I. Общие положения

I. Общие положения

1. Настоящее Руководство описывает подходы к доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов (фиксированных комбинаций действующих веществ, фиксированных дозированных комбинаций действующих веществ), содержащих 2 или более действующих вещества в одной лекарственной форме. Действующие вещества могут входить в состав зарегистрированных комбинированных лекарственных препаратов или могут быть новыми. Настоящее Руководство содержит указания по доклинической и клинической разработке фиксированных комбинаций лекарственных средств с учетом их предполагаемого показания (показаний) к применению.

2. Разработка программы доклинических исследований комбинированных лекарственных препаратов будет различаться в зависимости от характеристик отдельных действующих веществ, существующего доклинического и клинического опыта применения отдельных компонентов комбинации действующих веществ и их сочетанного применения, а также от предполагаемого клинического применения комбинированных лекарственных препаратов. При отсутствии опыта клинического применения комбинированного лекарственного препарата, даже если отдельные его компоненты хорошо изучены, следует провести дополнительные (связующие) доклинические исследования, касающиеся ожидаемых и всех потенциальных непредвиденных фармакодинамических, фармакокинетических и токсикологических взаимодействий.

3. Для любого доклинического исследования комбинированных лекарственных препаратов выбор дозы основывается на оценке межвидовых различий в фармакокинетике, а также на фармакодинамике для того, чтобы максимально охватить клиническую ситуацию как с точки зрения системного воздействия (экспозиции) отдельных компонентов комбинации лекарственных средств, так и относительно фармакодинамических эффектов, не допуская при этом развития у животных неклинических эффектов высоких доз, которые могут быть нерелевантными для оценки безопасности комбинированного лекарственного препарата для человека.

4. Комбинированные лекарственные препараты применяются в ряде случаев с целью улучшения клинических исходов у пациентов. Комбинированные лекарственные препараты по сравнению с монотерапией имеют следующие преимущества:

комбинация действующих веществ улучшает ответ у лиц с недостаточным ответом на монотерапию, обладает большим эффектом и (или) позволяет быстрее его достигнуть;

комбинация действующих веществ увеличивает безопасность в связи с протективной активностью одного действующего вещества в отношении рисков применения другого действующего вещества, а также в связи с комбинированием доз, являющихся субтерапевтическими в монотерапии.

5. Комбинированные лекарственные препараты способны упростить процедуру их приема пациентом, если комбинация действующих веществ уже признана обладающей заявленными терапевтическими характеристиками. Комбинированный лекарственный препарат также может быть разработан de novo для применения с новыми терапевтическими целями по сравнению с монокомпонентными лекарственными препаратами.

6. Основной целью доклинических исследований является получение информации по дальнейшей клинической разработке комбинированного лекарственного препарата для установления характеристик совместно применяемых действующих веществ в отношении их потенциальных аддитивных, синергистических, потенцирующих или антагонистических эффектов с точки зрения фармакологических, фармакокинетических или токсикологических свойств разрабатываемой комбинации. Кроме того, указанные исследования могут установить наличие присущей исключительно данной комбинации токсичности, ранее не проявлявшейся при применении по отдельности какого-либо из компонентов комбинации.

7. Клиническая разработка комбинированных лекарственных препаратов проводится исходя из конкретной клинической задачи (актуальных потребностей практической медицины). Кроме того, особое внимание следует уделить определению величины дозы каждого действующего вещества в составе фиксированной комбинации лекарственных средств. Каждый вариант соотношения доз действующих веществ в составе комбинированного лекарственного препарата выбирается исходя из его научной обоснованности и клинической значимости.