IV. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 02.09.2019 N 25 "О Руководстве по доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов"

31. Клиническая разработка комбинированных лекарственных препаратов должна соответствовать цели их последующего применения. Необходимо подробно проанализировать обоснованность дозировок каждого действующего вещества комбинированного лекарственного препарата, каждая комбинация дозировок должна быть научно обоснованной и клинически значимой. Предлагаемая комбинация дозировок действующих веществ должна всегда основываться на валидных терапевтических принципах. Кроме того, следует учитывать совокупный профиль безопасности и совокупный профиль эффективности всех действующих веществ комбинированного лекарственного препарата.

32. Настоящий раздел содержит рекомендации по выработке стратегии клинической разработки комбинированного лекарственного препарата. Положения настоящего раздела распространяются главным образом на небольшие молекулы независимо от пути их введения и формы доставки в организм человека (немедленное и модифицированное высвобождение). Положения настоящего раздела также применимы для:

биологических лекарственных препаратов;

некомбинированных лекарственных препаратов в случае, если их действующее вещество относится к химическим соединениям, которое подвергается диссоциации в условиях in vivo с образованием 2 или более действующих веществ.

Положения настоящего раздела не применяются к монокомпонентным лекарственным препаратам, содержащим действующее вещество, которое является единой молекулой, влияющей на несколько фармакологических мишеней (то есть проявляющей аффинность к нескольким рецепторам, участвующим в возникновении требуемого терапевтического эффекта).

33. В настоящем разделе рассматривается разработка комбинированных лекарственных препаратов, состоящих из 2 действующих веществ. Вместе с тем в отношении комбинированных лекарственных препаратов, содержащих 3 или более действующих веществ, следует также руководствоваться положениями, изложенными в настоящем разделе.

34. Положения настоящего Руководства не распространяются на клиническую разработку фиксированных комбинаций лекарственных растительных препаратов и комбинаций витаминов, микро- и макроэлементов и минералов.

35. Основными требованиями, предъявляемыми к клиническим данным о каждом комбинированном лекарственном препарате, являются:

а) фармакологическое и медицинское обоснование создания комбинации;

б) получение доказательств значимого вклада всех действующих веществ в общий терапевтический эффект (с точки зрения обеспечения безопасности и (или) эффективности комбинации действующих веществ) и положительного соотношения "польза - риск" комбинации действующих веществ при ее применении по целевому показанию;

в) подтверждение того, что результаты, основанные на комбинированном введении отдельных действующих веществ, применимы для комбинированного лекарственного препарата, заявленного к регистрации.

36. Заявителям в регистрационное досье комбинированного лекарственного препарата следует включить фармакологическое и медицинское обоснование создания конкретной комбинации действующих веществ, входящих в состав комбинированного лекарственного препарата, и планируемого терапевтического показания к применению комбинированного лекарственного препарата. В обосновании также учитывается режим дозирования, в том числе частота и схема дозирования действующих веществ, входящих в состав комбинированного лекарственного препарата. Частью обоснования создания комбинированных лекарственных препаратов может служить оптимизация применения лекарственного препарата с точки зрения изменения количества вводимых доз лекарственного препарата, повышения приверженности пациентов к его приему, упрощения режима приема лекарственного препарата для медицинских работников при осуществлении терапевтического вмешательства, предусматривающего применение нескольких действующих веществ. Подобное упрощение терапии само по себе является недостаточным для полного обоснования создания комбинированного лекарственного препарата. Комбинированное применение действующих веществ должно улучшать соотношение "польза - риск" за счет повышения эффективности и (или) улучшения безопасности комбинированного лекарственного препарата по сравнению с применением каждого из компонентов комбинации действующих веществ в отдельности.

37. Следует обосновать применение всех действующих веществ по заявленному показанию к применению комбинированного лекарственного препарата. Не следует создавать комбинированные лекарственные препараты, направленные на лечение невзаимосвязанных форм патологии (заболеваний) и не имеющие соответствующего терапевтического обоснования их совместного применения. При затруднениях в процессе клинической разработки комбинированных лекарственных препаратов заявителю следует обращаться за научной консультацией к уполномоченным органам (экспертным организациям) государств-членов в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы.

