3. Методы планирования в целях минимизации систематических ошибок
3. Методы планирования в целях минимизации
систематических ошибок 
34. Наиболее важными методами планирования в целях минимизации систематических ошибок при проведении клинических исследований являются ослепление и рандомизация, которые должны быть стандартными элементами большинства контролируемых клинических исследований, сведения о которых включаются в регистрационное досье лекарственного препарата. В большинстве таких исследований используется метод двойного ослепления, при котором комплекты для осуществления вмешательства заранее упаковываются и доставляются в центр (центры), маркированные только номером субъекта и номером периода терапии так, чтобы ни одному из участников исследования не было известно о вмешательстве, назначенном конкретному субъекту исследования (даже в виде кодовой буквы). Указанный подход описывается в пунктах 38 - 43 настоящего Руководства.
35. Систематические ошибки можно также снизить на этапе планирования клинического исследования за счет включения в протокол клинического исследования процедур, направленных на минимизацию ожидаемых отклонений при проведении исследования, которые могли бы отрицательно повлиять на анализ (включая различные виды нарушений протокола, наличие исключенных субъектов и отсутствующих значений). Протокол клинического исследования должен предусматривать как способы снижения частоты подобных проблем, так и методы обработки последствий таких проблем на этапе анализа данных.
Метод ослепления (маскировки)
36. Метод ослепления (маскировки) направлен на ограничение возникновения осознанных или неосознанных систематических ошибок при проведении и интерпретации результатов клинического исследования, связанных с влиянием исходного знания вида изучаемого вмешательства в каждой группе субъектов исследования на:
а) привлечение субъектов в клиническое исследование;
б) распределение субъектов исследования по группам;
в) последующее оказание субъектам исследования медицинской помощи;
г) отношение субъектов к изучаемым вмешательствам;
д) оценку конечных точек;
е) обработку данных, полученных от исключенных из исследования субъектов;
ж) исключение данных из анализа;
з) прочие аспекты клинического исследования и статистическую оценку.
37. Основополагающей целью метода ослепления (маскировки) является предотвращение идентификации вмешательств до тех пор, пока не будет исключена возможность возникновения систематических ошибок.
38. Двойное слепое исследование представляет собой исследование, в котором ни субъект исследования, ни кто-либо из исследователей или персонала спонсора, участвующих в осуществлении вмешательства или клинической оценке субъектов (включая любое лицо, определяющее соответствие субъектов критериям отбора, оценивающее конечные точки или проверяющее соответствие протоколу клинического исследования), не обладают сведениями о получаемом субъектом вмешательстве. Такая степень ослепления поддерживается на протяжении всего исследования, и только после достижения приемлемого уровня качества очистки данных ослепление соответствующего персонала снимается. Если требуется снятие ослепления кода вмешательства для кого-либо из персонала спонсора, не участвующего в осуществлении вмешательства или клинической оценке субъектов (например, для биоаналитиков, аудиторов, лиц, участвующих в репортировании сведений о серьезных нежелательных явлениях), спонсор обязан использовать соответствующие стандартные операционные процедуры для защиты от ненадлежащего распространения информации о кодах вмешательств. В простом слепом исследовании исследователь и (или) его персонал (но не субъект) осведомлены о вмешательстве, или наоборот. В открытом исследовании вариант вмешательства известен всем. Оптимальным подходом является двойное слепое исследование, при котором применяемые в исследовании вмешательства неотличимы друг от друга (по внешнему виду, вкусу и др.) как до, так и во время применения, и ослепление поддерживается во время всего исследования.
39. Достижению максимального уровня двойного ослепления могут препятствовать следующие факторы:
природа вмешательств может полностью различаться (например, хирургия и фармакотерапия);
2 лекарственных препарата могут иметь разные рецептуры, и хотя их и можно сделать неотличимыми за счет использования капсулы, изменение рецептуры может также изменить фармакокинетические и (или) фармакодинамические свойства и тем самым потребовать подтверждения их биоэквивалентности;
суточный режим назначения 2 вмешательств может различаться.
