I. Общая характеристика блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов
I. Общая характеристика блок-сополимерных мицеллярных
лекарственных препаратов 
1. При разработке технологий производства лекарственных препаратов с целью улучшения доставки малорастворимых, высокотоксичных и (или) нестабильных действующих веществ, для повышения адресной тканевой доставки и (или) повышения эффективности цитозольной доставки макромолекулярных лекарств предусматривается формирование блок-сополимерных мицелл.
Блок-сополимерные мицеллы - это самоорганизующиеся мицеллы, которые, как правило, получают из блок-сополимеров типа AB (также возможны иные более сложные композиции блок-сополимеров). Для получения мицелл действующее вещество погружают во внутреннее ядро блок-сополимерного мицеллярного препарата посредством химической конъюгации или физического захвата. Блок-сополимеры с амфифильными свойствами спонтанно организуются в полимерные мицеллы в водной среде (подобная самоорганизация, как правило, происходит за счет гидрофобных взаимодействий). Для стимулирования мицеллообразования и повышения стабильности мицелл допускается использование других физико-химических процессов самоорганизации молекул (например, электростатического взаимодействия между заряженными блок-сополимерами и противоположно заряженными действующими веществами, образования комплексов "полимер - металл", образования водородных связей между молекулами). В отдельных случаях возможно придание системе дополнительных функциональных свойств, например за счет прицельной конъюгации молекул с блок-сополимером или за счет добавления другого гомополимера либо дополнительного стабилизатора для стабилизации мицеллы в целях модификации скорости высвобождения и (или) повышения нагрузки действующего вещества.
2. В блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратах действующее вещество может находиться частично в свободном состоянии (то есть не погруженным в мицеллу) в общей массе раствора.
3. Блок-сополимерные мицеллярные лекарственные препараты состоят из блок-сополимерных мицелл, которые имеют прослеживаемую структуру: их внутреннее ядро, как правило, служит резервуаром действующего вещества и окружено наружной оболочкой из гидрофильных полимеров. Таким блок-сополимерным мицеллам можно придать требуемые химические свойства, чтобы обеспечить:
высокую стабильность мицелл после их разведения в инфузионном растворе и при последующем введении блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата в организм человека вследствие низкой критической концентрации ассоциации для мицелл;
оптимальную фармакокинетику (адресную доставку действующего вещества);
контроль высвобождения действующего вещества.
Путем модификации химических свойств можно обеспечить медленную кинетику диссоциации таких блок-сополимерных мицелл.
4. Свойства блок-сополимерных мицелл отличаются от свойств обычных сурфактантных мицелл, используемых как средство захвата (солюбилизации, облегчения транспорта в организме) действующих веществ. Блок-сополимерный мицеллярный лекарственный препарат в своем ядре может содержать дополнительные компоненты, включая химически связанное действующее вещество, которое в определенных случаях может быть ковалентно связано.
При проведении доклинических исследований установлено, что блок-сополимерные мицеллы способны преимущественно накапливаться в солидных опухолях вследствие сверхпроницаемости микрососудистого русла и нарушения лимфатического дренажа в них (так называемый эффект повышенной проницаемости и удержания).
5. Отдельные физико-химические свойства блок-сополимерных мицелл (размер, поверхностный заряд, состав и стабильность) могут быть важными параметрами безопасности и эффективности при всех предполагаемых показаниях для применения разрабатываемого мицеллярного лекарственного препарата.
6. Поскольку блок-сополимерные мицеллярные лекарственные препараты имеют наноразмеры, содержат несколько компонентов и специально созданы для конкретного клинического применения, они относятся к нанолекарствам.
7. Настоящее Руководство содержит общие принципы фармацевтической разработки и оценки блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, а также базовые сведения о доклинических и ранних клинических исследованиях блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, созданных для модификации in vivo, фармакокинетики, стабильности и распределения погруженных или конъюгированных действующих веществ и не устанавливает продукт-специфичной стратегии оценки качества и доклинических или клинических характеристик блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов.
8. Положения настоящего Руководства в отношении блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов для внутривенного введения допускается применять к блок-сополимерным мицеллярным лекарственным препаратам с другими путями введения.
9. Ввиду сложной структуры блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, независимо от вида химической связи действующего вещества внутри них и (или) использования дополнительных стабилизаторов, для надлежащей оценки критических показателей и конкретных требований для каждого блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата разработчику (производителю) следует обращаться за научной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78. Разработчикам (производителям) блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов в рамках научного консультирования следует согласовывать новые методы для характеристики качественных и доклинических свойств блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, значимых для его предполагаемого клинического применения.
