9.1. Структуры и процессы
9.1. Структуры и процессы 
9.1.1. Источники получения сигналов и их обработка.
9.1.1.1. Источники получения сигналов включают в себя все данные, получаемые при применении лекарственных препаратов, включая доклинические и клинические данные, данные методов фармаконадзора и системы контроля качества. Данные могут включать в себя сведения, получаемые системой спонтанного репортирования, системами активного мониторинга, в результате проведения неинтервенционных исследований, клинических исследований и из других источников информации.
9.1.1.2. Сигналы из спонтанных сообщений можно обнаружить в индивидуальных сообщениях о нежелательных реакциях, включенных в базы данных о нежелательных реакциях, статьях из научной литературы, ПООБ или другой информации, представленной держателями регистрационных удостоверений в рамках процедур, определенных правом Союза и законодательством государств-членов (например, изменения и дополнения, продление, обязательства по пострегистрационным исследованиям) или постоянно выполняемого мониторинга соотношения "польза - риск" лекарственных препаратов.
9.1.1.3. Сигналы могут быть выявлены при проведении различных видов исследований, включая доклинические, интервенционные и неинтервенционные исследования, систематические обзоры, мета-анализы. Различные виды активного мониторинга могут помогать в выявлении сигналов, а также стимулировать процесс репортирования специалистами определенных типов нежелательных реакций.
9.1.1.4. Другие источники информации включают в себя информационно-телекоммуникационную сеть "Интернет", цифровые средства (общедоступные веб-сайты, социальные сети, блоги) или другие системы, через которые пациенты и потребители могут сообщить об опыте развития нежелательных реакций на лекарственные препараты.
9.1.2. Методология обработки сигналов.
9.1.2.1. Обнаружение сигналов должно придерживаться структурированной и признанной методологии, которая может варьироваться в зависимости от вида лекарственного препарата, в отношении которого выполняется процедура.
9.1.2.2. С целью оценки доказательной основы, подтверждающей поступивший сигнал, необходимо применять структурированную и признанную методологию, которая должна учитывать клиническую значимость, степень достоверности взаимосвязи, согласованность данных, взаимосвязь степени воздействия и реакции, причинно-следственную связь, биологическую правдоподобность, экспериментальные результаты, возможные сходные по характеру явления данные.
9.1.2.3. При приоритизации сигналов учитывают новизну выявленной взаимосвязи или лекарственного препарата, факторы, имеющие отношение к значимости взаимосвязи, серьезности соответствующей реакции и факторы, имеющие отношение к документированию сообщения.
9.1.3. Процесс обработки сигналов.
9.1.3.1. Введение.
9.1.3.1.1. Процесс обработки сигналов включает в себя стадии от выявления сигнала до выработки рекомендаций. Правила выполнения обработки сигналов имеют отношение ко всем заинтересованным сторонам, участвующим в контроле безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов.
9.1.3.1.2. Процесс обработки сигналов включает в себя следующие стадии:
а) выявление сигнала;
б) валидация сигнала;
в) анализ и приоритизация сигнала;
г) оценка сигнала;
д) рекомендации по действиям;
е) обмен информацией.
9.1.3.1.3. Представленные выше стадии процесса обработки изложены в логической последовательности. Работа с отдельными доступными источниками информации, используемыми для обнаружения сигналов, может потребовать гибкости в обработке сигналов, в частности:
если обнаружение сигналов базируется на обзоре индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, процедура может включать верификацию и предварительную приоритизацию обнаруженного сигнала;
если сигнал выявлен по объединенным результатам исследования, как правило, невозможно оценить каждое индивидуальное сообщение, и в результате валидации может потребоваться сбор дополнительных данных.
Рекомендации по действиям (с последующим принятием решения в соответствии с международными договорами и актами, составляющими право Союза, и законодательством государств-членов) и обмен информацией являются компонентами, которые необходимо учитывать на каждой стадии процесса.
9.1.3.2. Выявление сигнала.
