2. Исследование доклинической фармакокинетики блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов
2. Исследование доклинической фармакокинетики
блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов 
Аналитические методы
48. Необходимо разработать валидированные аналитические методики, способные определять концентрации действующего вещества общей и и свободной формы в крови, плазме или сыворотке, а также общую концентрацию действующего вещества в органах и (или) тканях.
Фармакокинетика
49. Поскольку фармакокинетическое поведение блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов может сильно отличаться от действующего вещества, вводимого без блок-сополимерного мицеллярного носителя, что способно существенно влиять на эффективность и безопасность, фармакокинетика требует характеристики in vivo. Выбор соответствующих видов и моделей для изучения фармакокинетики, а также высвобождения in vivo действующего вещества необходимо обосновать с позиций предлагаемого клинического назначения и состава блок-сополимерной мицеллы.
50. Вследствие того, что такие физико-химические параметры, как размер, поверхностный заряд и морфология, способны влиять на распределение блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, для обоснования спецификации на препарат необходимо показать влияние вариабельности этих параметров на распределение блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата. Также необходимо оценить следующие специфичные для блок-сополимерной мицеллы фармакокинетические параметры для общего и свободного действующего вещества в крови, плазме или сыворотке:
максимальная концентрация (Cmax);
период полувыведения (t1/2);
площадь под фармакокинетической кривой (AUC).
Фармакокинетические параметры следует определять при разных дозах блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата и в соответствующие временные точки.
51. Необходимо установить распределение блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов в органах и (или) тканях, значимых для предлагаемого клинического назначения, и пути их введения в организм человека.
При этом следует учитывать, что в зависимости от выбранного аналитического метода может потребоваться оценка общего количества действующего вещества блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата в тест-системе.
Необходимо определить профиль распределения блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов во времени, используя несколько временных точек, с обоснованием продолжительности исследования.
52. В целях правильной количественной характеристики динамики изменения как общей, так и свободной концентрации действующего вещества и его метаболитов в крови, плазме или сыворотке, а также общей концентрации действующего вещества и его метаболитов в органах и (или) тканях необходимо тщательно подбирать временные точки взятия проб и его продолжительность. При планировании режима взятия проб необходимо учитывать ряд факторов, например стабильность блок-сополимерных мицелл после введения лекарственного препарата и профиль локализации в отдельных органах и (или) тканях. В частности, пробы, взятые в начальную фазу распределения действующего вещества (например, больше 15 минут), считаются высокоинформативными для расчета объема распределения действующего вещества с целью оценки стабильности блок-сополимерных мицелл в кровотоке.
Определение метаболитов действующего вещества в крови, плазме или сыворотке и, возможно, органах и (или) тканях особенно важно, если метаболит является основным действующим соединением. Если один или несколько метаболитов обладают существенной клинической активностью, для определения накопления после многократного дозирования может потребоваться сравнить их кинетику и, при необходимости, токсикокинетику.
Следует сравнить фармакокинетику блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата и действующего вещества, вводимого в чистом виде. Такие сравнительные исследования также ценны для подтверждения заявленного фармакокинетического преимущества блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата над действующим веществом, вводимым в чистом виде.
Требуется проанализировать необходимость учета взаимодействия внутривенно вводимых блок-сополимерных мицелл с белками и клетками, поскольку эти факторы способны влиять на распределение, стабильность и безопасность нанолекарств.
53. Необходимо определить пути метаболизма и выведения действующего вещества после введения блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, а также всесторонне охарактеризовать их. Поскольку пути метаболизма и выведения компонентов мицелл важны для правильного и безопасного применения блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, отказ от их изучения должен быть обоснован. В отсутствие обоснования требуется подробное установление данных характеристик блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата.
54. При наличии теоретической вероятности того, что блок-сополимерные мицеллярные лекарственные препараты могут вызывать лекарственные взаимодействия (например, модулируя такие мембранные переносчики, как p-гликопротеин), необходимо провести тщательную оценку лекарственных взаимодействий блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата.
