невозможны, в связи с чем обычно требуется проведение параллельного исследования зависимости "доза - эффект".

32. Исследование зависимости "доза - эффект" в параллельных группах также позволяет не упустить эффективную дозу из-за перевернутой U-образной (в форме зонта или колокола) кривой зависимости "доза - эффект", когда более высокие дозы менее эффективны, чем более низкие. Например, такой эффект возможен при изучении смешанных агонистов-антагонистов.

33. В целях обеспечения сопоставимости сравниваемых групп и минимизации потенциальных систематических ошибок со стороны пациента, исследователя и аналитика исследования, направленные на оценку зависимости "доза - эффект" или "концентрация - эффект", подлежат надлежащему контролю с рандомизацией и ослеплением (за исключением случаев, когда ослепление не требуется или невозможно). В сравниваемые группы необходимо включить достаточное число субъектов.

34. Для выявления клинически значимых различий необходимо изучить широкий диапазон доз, который предлагается для последующего применения в клинической практике и является безопасным для пациента. Это особенно важно, если фармакологические или приемлемые суррогатные конечные точки, которые служили бы основой выбора начальных доз, отсутствуют.

35. Для оценки зависимости "доза - эффект" существует ряд дизайнов клинических исследований. Описываемые в настоящем подразделе дизайны клинических исследований допускается использовать для определения зависимости "концентрация - эффект". Они доказали свою пригодность для получения достоверных сведений о зависимости "доза - эффект", несмотря на то, что приведенный в настоящем подразделе перечень подходов не является исчерпывающим. Отдельные из описываемых в настоящем подразделе дизайнов методологически проработаны лучше, чем другие, однако все они могут приниматься во внимание при планировании исследований. Все эти дизайны можно использовать в исследовании с устоявшимися клиническими конечными точками или суррогатными конечными точками.

Параллельный дизайн исследования зависимости
"доза - эффект"

36. Рандомизация на несколько групп, применяющих фиксированные дозы (рандомизированное параллельное исследование зависимости "доза - эффект"), является простым и широко применяемым методом. В рамках данного дизайна фиксированная доза - это окончательная или поддерживающая доза. Фиксированную дозу допускается назначать пациентам немедленно или путем постепенного подбора (по схеме принудительного подбора доз), если такой подход представляется более безопасным. В обоих случаях окончательную дозу необходимо применять в течение достаточного срока, чтобы появилась возможность установить зависимость "доза - эффект".

37. В исследование зависимости "доза - эффект" следует предусмотреть включение группы, принимающей плацебо (далее - группа плацебо), однако при положительной корреляции для зависимости "доза - эффект" (положительной величине наклона крутой части кривой зависимости "доза - эффект") эффект лекарственного препарата является установленным (доказанным) даже в отсутствие группы плацебо. Для измерения абсолютной величины эффекта лекарственного препарата, как правило, требуется группа плацебо или группа иного контроля с очень низким влиянием на исследуемую конечную точку. Поскольку обнаруженное различие между исследуемыми группами и группой плацебо однозначно свидетельствует об эффективности, включение группы плацебо может позволить выполнить анализ исследования, в котором все применяемые дозы были слишком высокими и не позволили выявить наклон кривой зависимости "доза - эффект" (при условии, что все такие высокие дозы показали свое превосходство над плацебо).

38. Если при изучении имеющихся данных обо всех дозах выявляется статистически значимая тенденция (восходящий наклон кривой зависимости "доза - эффект"), то допускается не добиваться способности запланированного дизайна исследования выявлять статистически значимое различие в парных сравнениях между дозами. Необходимо подтвердить, что наименьшая исследованная доза (дозы), рекомендованная к применению, обладает статистически и клинически значимым эффектом.

39. Параллельный дизайн исследования "доза - эффект" позволяет получить кривую зависимости "доза - эффект", которая является популяционной средней кривой (групповой средней кривой) индивидуальных зависимостей "доза - эффект" и не характеризует вид распределения или форму индивидуальных кривых зависимости "доза - эффект".

40. В конце параллельного исследования зависимости "доза - эффект" нередко обнаруживается, что все дозы были или слишком высокими (находились на плато кривой зависимости "доза - эффект"), или недостаточными. Поэтому при утверждении программы исследований следует запланировать промежуточный анализ (или использовать один из видов многоэтапных дизайнов), который способен выявить такую проблему и позволит подобрать необходимый диапазон доз.