9.1.3.2.1. Ко всем методам выявления сигнала применяются следующие требования:
а) используемый метод должен соответствовать объему данных (например, использование сложных статистических методов может не подходить для небольшого объема данных);
б) необходимо учитывать данные из всех соответствующих источников;
в) должны быть внедрены системы, гарантирующие качество выполняемой деятельности по обнаружению данных;
г) результаты обзора кумулятивных данных должны своевременно и надлежащим образом оцениваться квалифицированным лицом;
д) при обнаружении угрозы общественному здоровью должны предприниматься незамедлительные и эффективные действия;
е) процесс выявления сигналов должен быть надлежащим образом документирован, включая обоснование метода и периодичности выполнения действий по обнаружению сигналов.
9.1.3.2.2. Обнаружение сигналов по безопасности можно осуществлять на основании обзора баз данных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, статистического анализа больших баз данных или на основании комбинированного подхода, основанного на сочетании этих методов.
9.1.3.2.2.1. Обзор индивидуальных отчетов по безопасности.
Индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях могут быть получены из спонтанной системы репортирования, активных форм мониторинга, клинических исследований или могут быть опубликованы в медицинской литературе. Наличие 1 сообщения о серьезной или тяжелой нежелательной реакции (например, об анафилактическом шоке) может быть достаточно для того, чтобы обратить на это сообщение внимание и предпринять дальнейшие действия. Информация, подлежащая оценке, должна включать в себя количество сообщений (после исключения повторяющихся сообщений и сообщений, оформленных ненадлежащим образом), демографические данные пациента (например, возраст и пол), подозреваемый лекарственный препарат (например, введенная доза) и нежелательную реакцию (например, признаки и симптомы), временную взаимосвязь, клинический исход в связи с продолжением или прекращением приема лекарственного препарата, наличие потенциальных альтернативных причин развития нежелательного явления, оценку отправителем сообщения причинно-следственной связи и достоверность биологической и фармакологической связи.
9.1.3.2.2.2. Статистические анализы в больших базах данных.
Существуют различные статистические методы автоматического выявления сигналов исходя из непропорциональности количества отчетов, то есть более высокий уровень репортирования о предполагаемой подозреваемой нежелательной реакции на соответствующее действующее вещество или лекарственный препарат по сравнению с другими действующими веществами или лекарственными препаратами в базе данных. Использование статистических методов подходит не для всех ситуаций. При использовании статистических методов и выборе критериев идентификации сигналов следует учитывать объем данных, полноту доступной информации и серьезность нежелательной реакции.
Периодичность выполнения статистического анализа базы данных и генерирования статистического отчета зависит от характеристики действующего вещества или лекарственного препарата, показаний к применению и потенциальных или идентифицированных рисков.
9.1.3.2.2.3. Комбинация статистических методов и обзора индивидуальных отчетов по безопасности.
Статистические отчеты могут быть предназначены для выявления подозреваемых нежелательных реакций, соответствующих предварительно определенным критериям частоты, степени тяжести, клинической значимости, новизны или статистической взаимосвязи. Такие фильтрующие методы могут упростить отбор наиболее важных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, рассматриваемых на первой стадии процедуры. Предельное значение показателя, используемое в этом фильтрующем процессе (например, не менее 3 сообщений), может варьироваться в зависимости от клинической значимости подозреваемой нежелательной реакции и сигнала, влияния на общественное здоровье и степени распространенности использования лекарственных препаратов.
При использовании автоматического скрининга в процессе обнаружения сигналов соответствующие индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях следует в дальнейшем изучать по отдельности.
Независимо от используемого статистического метода процедура обнаружения сигналов всегда должна включать в себя клиническую оценку. Статистический метод является дополнительным методом выявления и валидации сигнала.
9.1.3.3. Валидация сигнала.
9.1.3.3.1. При выявлении сигнала выполняется оценка данных с целью верификации и подтверждения того факта, что доступная информация содержит достаточные доказательства выявления новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта ранее установленной взаимосвязи. Результаты валидации определяют необходимость дальнейшей оценки сигнала.
При выполнении процедуры валидации сигнала независимо от источника его получения необходимо учитывать:
9.1.3.3.1.1. Клиническая значимость, например:
уровень доказательности в отношении причины явления (например, количество сообщений с учетом воздействия, временной взаимосвязи, правдоподобности (вероятности) механизма развития нежелательной реакции, результатов отмены и повторного назначения лекарственного препарата, альтернативного объяснения или иных причинных факторов);
серьезность нежелательной реакции и ее исход;
новизна реакции (например, новые и серьезные нежелательные реакции);
клинический контекст (например, подозрение на клинический синдром, включая другие реакции);
возможные лекарственные взаимодействия и реакции у особых групп пациентов.
