5. Размер выборки
5. Размер выборки 
87. Количество субъектов в клиническом исследовании обычно определяют, исходя из основной цели исследования, оно должно быть достаточно большим для получения надежного ответа на поставленные вопросы. Если размер выборки определяется на другой основе, то необходимо указать и обосновать эту основу. Например, клиническое исследование, размер выборки для которого рассчитывается на основе требований безопасности либо важных вторичных целей, может требовать большего количества субъектов, нежели исследование, размер выборки для которого определяется на основе первичного вопроса эффективности, как это указано в Руководстве по общим вопросам клинических исследований (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. N 11).
88. При использовании обычного метода определения размера выборки необходимо охарактеризовать следующие параметры: первичную переменную, статистический критерий, нулевую гипотезу, альтернативную ("рабочую") гипотезу для выбранной дозы (доз) (включая рассмотрение разницы между вмешательствами, подлежащей выявлению или отклонению для выбранной дозы и популяции субъектов), вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы (ошибку I рода) и вероятность ошибочного неотклонения нулевой гипотезы (ошибку II рода), а также подход к работе с исключенными из клинического исследования субъектами и нарушениями протокола. В некоторых случаях частота возникновения событий представляет основной интерес для оценки мощности исследования, при этом необходимо выдвинуть предположения, чтобы провести экстраполяцию от необходимого числа событий на итоговый размер выборки для клинического исследования.
89. Способ расчета размера выборки необходимо указать в протоколе клинического исследования вместе с оценками всех количественных характеристик, использованных в расчетах (дисперсии, средних значений, частоты ответов, частоты явлений, искомой разницы). Необходимо также представить основу для указанных оценок. Важно изучить чувствительность оценки размера выборки к разнообразным отклонениям от указанных предположений, что это можно осуществить, предоставив диапазон размеров выборок, с учетом возможных отклонений от предположений. В подтверждающих клинических исследованиях предположения должны, как правило, основываться на опубликованных научных данных или результатах предыдущих исследований. Искомая разница между вмешательствами может основываться на предположении о минимальном эффекте, имеющем клиническую значимость при ведении пациентов, или на предположении об ожидаемом эффекте нового вмешательства, если предполагается, что он больше, чем эффект стандартного вмешательства. Традиционно вероятность ошибки I рода принимается равной 5% или менее либо ее значение устанавливается с учетом каких-либо поправок, вносимых из соображений множественности сравнений. На конкретный выбор могут влиять априорное правдоподобие тестируемой гипотезы и планируемые результаты. Вероятность ошибки II рода традиционно принимается равной 10 или 20%. Спонсору исследования следует удерживать это значение на наименьшем достижимом уровне, особенно в случае исследований, которые затруднительно или невозможно провести повторно. В некоторых случаях приемлемы или даже предпочтительны значения, альтернативные общепринятым уровням ошибок I и II рода.
90. Расчеты размера выборки должны позволить получить число субъектов, требуемое для первичного анализа. Если это "полная анализируемая совокупность", то оценки величины эффекта могут потребовать уменьшения по сравнению с совокупностью "по протоколу". Это необходимо, чтобы можно было учесть размывание эффекта вмешательства, возникающее в связи с включением данных субъектов исследования, в отношении которых досрочно прекращено вмешательство или у которых была низкая приверженность. Предположения о вариабельности могут также требовать пересмотра.
91. Размер выборки для исследования эквивалентности или не меньшей эффективности (безопасности) должен, как правило, основываться на необходимости получения доверительного интервала для различий между вмешательствами, свидетельствующей, что вмешательства различаются не более чем на клинически приемлемую величину. Если мощность исследования эквивалентности оценивается из предположения, что истинная разница равна нулю, то размер выборки, необходимый для достижения такой мощности, будет недооценен, если истинная разница не равна нулю. Если мощность исследования не меньшей эффективности оценивается для истинной разницы, равной нулю, то размер выборки, необходимый для достижения такой мощности, будет недооценен, если эффект исследуемого препарата будет меньше, чем эффект активного контроля. Выбор "клинически приемлемой" разницы требует обоснования с позиций его значения для будущих пациентов и такая разница может быть меньше, чем "клинически значимая" разница, определенная в рамках исследований превосходства.
92. Точный размер выборки при групповом последовательном дизайне невозможно зафиксировать заранее, поскольку он зависит от случайности в сочетании с выбранными правилами остановки проведения исследования и истинной разницы между вмешательствами. Дизайн правил остановки проведения исследования должен учитывать последующее распределение размера выборки, обычно выражаемое в виде ожидаемого и максимального размеров выборки.
93. Если частота событий ниже ожидаемой или вариабельность выше ожидаемой, существуют методы переоценки размера выборки без снятия ослепления или выполнения сравнения вмешательств.
