2. Предмет клинических исследований лекарственных препаратов
2. Предмет клинических исследований
лекарственных препаратов 
Популяция
18. В более ранние фазы разработки лекарственного препарата на выбор субъектов клинического исследования может оказывать сильное влияние желание максимизировать вероятность выявления специфичных искомых клинических эффектов, вследствие чего субъекты могут набираться из очень узкой подгруппы всей популяции пациентов, которой в итоге может быть показано назначение лекарственного препарата. Вместе с тем при проведении подтверждающих клинических исследований субъекты исследований должны наиболее полно соответствовать требованиям, предъявляемым к целевой популяции для вмешательства. В таких исследованиях обычно целесообразно максимально снизить жесткость критериев включения и невключения в целевую популяцию, сохраняя при этом достаточную однородность популяции, необходимую для точной (прецизионной) оценки эффекта вмешательства. По результатам одного клинического исследования нельзя сделать вывод о всей группе пациентов, для которых будет предназначен исследуемый лекарственный препарат (в силу возможных влияний их местоположения, времени проведения клинического исследования, медицинских практик конкретных исследователей и клиник и т.д.). Вместе с тем влияние подобных факторов в процессе клинического исследования лекарственного препарата следует по возможности минимизировать и проанализировать при интерпретации результатов клинического исследования.
Первичные и вторичные переменные
19. Первичной переменной ("целевой" переменной, первичной конечной точкой) должна быть переменная, способная представить наиболее клинически значимое и надежное доказательство, напрямую связанное с первичной целью исследования. Как правило, используется одна первичная переменная. Обычно в качестве первичной переменной выбирают переменную эффективности, поскольку первичная цель большинства подтверждающих клинических исследований лекарственных препаратов состоит в получении научного доказательства их эффективности. В некоторых случаях первичной переменной могут быть безопасность и (или) переносимость, которые всегда являются важным аспектом исследования. Параметры, касающиеся качества жизни и фармакоэкономики, также могут быть первичными переменными.
20. Выбор первичной переменной должен соответствовать нормам и стандартам в соответствующей области медицины. Рекомендуется использовать надежную и валидированную переменную, данные о которой получены в предыдущих исследованиях или опубликованы в научной литературе. Следует представить достаточные доказательства того, что первичная переменная является валидной и надежной мерой клинически значимого эффекта и пользы вмешательства для популяции пациентов, описываемой с помощью критериев включения и невключения субъектов в исследование. Первичную переменную следует использовать для определения размера выборки (в соответствии с подразделом 5 раздела IV настоящего Руководства), если не обоснован иной подход.
21. Во многих случаях подход к оценке исходов вмешательства может быть неочевидным и должен быть тщательно регламентирован (например, недопустимо без соблюдения дополнительных условий выбирать смертность в качестве первичной переменной; смертность можно оценивать путем сравнения доли живых в фиксированных временных точках или сопоставления общего распределения времени выживания в течение установленного периода). Другим распространенным примером является повторяющееся событие, мерой эффекта вмешательства может быть простая дихотомическая переменная (любое возникновение события в течение установленного промежутка времени), время до первого возникновения события, частота возникновения (число событий за единицу времени) и т.д.
22. Если в качестве первичной переменной выбрана оценка функционального статуса субъекта исследования, то проведение ее оценки в динамике в процессе изучения эффекта вмешательства при хронических заболеваниях вызывает затруднения. Существует много подходов к осуществлению этой оценки (например, сравнение оценок, выполненных в начале и в конце наблюдения, сравнение для регрессионных прямых углов наклона, рассчитанных с помощью всех оценок в течение всего периода наблюдения, сравнение доли субъектов со значениями показателей, превышающими определенный порог или опускающимися ниже определенного порога, или сравнение с использованием методов, применяемых для повторных измерений данных). Во избежание проблем множественности при тестировании гипотез, возникающих в связи с проведением апостериорных сравнений, в протоколе клинического исследования лекарственных препаратов очень важно дать точное определение первичной переменной, которое будет использоваться для статистического анализа. Кроме того, в протоколе клинического исследования следует описать и обосновать клиническую значимость выбранной первичной переменной и валидность связанных процедур измерения.