9.1.3.3.1.2. Предшествующая информация:
информация уже включена в ОХЛП или ИМП (ЛВ);
сигнал уже оценен уполномоченным органом государства-члена в ПООБ или ПУР, либо обсужден на уровне научного экспертного комитета, либо являлся основанием для регуляторной процедуры.
Как правило, валидации подлежат сигналы, не относящиеся к вышеуказанным. Однако по уже известным сигналам может потребоваться проведение валидации в случае подозреваемого выявления отличий по частоте развития, длительности персистирования, степени тяжести или исхода (например, выявленный во взаимосвязи летальный исход) по сравнению с данными или характеристикой, включенными в ОХЛП или ранее рассматриваемыми уполномоченным органом государства-члена.
9.1.3.3.1.3. Наличие других источников информации, объем данных которых по определенной нежелательной реакции превышает предшествующую информацию:
а) литературные данные о подобных сообщениях;
б) экспериментальные результаты или биологические механизмы;
в) обзор более крупных баз данных (объединенные базы данных уполномоченных органов государств-членов).
9.1.3.3.2. Сигнал приобретает статус валидированного, если процесс верификации всей имеющей отношение документации свидетельствует о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, и, следовательно, является обоснованием дальнейшей оценки.
9.1.3.3.3. Сигнал, для которого в процессе валидации не была подтверждена предположительно новая причинно-следственная связь или новый аспект известной взаимосвязи, может потребовать выполнения дальнейшего анализа, например, в случаях недостаточности количества документации по соответствующему случаю нежелательной реакции. В подобных случаях новые сообщения о нежелательных реакциях или результаты последующего наблюдения по ранее полученным случаям из периода пострегистрационного наблюдения должны пересматриваться через соответствующие периоды времени с целью обеспечения учета и рассмотрения всех соответствующих сообщений.
9.1.3.3.4. Держатели регистрационных удостоверений и уполномоченные органы государств-членов должны иметь системы отслеживания с целью учета результатов валидации сигналов, включая изучение и отслеживание причин, по которым сигналы не были приняты как свидетельствующие о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, а также информации, которая помогла бы в поиске подобных случаев и оценке сигналов.
9.1.3.4. Анализ и приоритизация сигналов.
9.1.3.4.1. Ключевым элементом процесса управления сигналами является незамедлительное определение их влияния на общественное здоровье или соотношение "польза - риск" лекарственного препарата у пациентов, подвергающихся воздействию. Процесс приоритизации должен включать в себя:
а) доказательность и согласованность информации, например, биологическая достоверность, большое количество достоверных случаев, сообщенных в течение непродолжительного периода времени, высокие значения показателя о диспропорциональности, быстрое увеличение этого показателя с течением времени, идентификация сигнала в разных условиях применения (например, в амбулаторной и клинической практике), источники или страны, из которых получены данные;
б) влияние на пациентов в зависимости от степени тяжести, обратимости, потенциала предотвращения и клинического исхода нежелательной реакции, результаты прекращения лечения применительно к течению заболевания и другие терапевтические показатели;
в) влияние на общественное здоровье в зависимости от степени использования лекарственного препарата в общей группе пациентов и в популяционных группах риска (например, лекарственные препараты, используемые беременными женщинами, детьми или пожилыми людьми) и способа использования лекарственного препарата (например, неправильное использование или использование не по заявленным показаниям). Влияние на общественное здоровье может включать в себя оценку количества пациентов, у которых может развиться серьезная нежелательная реакция, это количество должно быть изучено по отношению к общей выборке пациентов в общей группе, группе пациентов с целевым заболеванием и группе пациентов, подвергшихся воздействию;
г) повышенная частота или степень тяжести известного нежелательного действия;
д) новизна подозреваемой нежелательной реакции, например, если неизвестная подозреваемая нежелательная реакция развивается вскоре после поступления нового лекарственного продукта в медицинскую практику;
е) если заявление на получение регистрационного удостоверения нового действующего вещества находится на рассмотрении в уполномоченном органе государства-члена и сигнал по безопасности получен из третьей страны, в которой этот лекарственный препарат зарегистрирован, или в иной базе данных по нежелательным реакциям обнаружена тяжелая нежелательная реакция из третьей страны, этому сигналу также должно быть уделено внимание.