Один из способов достижения двойного ослепления в указанных случаях состоит в использовании метода "двойного плацебо". Этот метод иногда вынуждает прибегать к настолько нестандартным режимам применения лекарственного препарата или метода лечения, что может отрицательно сказаться на мотивации и соответствии субъектов протоколу клинического исследования. Его использованию могут также препятствовать проблемы этического характера (например, использование имитации хирургического вмешательства для обеспечения необходимой степени ослепления (маскировки) видов вмешательств). Все вышеперечисленные случаи не являются основанием для отказа от использования метода двойного ослепления по формальному признаку.
40. Двойной слепой характер некоторых клинических исследований может быть частично нарушен явными эффектами, индуцируемыми вмешательством. В подобных случаях надежность ослепления можно повысить за счет ослепления исследователей и вовлеченного в исследование персонала спонсора в отношении результатов некоторых тестов (например, определенных лабораторных показателей). В исследованиях, в которых уникальные или специфичные эффекты вмешательства могут приводить к снятию ослепления отдельных субъектов, необходимо предусмотреть подходы к минимизации систематических ошибок, аналогичные применяемым в открытых исследованиях.
41. Если двойное ослепление невыполнимо, следует рассмотреть возможность использования простого ослепления. В некоторых случаях с практической или этической точки зрения возможно проведение только открытого исследования. При проведении простых слепых и открытых исследований обеспечивается большая гибкость, однако важно, чтобы знание исследователем предстоящего вмешательства не повлияло на решение о включении субъекта в исследование. Такое решение должно предшествовать знанию о рандомизированном вмешательстве. В случае проведения таких исследований для организации назначения рандомизируемого вмешательства целесообразно предусмотреть централизованный метод рандомизации, (например, телефонная рандомизация). Кроме того, клиническая оценка осуществляется медицинским персоналом, который не вовлечен в лечение субъектов и который остается ослепленным по отношению к вмешательству.
42. В простых слепых и открытых исследованиях необходимо прилагать все усилия к минимизации известных источников систематических ошибок, а первичные переменные должны быть максимально объективными. В протоколе клинического исследования должны быть описаны причины выбора вида ослепления наряду с мерами, принимаемыми для минимизации систематических ошибок другими способами. Например, спонсор должен использовать соответствующие стандартные операционные процедуры, обеспечивающие достаточное ограничение доступа к коду вмешательства во время очистки базы данных перед передачей ее для анализа.
43. Снятие ослепления (с отдельного субъекта исследования) допускается, только в случае, если знание назначенного вмешательства сочтено лечащим врачом обязательным для оказания помощи субъекту. Сведения о каждом намеренном или непреднамеренном снятии ослепления необходимо указать в отчете и объяснить по завершении исследования (независимо от причин возникновения). Необходимо документировать процедуру и сроки раскрытия кода назначенных вмешательств.
Рандомизация
44. Рандомизация вводит умышленный элемент случайности при назначении вмешательств субъектам в клиническом исследовании. Во время последующего анализа данных исследования она создает прочную статистическую основу для количественной оценки доказательств, относящихся к эффектам вмешательства, а также способствует получению групп вмешательств со схожими распределениями прогностических факторов (как известных, так и неизвестных). Вместе с ослеплением рандомизация помогает избежать возможных систематических ошибок при выборе субъектов и распределении их по группам, которые возникают вследствие предсказуемости назначаемых вмешательств.
45. В схеме рандомизации клинического исследования документально закрепляется случайное распределение вмешательств субъектам исследования. В наиболее простом случае это последовательный перечень вмешательств (или их последовательность в перекрестном исследовании) или соответствующих кодов по номеру субъекта исследования. Логистика некоторых исследований (например, имеющих фазу скрининга) может усложнить рандомизацию, однако конкретизированное и заранее спланированное назначение вмешательства или последовательности вмешательств субъекту должно быть четко описано. Разные дизайны исследований требуют разных процедур генерации схем рандомизации. Схема рандомизации должна быть воспроизводима в случае необходимости.