23. В протоколе клинического исследования необходимо указать первичную переменную (с обоснованием ее выбора). Переформулировка первичной переменной после снятия ослепления почти всегда будет недопустима, поскольку привносимые вследствие этого систематические ошибки трудно поддаются оценке. Если клинический эффект вмешательства, определенный основной целью, будет измеряться с использованием нескольких методов, в протоколе клинического исследования один из методов измерений необходимо указать в качестве первичной переменной на основании клинической значимости, важности, объективности и (или) других применимых характеристик - во всех случаях осуществимости такого выбора.
24. Вторичными переменными являются либо вспомогательные измерения, связанные с первичной целью клинического исследования, либо измерения эффектов, связанные с вторичными целями. Их также следует предварительно сформулировать в протоколе клинического исследования и объяснить их относительную важность и вклад в интерпретацию результатов исследования. Число вторичных переменных может быть ограничено и соответствовать ограниченному числу вопросов, на которые будет отвечать исследование.
Составные переменные клинического исследования
25. Если из множества параметров, связанных с основной целью клинического исследования, невозможно выбрать одну первичную переменную, другой допустимой стратегией является интеграция или комбинирование нескольких параметров в одну "составную" переменную с помощью заранее выработанного алгоритма. В некоторых случаях первичная переменная действительно представляет собой комбинацию нескольких клинических параметров (например, рейтинговые шкалы при артрите, психических расстройствах и др.). При применении такого подхода решается проблема множественности без необходимости корректировки ошибки I рода.
26. Метод комбинирования нескольких измерений необходимо описать в протоколе клинического исследования, а интерпретацию получаемой шкалы представить с точки зрения величины клинически значимой пользы вмешательства. Если составная переменная используется в качестве первичной, компоненты такой переменной иногда допускается анализировать отдельно (в случае, если это клинически оправдано и валидировано). Если в качестве первичной переменной используется рейтинговая шкала, особенно важно рассмотреть такие факторы, как содержательная валидность, надежность повторных оценок одним или разными экспертами, а также оперативность (скорость реакции) и чувствительность (величину изменения) в отношении изменения тяжести заболевания.
Переменные глобальной оценки в клиническом исследовании
27. В некоторых случаях для измерения совокупной безопасности, совокупной эффективности и (или) совокупной пользы вмешательства разрабатываются переменные глобальной оценки. Такая переменная объединяет в себе объективные переменные и общее впечатление исследователя о состоянии или изменении состояния субъекта исследования и обычно представляет собой шкалу упорядоченных категориальных рейтинговых оценок. В таких областях медицины, как неврология и психиатрия, глобальные оценки совокупной эффективности хорошо проработаны.
28. Переменные глобальной оценки обычно имеют в своем составе субъективный компонент. При использовании переменной глобальной оценки в качестве первичной или вторичной переменной в протокол исследования необходимо включить более подробные сведения о шкале в отношении:
а) значимости шкалы для оценки первичной цели исследования;
б) основания для признания валидности и надежности шкалы;
в) способы работы с данными, полученными в отношении отдельного субъекта, с целью его отнесения к конкретной категории по такой шкале;
г) способы отнесения субъектов с отсутствующими данными к определенной категории (варианту ответа) шкалы измерения или иного способа их оценки.
29. Если при осуществлении глобальной оценки исследователем рассматриваются объективные переменные, то такие переменные необходимо рассматривать в качестве дополнительных первичных или по меньшей мере важных вторичных переменных.
30. Глобальная оценка объединяет показатели как пользы, так и риска, возникающих при вмешательстве, и отражает процесс принятия решений лечащим врачом, который должен сопоставить пользу и риск при принятии решений о назначении препарата. Недостаток переменных глобальной оценки полезности заключается в том, что их использование в некоторых случаях может приводить к признанию 2 препаратов эквивалентными, несмотря на сильно различающиеся профили полезных и нежелательных реакций. Например, признание полезности исследуемого вмешательства как эквивалентной или превосходящей полезность альтернативного вмешательства может маскировать тот факт, что изучаемое вмешательство обладает небольшой эффективностью (или не обладает эффективностью) при меньшем числе нежелательный реакций. В связи с этим переменную глобальной оценки не рекомендуется использовать в качестве первичной переменной. Если глобальная полезность указана в качестве первичной, необходимо отдельно предусмотреть специфичные исходы эффективности и безопасности в качестве дополнительных первичных переменных.