9.1.3.4.2. В некоторых случаях приоритетное значение оценки может быть отдано сигналам, полученным в отношении лекарственных препаратов или явлений с потенциально высоким вниманием со стороны средств массовой информации и заинтересованных сторон фармаконадзора с целью незамедлительного донесения до общественности и медицинских работников результатов такой оценки.
9.1.3.4.3. Результат процедуры приоритизации сигнала должен включать в себя рекомендацию по временным рамкам оценки сигнала.
9.1.3.4.4. Результат процедуры приоритизации сигнала должен быть занесен в систему отслеживания с обоснованием присвоенного уровня приоритизации сигнала.
9.1.3.5. Оценка сигналов.
9.1.3.5.1. Целью оценки сигналов является изучение доказательств причинно-следственной связи нежелательной реакции и подозреваемого лекарственного средства с целью количественной оценки взаимосвязи (предпочтительно в абсолютных величинах) и определения необходимости сбора дополнительных данных или принятия регуляторных мер. Оценка состоит из тщательного фармакологического, медицинского и эпидемиологического изучения всей имеющейся информации по соответствующему сигналу. Обзор должен включать доступные фармакологические, доклинические и клинические данные и должен быть максимально полным применительно к источникам получения информации, включая данные досье лекарственного препарата при подаче заявления на регистрацию и последующие изменения, литературные статьи, спонтанные сообщения и неопубликованную информацию от держателей регистрационных удостоверений и уполномоченных органов государств-членов. Также необходимо учитывать рекомендации внешних экспертов. Если информация получена из нескольких источников, необходимо учитывать уровень их доказательности и ограничения с целью оценки их вклада в оценку вопроса по безопасности. Совокупная информация из разных источников также требует выбора международной признанной терминологии медицинских явлений. В случае отсутствия такого терминологического определения необходимо операционное определение.
9.1.3.5.2. В некоторых случаях сигналы необходимо оценивать согласно терапевтическому уровню или классу системы органов либо на уровне стандартизированного запроса (при использовании словаря медицинской терминологии MedDRA). Поиск информации может потребовать включения других лекарственных препаратов одного класса и других нежелательных реакций, например, относительно других терминов, имеющих отношение к сложному заболеванию (например, неврит зрительного нерва как возможный первый признак множественного склероза), ранней стадии реакции (например, удлинение интервала QT) или клиническим осложнениям соответствующей нежелательной реакции (например, обезвоживание или острая почечная недостаточность).
9.1.3.5.3. Сбор информации из разных источников может занять время. В целях оптимизации процесса может быть использован, например, пошаговый метод оценки сигнала. В отношении нового сигнала о тяжелой неблагоприятной реакции можно принять временные меры, если в результате первой стадии оценки на основании доступной информации сделан вывод о потенциальном риске, который необходимо предотвратить.
9.1.3.6. Рекомендации по действиям уполномоченных органов государств-членов.
9.1.3.6.1. Рекомендации по результатам оценки могут варьироваться в соответствии с требованиями, установленными актами органов Союза или законодательством государств-членов, и выводам по результатам оценки сигнала.
Несмотря на то, что рекомендации составляются после оценки сигнала на основании совокупной информации, необходимость действий оценивают в ходе всего процесса управления сигналом, определяя обоснованность и целесообразность более ранних действий по минимизации риска.
9.1.3.6.2. Действия по результатам оценки сигнала могут включать в себя дополнительное изучение рисков или меры минимизации рисков, если механизмы развития подозреваемой неблагоприятной реакции указывают на возможность предупреждения или снижение степени тяжести нежелательной реакции. Если вывод основан на ограниченной информации, может потребоваться проведение пострегистрационного исследования безопасности с целью изучения потенциального вопроса или проблемы по безопасности.
