7. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 03.11.2020 N 19 "О Руководстве по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов"

146. Первичная переменная (переменные) нередко систематически связана с другими влияниями, а не только с вмешательством. Например, возможна взаимосвязь с такими ковариатами, как возраст и пол, или возможны различия между определенными подгруппами субъектов, например, субъекты, получившие вмешательство в разных центрах многоцентрового исследования. В некоторых случаях поправка на влияние ковариат или эффекты подгрупп субъектов является неотъемлемой частью запланированного анализа и тем самым требует описания в протоколе клинического исследования. При планировании клинического исследования необходимо заранее выявить те ковариаты и факторы, которые, как ожидается, могут оказать важное влияние на первичную переменную (переменные), и предложить способы их учета при анализе, чтобы повысить точность (прецизионность) и компенсировать отсутствие баланса между группами вмешательств. Если один или более факторов используются для стратификации дизайна, целесообразно учесть такие факторы в анализе. В случае сомнений относительно потенциального значения поправки часто рекомендуется рассматривать анализ без поправок как заслуживающий основное внимание, а анализ с поправками - как вспомогательный. Необходимо уделить особое внимание эффектам центра и роли исходных измерений первичной переменной (переменных). Не рекомендуется вводить в основные анализы поправки на ковариаты, измеряемые после рандомизации, поскольку они могут быть подвержены влиянию вмешательств.

147. Эффект вмешательства может сам по себе варьировать в зависимости от подгруппы или ковариаты: например, эффект вмешательства может снижаться с возрастом или быть более выражен в определенной диагностической категории субъектов. В некоторых случаях такие взаимодействия ожидаемы или представляют особенный априорный интерес (например, пожилые) и поэтому анализ подгрупп или статистическая модель, учитывающая взаимодействия, является частью запланированного подтверждающего анализа. В большинстве случаев анализы подгрупп или взаимодействий являются поисковыми и требуют явного упоминания, с их помощью необходимо оценивать однородность всех совокупных обнаруженных эффектов вмешательств. В целом к подобным анализам следует приступать с добавления факторов взаимодействия в рассматриваемую статистическую модель с последующим проведением дополнительных поисковых анализов в соответствующих подгруппах субъектов или стратах, сформированных по ковариатам. В случае если такие анализы проводятся как поисковые, требуется их осторожная интерпретация. Вывод об эффективности (или ее отсутствии) или безопасности вмешательства, основанный исключительно на поисковых анализах в подгруппах, едва ли будет приемлем.