Множественные первичные переменные
клинического исследования
31. В определенных ситуациях желательно использовать несколько первичных переменных, каждая из которых (или подмножество которых) могла бы быть достаточной для описания спектра эффектов при применении методов терапии. Необходимо детально описать запланированный способ интерпретации доказательства такого рода. Должно быть пояснено, достигается ли цель исследования при доказанном влиянии хотя бы на одну из переменных, на определенное их число или же на все переменные. Необходимо четко указать первичную гипотезу или гипотезы и изучаемые оценки (например, среднее, доля, распределение) в отношении выбранных первичных переменных и описанного подхода к статистическому выводу (формулировке статистического заключения). Вследствие потенциальной проблемы множественности необходимо объяснить влияние проводимых сравнений на ошибку I рода (в соответствии с подразделом 6 раздела VI настоящего Руководства), в протоколе клинического исследования необходимо указать способ контроля ошибки I рода. При оценке влияния множественных сравнений на ошибку I рода можно проанализировать степень взаимной корреляции между предлагаемыми первичными переменными. Если цель клинического исследования состоит в подтверждении влияния на все выбранные первичные переменные, то введение поправки для ошибки I рода не требуется, однако необходимо подробно проанализировать влияние множественности сравнений на ошибку II рода и размер выборки.
Суррогатные переменные
32. При отсутствии практической возможности прямой оценки клинической пользы вмешательства для субъекта исследования посредством наблюдения за фактической клинической эффективностью допускается предусмотреть косвенные критерии - суррогатные переменные. Для ряда показаний используются общепринятые суррогатные переменные, которые, как считается, являются надежными прогностическими показателями клинической пользы. При использовании суррогатной переменной возникают два опасения. Во-первых, такая переменная может не являться истинным прогностическим фактором для интересующего клинического исхода. Например, она может измерять активность вмешательства, связанную с одним специфичным фармакологическим механизмом, но не давать полной информации о спектре действий и ключевых эффектах вмешательства (как положительных, так и отрицательных). Существует множество примеров, когда вмешательства, показывавшие выраженное благотворное влияние на предлагаемую переменную, в итоге оказывались пагубными для клинического исхода у субъектов исследования, и, наоборот, есть примеры вмешательств, приносящих клиническую пользу без поддающегося измерению влияния на предлагаемые суррогатные переменные. Во-вторых, суррогатные переменные могут не соотноситься с величиной клинической пользы, которую можно было бы напрямую сопоставить с нежелательными реакциями. Предложены статистические критерии валидации суррогатных переменных, но опыт их использования относительно ограничен. На практике надежность суррогатной переменной зависит от следующих факторов:
биологическая убедительность взаимосвязи между клинической эффективностью и суррогатной переменной;
подтверждение в эпидемиологических исследованиях прогностической ценности переменной выбранной в качестве суррогатной переменной для оценки клинического исхода;
доказательство на основе ранее проведенных клинических исследований того, что влияние вмешательства на суррогатную переменную соотносится с влиянием вмешательства на клинический исход.
Зависимость между клинической эффективностью и суррогатными переменными для одного лекарственного препарата необязательно будет применима при лечении одного и того же заболевания к лекарственному препарату с другим механизмом действия.
Категориальные переменные клинического исследования
33. При необходимости в клиническом исследовании для непрерывных или порядковых переменных допускается применение подхода с дихотомической категоризацией исследуемой переменной или введение иного вида категоризации. Наиболее распространенной дихотомической категоризацией является использование критериев "успех - неуспех" или "ответ на лечение - отсутствие ответа на лечение". При использовании дихотомических критериев требуются:
точная формулировка (например, указания минимального процента улучшения (по сравнению с исходным значением) в случае их использования для оценки непрерывной переменной);
указание величины, соответствующей некоторому пороговому уровню, превышение которого позволяет выставить соответствующую категорию (например, "хороший"), в случае применения порядковой рейтинговой шкалы. Примером применения порогового уровня является использование значения диастолического давления, равного 90 мм рт. ст., относительно которого происходит дихотомическая категоризация степени снижения давления ("ответ на лечение - отсутствие ответа на лечение").
Категоризация переменных применяется в случае, если это позволяет оценить клиническую пользу вмешательства. Критерии категоризации необходимо заранее сформулировать и описать в протоколе клинического исследования, так как знание результатов исследования может послужить источником систематической ошибки при выборе критериев категоризации. Категоризация переменных обычно подразумевает некоторую потерю информации, и следствием этого является снижение статистической мощности при анализе данных, что необходимо учитывать при расчете размера выборки.
