II. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 12.03.2019 N 8 "О Руководстве по подбору дозы лекарственных препаратов"

2. Для безопасного и эффективного применения лекарственного препарата у отдельных пациентов необходимо знать зависимость между дозой, концентрацией лекарственного препарата в крови и клиническим эффектом (эффективностью и нежелательными реакциями). Эти сведения способствуют определению соответствующей начальной дозы, наилучшему способу ее коррекции у отдельного пациента и определению дозы, превышение которой не приведет к дополнительной пользе или приведет к неприемлемым нежелательным реакциям. Данные о зависимости "доза - концентрация", "концентрация - эффект" и (или) "доза - эффект" используются для составления рекомендаций по дозированию и применению в информации о лекарственном препарате. Сведения о зависимости "доза - эффект" могут использоваться при глобальной разработке лекарственного препарата, позволяя уполномоченным органам (экспертным организациям) государств - членов Евразийского экономического союза (далее - уполномоченные органы (экспертные организации)) принимать решение о регистрации того или иного лекарственного препарата на основании общей базы данных о зависимости "доза - эффект" для их действующего вещества.

3. При регистрации лекарственных препаратов без обоснования их режима дозирования существует риск разрешения применения лекарственных препаратов с избыточным режимом дозирования (то есть такой лекарственный препарат используется в чрезмерных дозах, находящихся за пределами крутой части кривой "доза - эффект" по желаемому эффекту), приводящим к развитию нежелательных реакций (например, гипокалиемии и иных метаболических нарушений, обусловленных применением тиазидоподобных диуретиков при артериальной гипертензии). В целях сокращения случаев регистрации лекарственных препаратов с указанием чрезмерного режима дозирования при их изучении следует определять наименьшую дозу, оказывающую явный положительный эффект, или максимальную дозу, превышение которой не приводит к дополнительному приросту желательного фармакологического (терапевтического) положительного эффекта (далее - желательный эффект). Ранее принятые концепции "минимальной эффективной дозы" и "максимальной полезной дозы" не применимы, поскольку не полностью учитывают индивидуальные особенности пациентов и не позволяют сопоставить желательные эффекты и нежелательные реакции, возникающие при различных дозах. Поскольку при любой дозе желательные эффекты лекарственного препарата и его нежелательные реакции возникают в разном соотношении, не всегда удается выявить оптимальную для всех пациентов дозу, в которой такое соотношение будет оптимальным.

4. Наиболее ценным при выборе стартовой дозы является знание формы и расположения популяционной средней кривой (групповой средней кривой) зависимости "доза - эффект" для желательных эффектов и нежелательных реакций. При выборе дозы необходимо руководствоваться сведениями, приведенными в подразделе 1 настоящего раздела, и выполнить оценку относительной значимости желательных эффектов и нежелательных реакций. Например, если диапазоны доз желательных эффектов и нежелательных реакций лекарственного препарата достаточно отстоят друг от друга или быстро прогрессирующее заболевание требует немедленного начала эффективной терапии, целесообразно назначать относительно высокие начальные дозы (расположенные на плато кривой зависимости "доза - эффект", построенной при оценке эффективности, или близко к нему). Вместе с тем, если диапазоны доз желательных эффектов и нежелательных реакций лекарственного препарата различаются несущественно, применение высокой начальной дозы не рекомендуется. В таких случаях наилучшим вариантом является применение наиболее низкой дозы, вызывающей клинически значимый эффект у части пациентов, с последующим постепенным повышением дозы до хорошо переносимой. На выбор начальной дозы также может оказывать влияние потенциальная межиндивидуальная вариабельность фармакодинамических эффектов при определенной концентрации лекарственного препарата в крови или ожидаемые межиндивидуальные фармакокинетические различия, которые могут быть обусловлены нелинейной кинетикой, метаболическим полиморфизмом или высокой вероятностью возникновения фармакокинетических лекарственных взаимодействий. В таких случаях назначение более низкой начальной дозы позволяет защитить пациентов, у которых концентрация лекарственного препарата в крови достигает высоких значений. Имеется риск, что различия в понимании соотношения "польза - риск" для лекарственного препарата (между различными врачами, проводящими исследования этого лекарственного препарата, или уполномоченными органами (экспертными организациями), проводящими экспертизу и регистрацию такого препарата) могут привести к одобрению указания в информации о лекарственном препарате разных начальных доз, способов подбора этих начальных доз и максимальных рекомендуемых доз. Достоверные данные о зависимости "доза - эффект" позволяют избежать такого риска и принять одинаковые решения о выборе режима дозирования лекарственного препарата.

5. При коррекции дозы у отдельного пациента по результатам полученного ответа на начальную дозу основное значение имеют формы индивидуальных кривых зависимости "доза - эффект", которые, как правило, не тождественны популяционной средней кривой (групповой средней кривой) зависимости "доза - эффект". В связи с этим дизайны исследований, в которых устанавливаются кривые зависимости "доза - эффект" для каждого пациента, могут служить источником ценных данных при подборе дозы, однако опыт использования таких дизайнов и анализа результатов таких исследований ограничен.

6. При использовании сведений о зависимости "доза - эффект" необходимо выявить (насколько это возможно) факторы, влекущие за собой различия в фармакокинетике лекарственных препаратов между различными субъектами, включая демографические факторы (например, возраст, пол, раса), сопутствующие заболевания (например, почечная или печеночная недостаточность), диета, сопутствующая терапия или индивидуальные особенности (например, масса тела, телосложение, применение иных лекарственных препаратов, метаболические различия).