46. Несмотря на то, что простая или неограниченная рандомизация является допустимым подходом, некоторых преимуществ можно, как правило, добиться за счет блоковой рандомизации (рандомизации субъектов в блоки). Она помогает повысить сопоставимость групп вмешательств, особенно если характеристики субъектов могут со временем изменяться (например, в результате изменений тактики привлечения), а также обеспечивает надежную гарантию того, что группы вмешательств будут приблизительно равного размера. В перекрестных исследованиях она позволяет добиться получения сбалансированных дизайнов, характеризующихся повышенной эффективностью и более простой интерпретацией результатов. Необходимо тщательно подбирать длину блоков, чтобы они были достаточно короткими для ограничения потенциальной несбалансированности, но достаточно длинными, чтобы избежать предсказуемости в конце последовательности в блоке.
47. Исследователи и другой вовлеченный в клиническое исследование персонал, как правило, должны быть ослеплены в отношении длины блока. Той же цели можно достичь, используя две или более длины блоков, случайно выбираемых для каждого блока (теоретически в двойном слепом исследовании предсказуемость обычно не играет роли, однако фармакологические эффекты лекарственных препаратов могут дать возможность делать предположения, основанные на изучении закономерности).
48. В многоцентровых исследованиях необходимо организовать централизованную процедуру рандомизации. Рекомендуется использовать отдельную случайную схему рандомизации для каждого центра, то есть проводить стратификацию по центрам или распределять несколько полных блоков в каждый центр. В более общем смысле стратификация по важным прогностическим факторам, измеряемым в исходном состоянии, то есть до начала вмешательства (например, тяжесть заболевания, возраст, пол и др.), может оказаться ценным способом улучшения сбалансированности распределения в пределах страт. Она имеет большую потенциальную пользу в небольших исследованиях.
49. Использование более двух или трех факторов стратификации редко требуется, поскольку в такой ситуации сложно достичь баланса и это логистически проблематично. Использование процедуры динамического распределения, предусмотренной пунктом 52 настоящего Руководства может помочь сбалансировать одновременно по нескольким факторам стратификации при условии, что остальные процедуры исследования удастся адаптировать с учетом подобного подхода. Факторы, для которых была стратифицирована рандомизация, следует учитывать в ходе последующего анализа.
50. Очередной рандомизируемый в исследование субъект должен всегда получать вмешательство, соответствующее очередному свободному номеру в соответствующей схеме рандомизации (и в соответствующей страте, если рандомизация стратифицированная). Присваивать очередному субъекту исследования соответствующий номер и связанное с ним вмешательство необходимо только после подтверждения вступления такого субъекта в рандомизированную часть исследования.
51. В протоколе исследования не должно содержаться настолько подробного описания рандомизации, чтобы оно позволило бы предсказывать группу распределения (например, указания длины блоков). Спонсор или независимая третья сторона обязаны хранить саму схему рандомизации в закрытом доступе, обеспечивающем сохранение ослепления на протяжении всего исследования. Доступ к схеме рандомизации во время исследования должен учитывать возможность того, что в экстренном случае может потребоваться снятие ослепления с любого субъекта. В протоколе клинического исследования необходимо описать используемую процедуру, необходимую документацию, а также последующее лечение и оценку субъекта.
52. Динамическое распределение является альтернативной по отношению к рандомизации процедурой, при которой на назначение вмешательства субъекту влияет текущий баланс распределенных вмешательств, а также (в случае стратифицированного исследования) - страта, к которой принадлежит субъект, и баланс внутри нее. Необходимо избегать процедур динамического распределения, основанных на заранее определенных (детерминированных) алгоритмах, и для каждого назначенного вмешательства внедрить соответствующий элемент рандомизации. Для сохранения двойного ослепления исследования необходимо приложить максимум усилий. Например, знать код вмешательства могут только работники центрального офиса исследования, из которого осуществляется контроль за динамическим распределением, как правило, с помощью телефонного контакта. Это, в свою очередь, позволяет выполнить дополнительные проверки соответствия критериям отбора и упорядочивает вход в исследование и иные факторы важные для определенных разновидностей многоцентровых исследований. Тогда можно следовать обычной системе предварительной упаковки и маркировки запасов лекарственных препаратов для двойных слепых исследований, однако порядок их применения перестает быть последовательным. Желательно использовать соответствующие компьютерные алгоритмы, чтобы работники центрального офиса исследования оставались ослепленными в отношении кода вмешательства. При планировании динамического распределения необходимо тщательно оценить сложность логистики и потенциальное влияние динамического распределения на анализ.