9.1.3.6.3. Если уполномоченный орган государства-члена запрашивает у держателя регистрационного удостоверения проведение дополнительных действий, в таком запросе необходимо указать срок выполнения действий, включая отчеты о достигнутых целях и промежуточных результатах пропорционально степени тяжести и влиянию проблемы по безопасности на общественное здоровье. Держатель регистрационного удостоверения и уполномоченные органы государств-членов должны учитывать возможность проведения исследования в установленные сроки с учетом параметров исследуемого вопроса безопасности, например, частоты развития и потребности в проспективном дизайне исследования. Следует учитывать временные меры по обеспечению безопасного и эффективного применения лекарственного препарата или устранению риска, включая возможность временного приостановления действия регистрационного удостоверения лекарственного препарата.
9.1.3.6.4. В случае отсутствия риска для пациентов уполномоченный орган государства-члена может принять решение об отсутствии необходимости дальнейшей оценки или дальнейших действий.
9.1.3.7. Обмен информацией.
9.1.3.7.1. Следует обеспечить возможность выполнения обмена информацией между уполномоченными органами государств-членов, держателями регистрационного удостоверения и другими участниками с целью распространения информации о сигналах, сбора дополнительных данных, дальнейшей оценки вопроса безопасности и принятия решения о защите здоровья пациентов. Временные требования по обмену информацией могут варьироваться в зависимости от проблемы по безопасности, но информация о сигналах должна быть распространена незамедлительно после выполнения процедуры их валидации и признания их валидированными.
9.1.3.7.2. Держатели регистрационных удостоверений передают всю соответствующую информацию о сигналах в уполномоченные органы государств-членов (что составляет часть обязательств по фармаконадзору и мониторингу соотношения "польза - риск" лекарственного препарата). Валидированные сигналы, которые могут оказывать влияние на общественное здоровье и соотношение "польза - риск" лекарственного препарата, должны быть незамедлительно переданы в уполномоченные органы государств-членов, а также в соответствующих случаях представлены предложения по возможным действиям.
9.1.3.7.3. Уполномоченные органы государств-членов передают результаты оценки сигналов держателям регистрационного удостоверения.
9.1.4. Требования к качеству.
9.1.4.1. Прослеживаемость.
Валидация, приоритизация, оценка, временные сроки, решения, действия, планы, репортирование, а также иные ключевые процедуры должны надлежащим образом документироваться и периодически отслеживаться. Системы отслеживания также должны быть документированы и включать в себя сигналы, в результате проверки которых был сделан вывод об отсутствии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи, так как они могут привлечь особое внимание в случае последующего анализа. Все записи должны подлежать архивированию и хранению в соответствии с действующими процедурами.
9.1.4.2. Системы качества и документация.
9.1.4.2.1. Важной особенностью системы обработки сигналов является четкое документирование с целью обеспечения надлежащего и эффективного функционирования системы, стандартизации обязанностей и требуемых действий, выполнения этих действий лицами с соответствующей квалификацией и их понимания всеми вовлеченными сторонами, осуществления надлежащего контроля и (при необходимости) усовершенствования системы. Исходя из данных требований должна быть разработана система обеспечения и контроля качества в соответствии со стандартами системы качества, которая должна применяться ко всем процессам управления сигналами. Должны быть разработаны, документально оформлены и внедрены подробные процедуры системы качества. Необходимо распределить функции и обязанности внутри компании относительно действий и ведения документации, контроля и изучения вопросов качества, а также принятия корректирующих и предупредительных мер. Сюда также должны относиться обязанности по аудиту обеспечения качества в системе управления сигналами, включая аудит субподрядчиков контрактных сторон, выполняющих какие-либо работы по данному направлению. Должна быть гарантирована конфиденциальность данных и документации, безопасность и достоверность данных (включая целостность при передаче).
9.1.4.2.2. Система отслеживания должна обеспечивать получение всеми вовлеченными сторонами данных по результатам аудитов с указанием действий по обработке сигналов, соответствующих запросов и их результатов. Полученная информация, поиск, результаты поиска, оценки и решения (положительные и отрицательные) по потенциальным сигналам, а также результаты проверки сигнала подлежат архивированию. Данные должны включать результаты валидации сигнала.
