1. Общие вопросы подготовки ПОБЛП
1. Общие вопросы подготовки ПОБЛП 
Получение достаточной информации о профиле эффективности и безопасности лекарственного препарата невозможно без выявления и анализа данных о его нежелательных реакциях и особенностях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, пищевыми продуктами, а также биологически активными добавками к пище в пострегистрационном периоде. ПОБЛП является аналитическим обзором сведений о безопасности лекарственного препарата, позволяющим уточнить оценку соотношения пользы и риска применения лекарственного препарата в медицинской практике.
Учитывая это, ПОБЛП могут предоставляться в Росздравнадзор в трех основных форматах, обеспечивающих достаточный охват и уровень анализа информации о безопасности лекарственных препаратов, полученной в пострегистрационном периоде:
- Формат, описанный в руководстве Международной конференции по гармонизации ICH E2C (R1) "Управление данными по клинической безопасности: Периодические отчеты по безопасности лекарственных средств, находящихся на рынке" <1>
--------------------------------
<1> ICH Harmonized Tripartite Guideline E2C (R1) "Clinical safety data management: periodic safety update reports for marketed drugs".
Формат, описанный в руководстве Международной конференции по гармонизации ICH E2C (R2) "Периодический отчет о соотношении пользы и риска лекарственного препарата" <1>
--------------------------------
<1> ICH Harmonized Tripartite Guideline E2C (R2)"Periodic Risk-Benefit Evaluation Report (PBER)".
Формат ПОБЛП, описанный в разделах 1.1 - 3 настоящих рекомендаций.
Предлагаемый в настоящих рекомендациях формат ПОБЛП является адаптированной версией формата ПОБЛП, описанного в Руководстве Международной конференции по гармонизации (ICH) E2C (R1) "Управление данными по клинической безопасности: Периодические отчеты по безопасности лекарственных средств, находящихся на рынке".
1.1 Объем информации по безопасности лекарственного препарата, рекомендуемый к включению в ПОБЛП
В пострегистрационном периоде держатель регистрационного удостоверения получает данные по безопасности лекарственного препарата из следующих источников:
1. Сообщения субъектов обращения лекарственных средств о выявленных нежелательных реакциях (спонтанные сообщения), включая:
a. Сообщения специалистов здравоохранения (медицинских работников);
b. Сообщения о нежелательных реакциях, поступающие от органов управления здравоохранением субъектов Российской Федерации;
c. Сообщения лиц, не являющихся специалистами здравоохранения, включая пациентов или потребителей;
d. Сообщения юридических лиц, осуществляющих обращение данного лекарственного препарата за рубежом, в рамках контрактных соглашений.
2. Новые данные по безопасности и эффективности, полученные в ходе доклинических, клинических, эпидемиологических исследований, спонсором которых является держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата.
В эту группу могут быть включены данные регистров заболевания или использования лекарственного препарата (например, орфанного лекарственного средства).
3. Новые данные по безопасности и эффективности из научной литературы.
4. Сообщения о решениях зарубежных регуляторных органов об изменении регистрационного статуса лекарственного препарата, изменениях регистрационной документации, связанные с безопасностью, либо иных мерах, направленных на обеспечение безопасности его использования (например, программы управления рисками).
5. Другие источники информации, включая сведения, полученные от медицинских организаций, региональных центров мониторинга безопасности лекарственных препаратов, правоохранительных органов о фактах вреда жизни и здоровью человека вследствие применения лекарственного препарата (включая случаи намеренной или непреднамеренной передозировки, злоупотребления или использования в противоправных целях).
Данные сведения составляют основу периодического отчета по безопасности.
В ПОБЛП следует включать информацию обо всех нежелательных реакциях, вне зависимости от того, считает ли держатель регистрационного удостоверения эти реакции связанными с применением данного лекарственного препарата.
Порядок оценки причинно-следственной связи между применением лекарственного препарата и развитием нежелательной реакции описан в Методических рекомендациях Росздравнадзора от 02.10.2008 "Определение степени достоверности причинно-следственной связи "Неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство" (классификация и методы)". <1>
--------------------------------
<1> Опубликованы на сайте Росздравнадзора (раздел "Лекарственные средства", подраздел "Мониторинг безопасности лекарственных средств, находящихся в обращении на территории Российской Федерации", рубрика "Методические разработки").