7. Если безопасное и эффективное применение лекарственного препарата возможно только при наблюдении за его концентрацией в крови, то значимость сведений о зависимости "концентрация - эффект" очевидна. В остальных случаях определение зависимости "концентрация - эффект", как правило, не требуется, однако такие данные необходимы для оценки приведенных в модуле 5 регистрационного досье лекарственного препарата сведений:

а) о фармакокинетических различиях, в том числе обусловленных сопутствующими заболеваниями (например, почечной недостаточностью);

б) о лекарственных взаимодействиях;

в) о влиянии измененной фармакокинетики, связанной с новой лекарственной формой (например, лекарственные препараты с пролонгированным высвобождением) или новыми режимами дозирования, без представления дополнительных клинических данных, если это согласовано уполномоченным органом (экспертной организацией).

8. Проспективные рандомизированные исследования зависимости "концентрация - эффект" имеют особое значение при определении терапевтического "окна", требующего мониторинга концентрации, а также при высокой фармакокинетической вариабельности между пациентами. В этом случае определение зависимости "концентрация - эффект" возможно в рамках проспективного исследования на меньшем числе субъектов, чем требуется при определении зависимости "доза - эффект" в стандартном исследовании.

9. Следует отметить, что сбор сведений о зависимости "доза - эффект" не влечет за собой необходимости мониторинга терапевтической концентрации лекарственного препарата в крови для его правильного применения. Зависимость "концентрация - эффект" поддается преобразованию в зависимость "доза - эффект". Если установлена зависимость между концентрацией и наблюдаемыми явлениями (например, желательным эффектом или нежелательной реакцией), то подбор дозы можно проводить путем измерения ответа пациентов без необходимости дальнейшего мониторинга концентрации лекарственного препарата в крови таких пациентов. Сведения о кривой зависимости "концентрация - эффект" также позволяют подобрать дозы лекарственного препарата, вызывающие положительный фармакологический (терапевтический) эффект (основываясь исключительно на диапазоне концентраций, которые будут достигнуты при применении этих доз лекарственного препарата).

10. Дизайн исследования, используемый для подтверждения эффективности лекарственного препарата, основан на подборе дозы, позволяющей достичь определенной конечной точки эффективности (безопасности) применения. Такие дизайны с целью подбора дозы в отсутствие подробного анализа неинформативны для установления зависимости "доза - эффект".

11. Во многих исследованиях проявляется тенденция к самопроизвольному улучшению с течением времени, которая не всегда распознается вследствие повышенного ответа на высокие дозы или кумуляции лекарственного препарата. Все это позволяет выбирать в качестве рекомендуемых наивысшие дозы, которые были использованы в исследовании и при этом хорошо переносились.

12. При необходимости быстрого достижения эффекта, а также в случае, если фармацевтическим производителем представлено специальное обоснование, подход, основанный на подборе наивысшей переносимой дозы, является допустимым и требует минимального количества пациентов. Например, изучение зидовудина для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов было выполнено в исследованиях с назначением его в высоких дозах. В дальнейшем было показано, что более низкие дозы зидовудина равно эффективны высоким дозам и лучше переносятся. При этом данные о зависимости "доза - эффект" для зидовудина отсутствовали. Ввиду того, что на тот момент отсутствовали лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, регистрация зидовудина была проведена при отсутствии сведений о зависимости "доза - эффект" (при условии необходимости последующего сбора дополнительных пострегистрационных сведений). Однако при отсутствии необходимости незамедлительного одобрения нового метода лечения проведение таких исследований обязательно.

13. Выбор индивидуальной дозы лекарственного препарата на прием взаимосвязан с интервалом дозирования (частотой применения) этого лекарственного препарата. Если интервал дозирования лекарственного препарата превышает период его полувыведения, то величину такого интервала дозирования необходимо подбирать исходя из фармакодинамических показателей лекарственного препарата. Например, допускается сравнивать режим дозирования с длительными интервалами дозирования и режим дозирования с более короткими интервалами дозирования, контролируя сохранение желательного эффекта на протяжении всего интервала дозирования и возникновение нежелательных реакций, которые могут возникнуть при максимальных концентрациях лекарственного препарата в крови. Внутри одного интервала дозирования зависимость "доза - эффект" при максимальной концентрации и по мере снижения концентрации может отличаться и зависеть от выбранного интервала дозирования.

14. При планировании исследований кривой зависимости "доза - эффект" необходимо учитывать время развития эффекта после приема каждой дозы. Продолжительность исследования определенной дозы должна быть достаточной, чтобы полностью проявились эффекты лекарственного препарата, независимо от того, обусловлены ли отсроченные эффекты фармакокинетическими или фармакодинамическими факторами. На зависимость "доза - эффект" может оказывать влияние время применения лекарственного препарата (утром или вечером). Зависимость "доза - эффект" на ранних этапах лечения может не совпадать с зависимостью "доза - эффект" в ходе последующей поддерживающей терапии. Эффект также может зависеть от кумулятивной дозы (а не от суточной дозы), продолжительности экспозиции (например, тахифилаксия, привыкание, гистерезис) или времени приема лекарственного препарата по отношению к времени приема пищи.