9.1.4.2.3. Может потребоваться изучение документации держателя регистрационного удостоверения о соблюдении данных положений до и после процедуры регистрации в целях выполнения оценки выполняемой деятельности или инспектирования.
9.1.4.3. Обучение.
Персонал должен быть специально обучен выполнению действий по обработке сигналов согласно распределенным функциям и обязанностям. Процесс может включать в себя персонал отдела по фармаконадзору, а также персонал, которому может стать известно о потенциальных сигналах или который участвует в процессе обработки сигналов, например, персонал административного (правового) отдела, доклинических, медицинских, фармакоэпидемиологических и маркетинговых исследований. Обучение должно включать в себя терминологию и доступные базы данных с источниками сигналов. Процедуры системы обучения и размещение данных по обучению должны быть надлежащим образом документированы, резюме специалистов и описание выполняемых функций подлежат архивированию.
9.2. Роли и обязанности.
9.2.1. Роли и обязанности уполномоченных органов государств-членов.
Уполномоченный орган государства-члена:
контролирует данные на своей территории, включая данные, полученные из иных источников, указанных в подразделе 9.1.1 настоящих Правил;
выполняет валидацию и иные этапы процедуры обработки сигналов, полученных из доступных источников;
передает сигналы, прошедшие через процедуры валидации и оценки, в соответствующие экспертные комитеты государств с целью определения целесообразности последующих действий по дальнейшему изучению или минимизации риска;
выполняет информирование других уполномоченных органов государств-членов о выявленных сигналах, прошедших валидацию, и разработанных мерах.
9.2.2. Функции и обязанности держателя регистрационного удостоверения.
Держатель регистрационного удостоверения:
контролирует все имеющиеся данные и информацию по сигналам;
контролирует все появляющиеся данные в базах данных и выполняет международное обнаружение сигналов. Обнаружение сигналов должно включать в себя их валидацию с учетом компонентов представляемой информации, указанной в подразделе 9.1.3.3 настоящих Правил;
выполняет валидацию всех обнаруженных сигналов и сообщает о них в уполномоченные органы государств-членов;
уведомляет уполномоченные органы государств-членов в случае выявления экстренной проблемы по безопасности в результате осуществления деятельности по обнаружению сигналов;
сотрудничает с уполномоченными органами государств-членов в выполнении процедур оценки сигналов путем представления по запросу дополнительной информации;
обеспечивает наличие аудиторского следа по всем процедурам выявления сигнала.
9.2.3. Процессы последующего регулирования.
В случае принятия уполномоченным органом государств-членов решения о необходимости дополнительных действий сигнал оценивают и согласовывают последующие действия в отношении регистрационного удостоверения в пределах временных сроков, соразмерных степени и серьезности проблемы по безопасности. По результатам процедур могут быть приняты следующие решения:
дополнительные оценка или действия не требуются;
держатель регистрационного удостоверения должен провести дополнительную оценку данных и представить результаты такой оценки согласно установленным временным срокам;
держатель регистрационного удостоверения должен предоставить ПООБ с учетом выявленного нового аспекта профиля безопасности;
держатель регистрационного удостоверения должен профинансировать пострегистрационное исследование в соответствии с согласованным протоколом и предоставить заключительные результаты такого исследования;
держатель регистрационного удостоверения должен представить ПУР или его обновленный вариант;
держатель регистрационного удостоверения должен принять меры, требуемые для обеспечения безопасного и эффективного применения лекарственного препарата;
регистрационный статус подлежит изменению, действие регистрационного удостоверения должно быть приостановлено, отозвано или не продлено;
должны быть введены срочные ограничения по безопасности;
необходимо выполнение внепланового инспектирования системы фармаконадзора с целью подтверждения того, что держатель регистрационного удостоверения соблюдает требования к системе фармаконадзора, установленные актами органов Союза и законодательством государств-членов;
необходимо включение подозреваемого лекарственного препарата в перечень продукции, которая подлежит дополнительному мониторингу.
9.2.5. Открытость.
Государства-члены должны осуществлять контроль своевременности доведения до общественности важной информации о проблемах по безопасности, выявленных системой фармаконадзора, путем публикации на веб-портале и при помощи других доступных средств доведения информации.