41. В данном виде исследований, как и в случае стандартных плацебо-контролируемых исследований, целесообразно включить 1 или несколько доз активного контроля. Включение как групп плацебо, так и групп активного контроля позволяет оценить аналитическую чувствительность, распознать неэффективный лекарственный препарат и неэффективное (безрезультатное) исследование.

42. Сравнение кривых зависимости "доза - эффект" исследуемого лекарственного препарата и группы активного контроля в рамках сравнительного исследования эффективности (безопасности), превосходит по надежности и информативности сравнение единичных доз 2 лекарственных препаратов.

43. Факторное исследование является особым видом параллельного исследования зависимости "доза - эффект", проведение которого целесообразно для оценки комбинированной терапии. Оно особенно полезно, если оба компонента лекарственного препарата предназначены для получения одинакового воздействия (клинического эффекта) (например, комбинация диуретика и другого антигипертензивного средства в лекарственном препарате, предназначенном для снижения артериального давления) или если одно действующее вещество лекарственного препарата направлено на ослабление нежелательных реакций другого действующего вещества этого лекарственного препарата. Указанные исследования могут подтвердить эффективность комбинации и отдельных компонентов такой комбинации (вклад каждого компонента), а также позволят получить сведения об эффективности (безопасности) применения каждого из компонентов лекарственного препарата по отдельности и в комбинации.

44. При проведении факторного исследования используют параллельный дизайн с фиксированными дозами, в котором изучается диапазон доз отдельных лекарственных препаратов и некоторые (или все возможные) их комбинации.

45. Для различения отдельных вариантов (наблюдений) в парных сравнениях большой размер выборки не требуется, поскольку все данные допускается использовать для получения сведений. В связи с этим допустимо ограничиться умеренным размером выборки.

46. Дозы и комбинации, которые одобряются уполномоченными органами (экспертными организациями) в рамках регистрации лекарственного препарата, не ограничиваются исключительно изученными дозами и комбинациями и могут при представлении соответствующего обоснования включать все дозы и комбинации, являющиеся промежуточными по отношению к изученным дозам и комбинациям. Однако при выборе доз не следует полагаться исключительно на анализ поверхности отклика для зависимости "доза - эффект". Если используемые в исследовании дозы ниже установленных эффективных доз отдельного лекарственного препарата, то при использовании доз из нижней границы диапазона дозирования, как правило, необходимо подтвердить, что такие дозы будут превосходить по эффекту плацебо в парных сравнениях. Один из способов, позволяющих подтвердить это в рамках факторного исследования, состоит в незначительном увеличении численности группы с комбинацией низких доз и группы плацебо по сравнению с другими группами. Также можно провести отдельное исследование комбинации низших доз. При изучении в клинических исследованиях доз лекарственного препарата, которые находятся у верхней границы рекомендуемого диапазона доз, следует дополнительно изучить, какую часть общего эффекта лекарственного препарата обеспечивает каждый из его компонентов.

Перекрестный дизайн исследования зависимости
"доза - эффект"

47. Рандомизированное множественное перекрестное исследование разных доз будет успешным, если эффект лекарственного препарата проявляется быстро, а пациенты возвращаются в исходное состояние сразу после прекращения терапии, при этом эффекты не являются необратимыми (выздоровление, летальный исход), а заболевание имеет достаточно стабильное течение. Такой дизайн имеет недостатки всех перекрестных исследований: если в исследуемых группах много выбываний, могут возникнуть аналитические сложности, а также часто возникают проблемы эффекта переноса (более длительные периоды лечения могут минимизировать указанную проблему), сопоставимости исходных показателей по окончании первого периода и взаимодействии "период - лекарственный препарат". Продолжительность исследования можно сократить, используя подходы, согласно которым не все пациенты получают каждую исследуемую дозу (например, дизайны с сбалансированными неполными блоками).

48. Преимуществом перекрестного дизайна исследования зависимости "доза - эффект" является то, что каждый субъект получает несколько разных доз, что позволяет оценить распределение индивидуальных кривых зависимости "доза - эффект", а также популяционную среднюю кривую (групповую среднюю кривую) зависимости "доза - эффект", для чего требуется меньшее число пациентов, по сравнению с параллельным дизайном. К тому же в противоположность дизайнам по подбору доз доза и время не искажаются, а эффекты переноса лучше подвергаются контролю.