38. Каждый комбинированный лекарственный препарат требует оценки потенциальных клинических преимуществ комбинированной терапии по отношению к монотерапии, с целью установления его соответствия требованиям, предъявляемым к эффективности и безопасности лекарственных препаратов. В отчете о клиническом исследовании следует обосновать, что преимущества комбинированной терапии превышают ее такие потенциальные недостатки, как появление или усиление нежелательных реакций, невозможность обеспечения удобного приема комбинированного лекарственного препарата для всех категорий пациентов.

Доказательная база клинических данных о комбинированных
лекарственных препаратах

39. Доказательная база клинических данных о комбинированных лекарственных препаратах для установления вклада каждого из компонентов фиксированной комбинации в общую эффективность и положительное соотношение "польза - риск" должна позволять:

а) определить популяцию, нуждающуюся в комбинированном лекарственном препарате (с учетом соответствия этой целевой популяции виду комбинированной терапии);

б) подтвердить, что каждое действующее вещество вносит вклад в общую эффективность и (или) влияет на соотношение "польза - риск". При этом следует принимать во внимание аддитивные или синергистические эффекты комбинации действующих веществ, и то, что в случае синергизма отдельные компоненты комбинации действующих веществ могут не обладать собственной фармакологической эффективностью или обладать минимальной фармакологической эффективностью.

40. Доказательная база клинических данных о комбинированных лекарственных препаратах может состоять из специально спланированных клинических исследований, проведенных с использованием комбинированного лекарственного препарата, и (или) клинических исследований, проведенных при комбинированном применении отдельных монокомпонентных лекарственных препаратов, данных анализа научной литературы о применении комбинации или представлять собой сочетание собственных клинических исследований и данных анализа научной литературы.

41. При клинической разработке комбинированного лекарственного препарата возможны 3 терапевтических сценария, требующие представления разных видов доказательств общей эффективности и положительного соотношения "польза - риск":

а) терапевтический сценарий 1 - комбинированный лекарственный препарат, разрабатываемый с целью получения дополнительного эффекта у пациентов, недостаточно отвечающих на применение одного или нескольких монокомпонентных лекарственных препаратов (подраздел 1 раздела V настоящего Руководства);

б) терапевтический сценарий 2 - комбинированный лекарственный препарат, разрабатываемый с целью замены сочетанного приема монокомпонентных лекарственных препаратов, позволяющих в достаточной степени контролировать состояние пациента (подраздел 2 раздела V настоящего Руководства);

в) терапевтический сценарий 3 - комбинированный лекарственный препарат, разрабатываемый с целью первичной комбинированной терапии пациентов, ранее не получавших лечения ни одним из компонентов комбинации (подраздел 3 раздела V настоящего Руководства).

42. При оценке доказательной базы клинических данных о комбинированном лекарственном препарате дополнительным требованием является необходимость подтверждения значимости полученных данных для действующих веществ комбинации в условиях их применения в качестве комбинированного лекарственного препарата. В случае если доказательная база получена путем изучения применения комбинации отдельных монокомпонентных лекарственных препаратов без непосредственного использования комбинированного лекарственного препарата, выполнение данного требования следует обеспечить путем проведения связующих исследований (анализа связующих данных). В подразделе 9 раздела V настоящего Руководства изложены общие указания по принципам экстраполяции результатов связующих исследований (анализа связующих данных), проведенных при сочетанном применении монокомпонентных лекарственных препаратов на комбинированный лекарственный препарат.

Связующие исследования (анализ связующих данных) путем проведения исследований биоэквивалентности должны подтверждать схожее фармакокинетическое поведение компонентов комбинации. Это позволяет экстраполировать данные, полученные при сочетанном применении монокомпонентных лекарственных препаратов, на применение комбинированного лекарственного препарата.

43. При изучении комбинированного лекарственного препарата, действующие вещества которого не создают системного воздействия (экспозиции), следует руководствоваться положениями Руководства по общим вопросам клинических исследований (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. N 11), а также требованиями к проведению фармакокинетического и клинического исследования биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения, утверждаемыми Евразийской экономической комиссией.