7. ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В РАМКАХ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

58. Если регистрации подлежат несколько дозировок, то в зависимости от пропорциональности состава между различными дозировками и другими свойствами лекарственного препарата, исследование биоэквивалентности достаточно провести в отношении одной или двух дозировок. Выбор дозировки (дозировок) зависит от линейности фармакокинетики действующего вещества.

59. Если фармакокинетика нелинейна (увеличение AUC непропорционально принимаемой дозе), пригодность различных дозировок для определения потенциальных различий между сравниваемыми лекарственными препаратами может отличаться. Линейность фармакокинетики признается в том случае, если разница между скорректированными по дозе средними AUC для исследуемой дозировки (дозировки, использованной в исследовании биоэквивалентности) и дозировки (дозировок), в отношении которой(ых) проведение исследования биоэквивалентности не планируется, не превышает 25 процентов. Для оценки линейности заявитель должен изучить и критически оценить всю доступную научную литературу на предмет пропорциональности дозы. Линейность констатируется, если различия между скорректированными по дозе AUC находятся в пределах 25 процентов.

Если биоэквивалентность для дозировок, обладающей наибольшей чувствительностью в отношении установления различий между сравниваемыми лекарственными препаратами, подтверждена, то в проведении исследований биоэквивалентности in vivo с другими дозировками нет необходимости.

Общие критерии биовейвера для различных дозировок
лекарственного препарата

60. В случае если заявление об отсутствии необходимости проведения исследования биоэквивалентности в отношении дополнительных дозировок (биовейвер), должны соблюдаться следующие условия:

а) производственный процесс лекарственных препаратов с различными дозировками является одинаковым;

б) качественный состав лекарственного препарата с различными дозировками совпадает (данное требование не касается красителей и ароматизаторов);

в) состав лекарственных препаратов с различными дозировками должен быть количественно пропорционален: отношения между содержанием действующего вещества (действующих веществ) и каждого из вспомогательных веществ совпадает для всех дозировок (данное требование не касается оболочек лекарственных препаратов с немедленным высвобождением, оболочек капсул, красителей и ароматизаторов). Если количественная пропорциональность состава отсутствует, то указанное условие считается выполненным, если в отношении исследуемой дозировки и дозировок, для которых не предполагается проведение исследования биоэквивалентности, соблюдаются условия "i" и "ii" или "i" и "iii":

i) содержание действующего вещества (действующих веществ) не превышает 5 процентов от массы ядра таблетки, массы содержимого капсулы;

ii) содержание вспомогательных веществ ядра таблетки или содержимого капсулы совпадает для всех регистрируемых дозировок, изменяется лишь содержание действующего вещества;

iii) содержание наполнителей изменяется в зависимости от содержания действующего вещества; содержание остальных вспомогательных веществ ядра или содержимого капсулы для рассматриваемых дозировок остается неизменным;

г) данные о ТСКР подтверждают отсутствие необходимости в проведении дополнительного исследования биоэквивалентности in vivo.

Линейная фармакокинетика

61. Если описанные в пункте 60 настоящих Правил условия выполняются, достаточно проведения исследования биоэквивалентности в отношении одной дозировки.

62. Как правило, исследование биоэквивалентности проводится для наибольшей дозировки. Для лекарственных препаратов с линейной фармакокинетикой при условии высокой растворимости действующего вещества исследование биоэквивалентности допустимо проводить с использованием меньших дозировок. Выбор меньшей дозировки также может быть обоснован с позиций безопасности или переносимости, когда применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо. Кроме того, если чувствительность аналитического метода не позволяет точно измерить концентрацию при приеме наибольшей дозировки, допускается применение более высокой дозы (предпочтительно использовать несколько таблеток с наибольшей дозировкой). Превышение максимальной терапевтической дозы допускается лишь в том случае, если она хорошо переносится здоровыми добровольцами и отсутствуют ограничения по степени абсорбции или растворимости лекарственного препарата, принятого в такой дозе.

Нелинейная фармакокинетика

63. Если в терапевтическом диапазоне степень увеличения AUC лекарственных препаратов с нелинейной фармакокинетикой больше степени увеличения дозы, исследование биоэквивалентности обычно проводится с использованием наибольшей дозировки. Как и в случае с лекарственными препаратами с линейной фармакокинетикой, выбор меньшей дозировки может быть обоснован с позиций безопасности и переносимости, когда применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо. Вследствие низкой чувствительности аналитического метода аналогично лекарственным препаратам с линейной фармакокинетикой также допускается применение более высоких доз лекарственных препаратов с нелинейной фармакокинетикой.

64. Исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов, у которых AUC в терапевтическом диапазоне увеличивается меньше, чем соответствующее увеличение дозы, в большинстве случаев требуется проводить для наибольшей и наименьшей дозировок (или для дозировки, фармакокинетика которой находится в линейном диапазоне), то есть в этом случае проводится 2 исследования биоэквивалентности. Если нелинейность не обусловлена низкой растворимостью, а объясняется, например, насыщением переносчиков и соблюдаются условия, указанные в пункте 60 настоящих Правил) и сравниваемые лекарственные препараты не содержат вспомогательных веществ, влияющих на моторику желудочно-кишечного тракта или белки-переносчики, достаточно проведения исследования биоэквивалентности с наименьшей дозировкой (или дозировкой, фармакокинетика которой находится в линейном диапазоне). Выбор других дозировок может быть обоснован низкой чувствительностью аналитического метода, когда проведение исследования с наименьшей дозировкой невозможно или применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо с позиций безопасности или переносимости.

Исследование крайних вариантов (брекетинг)

65. Если исследование биоэквивалентности требуется провести более чем для 2 дозировок, например, вследствие различий в пропорциональности состава, используют подход, позволяющий ограничиться проведением исследований крайних вариантов. Если выбранные дозировки представляют собой крайние значения, например, максимальная и минимальная дозировки или дозировки, наиболее резко отличающиеся по составу (то есть отличия по составу других дозировок укладываются в эту разность), то допустимо проведение 2 исследований биоэквивалентности.

66. Если оценку биоэквивалентности необходимо осуществить натощак и после приема пищи для 2 дозировок вследствие нелинейной абсорбции или отклонений от пропорциональности состава, достаточно провести исследование натощак и после приема пищи 1 дозировки. Отсутствие необходимости проведения исследования натощак или после приема пищи для других дозировок может быть обосновано данными научной литературы и (или) данными о фармакокинетике, полученными при изучении исследуемой дозировки из других исследований, проведенных натощак и после приема пищи. При выборе условий проведения исследований (натощак или после приема пищи) для изучения остальных дозировок предпочтение отдается условиям, обладающим наибольшей чувствительностью в выявлении возможных различий между сравниваемыми лекарственными препаратами.

Комбинированные лекарственные препараты

67. В отношении всех комбинированных лекарственных препаратов должны выполняться условия пропорциональности состава, предусмотренные настоящими Правилами. При расчете содержания каждого действующего вещества комбинации остальные действующие вещества должны рассматриваться в качестве вспомогательных веществ. Каждый слой двухслойных таблеток может рассматриваться независимо.