Принудительный подбор доз

49. В исследовании с принудительным подбором доз всем пациентам последовательно назначают возрастающие дозы. Исследование с принудительным подбором доз по своей методике и ограничениям похоже на рандомизированное множественное перекрестное исследование зависимости "доза - эффект", за исключением того, что дозы назначаются упорядоченно, а не случайно.

50. Если большинство пациентов успевают получить все дозы и исследование включает в себя группу плацебо, то исследование с принудительным подбором доз позволяет провести ряд сравнений всей рандомизированной группы, получавшей несколько доз, с группой плацебо (аналогично параллельному исследованию с фиксированными дозами). Основным недостатком такого дизайна является неспособность различить эффект повышения дозы от эффекта увеличения продолжительности терапии или кумулятивного эффекта лекарственного препарата. Такой дизайн будет неудовлетворительным, если эффект является отсроченным во времени при условии, что каждая доза не исследуется длительно. Даже если эффект наступает быстро (согласно ретроспективным данным), такой дизайн дает мало сведений о нежелательных реакциях, многие из которых зависят от времени.

51. Тенденция к самопроизвольному улучшению состояния пациента без влияния лекарственного препарата, проявляющаяся достаточно часто, распознается с помощью группы плацебо. Однако эта проблема в целом характерна для данного дизайна исследований, поскольку с течением времени более высокие дозы вызывают нарастание эффекта все в меньшей и меньшей степени. Использование такого дизайна способно в первом приближении дать надежные сведения как по популяционной средней зависимости "доза - эффект", так и по распределению индивидуальных зависимостей "доза - эффект" при условии, что кумуляция (зависимая от времени) эффекта лекарственного препарата минимальна, а число выбываний невелико.

52. По сравнению с параллельным исследованием зависимости "доза - эффект" такой дизайн требует меньшего числа пациентов и при увеличении его продолжительности может использоваться для изучения широкого диапазона доз, что позволяет рекомендовать его выбор при планировании первого исследования. При использовании параллельной группы плацебо такой дизайн способен четко подтвердить наличие эффективности и быть приемлемым при выборе доз для параллельного исследования зависимости "доза - эффект".

Выборочный подбор доз (плацебо-контролируемый подбор доз
до конечной точки)

53. При дизайне с выборочным подбором доз такой подбор доз осуществляется до тех пор, пока не будут достигнуты хорошо описанные благоприятные или неблагоприятные эффекты, определенные правилами дозирования, указанными в протоколе. Этот подход наиболее применим, если эффект проявляется достаточно быстро и не является необратимым явлением (например, инсульт или летальный исход).

54. Первичный анализ таких исследований (например, сравнение эффектов в подгруппах пациентов, подбор доз в которых осуществлялся до различных величин) нередко дает ошибочную перевернутую U-образную кривую зависимости "доза - эффект", поскольку подбор до высоких доз продолжается только у лиц, у которых эффект лекарственного препарата проявляется слабо. Однако более сложные статистические аналитические подходы, учитывающие эту проблему с помощью моделирования, а также оценки популяционной и индивидуальных зависимостей "доза - эффект", позволяют получить надежные данные о зависимости "доза - эффект".

55. В настоящее время получено недостаточно убедительных данных об изучении зависимости "доза - эффект" указанным способом. Для учета спонтанных изменений, рабочих гипотез при планировании эксперимента и т.д. в указанный дизайн необходимо включать группу плацебо. Подобно другим дизайнам, в которых один и тот же пациент получает разные дозы лекарственного препарата, по сравнению с параллельным исследованием с фиксированными дозами, этот дизайн также требует меньшего числа пациентов при той же статистической мощности исследования и позволяет получить данные как о популяционной средней, так и об индивидуальных зависимостях "доза - эффект".

56. При таком дизайне высока вероятность возникновения искажения эффектов при приеме различных доз и с течением времени, поэтому с его помощью особенно сложно определить вид зависимости "доза - эффект" для нежелательных реакций. Подобно дизайну с принудительным подбором доз его используют для изучения широкого диапазона доз, а при включении группы плацебо он позволяет четко подтвердить наличие эффективности. Выборочный подбор доз, представляет ценность в качестве раннего исследования для выявления доз, которые будут впоследствии изучаться в параллельном дизайне исследования зависимости "доза - эффект".