Держатель регистрационного удостоверения может принять решение не включать в ПОБЛП те нежелательные реакции, причинно-следственная связь которых с применением препарата отрицается одновременно отправителем спонтанного сообщения и держателем регистрационного удостоверения.
В целях обеспечения необходимой полноты информации о безопасности лекарственного препарата, полученной в пострегистрационном периоде, в ПОБЛП следует включать данные, полученные от иных юридических лиц, осуществляющих обращение данного лекарственного препарата за пределами Российской Федерации в рамках контрактных обязательств (включая сведения из спонтанных сообщений, клинических исследований и др.).
Указанные выше сведения по безопасности лекарственного препарата должны быть проанализированы держателем регистрационного удостоверения в целях оценки их влияния на соотношение пользы и риска использования лекарственного средства, а также необходимости принятия дополнительных мер, направленных на повышение безопасности его применения (изменение инструкции, рецептурного статуса, распространения информационных писем для специалистов здравоохранения).
В ПОБЛП должны быть приведены данные о предполагаемом объеме потребления препарата (экспозиции), что позволит количественно оценить риски развития нежелательных реакций или проблем безопасности (см. раздел 3.5).
1.2 Предоставление данных об отсутствии или недостаточности ожидаемого терапевтического эффекта лекарственных препаратов, применяемых в терапии жизнеугрожающих заболеваний
С учетом клинической значимости отсутствие или недостаточная клиническая эффективность лекарственных препаратов, применяемых для лечения жизнеугрожающих заболеваний, может попадать под определение серьезной нежелательной реакции, приведенное в Федеральном законе от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств".
В связи с этим информацию о случаях отсутствия ожидаемого терапевтического эффекта рекомендуется включать в особый раздел ПОБЛП (см. Раздел 3.10).
1.3 Временной охват информации
В ПОБЛП включается клиническая и доклиническая информация о безопасности лекарственного препарата, которая получена держателем регистрационного удостоверения в период сбора сведений для ПОБЛП. Исключения составляют следующие данные:
- В каждый отчет включается вся информация об изменениях регистрационного статуса лекарственного препарата в Российской Федерации и за рубежом, а также изменениях регистрационной документации, связанных с его безопасностью, которые произошли за весь пострегистрационный период, начиная со дня первой государственной регистрации данного лекарственного препарата в мире;
- В каждый ПОБЛП включаются обобщенные сведения обо всех выявленных за весь пострегистрационный период нежелательных реакциях, которые являются одновременно серьезными и непредвиденными (в форме обзора эпизодов выявления данных реакций, а также последовательное описание действий, предпринятых держателем регистрационного удостоверения / регуляторными агентствами в связи с обнаружением этих реакций (например, проведение дополнительных исследований, внесения изменений в инструкцию, приостановления применения лекарственного препарата).
1.4 Единый периодический отчет по безопасности для лекарственных препаратов, содержащих одно активное вещество
Держателям регистрационных удостоверений лекарственных препаратов рекомендуется готовить один периодический отчет на лекарственные препараты, содержащие одно и то же действующее вещество (или комбинацию действующих веществ) в разных лекарственных формах, дозировках и составах.
Данные по безопасности комбинированных лекарственных препаратов, действующие вещества которых также используются в монопрепаратах, выпускаемых держателем регистрационного удостоверения, могут быть представлены в отдельном ПОБЛП или в особом разделе периодического отчета по безопасности препарата, содержащего одно из действующих веществ данной комбинации. Вопрос о структуре ПОБЛП в этом случае следует решать, исходя из значимости различий фармакологических свойств препарата, включая различия показаний к применению и профиля безопасности монопрепарата и комбинированного лекарственного препарата. Если данные по безопасности комбинированного препарата и монопрепарата представляются в двух независимых ПОБЛП, данные отчеты должны быть снабжены перекрестными ссылками, облегчающими поиск значимой информации по безопасности действующих веществ.
В случае если показания к применению разных лекарственных форм значительно различаются <1>, может оказаться целесообразным представить данные по безопасности соответствующих лекарственных препаратов в самостоятельных разделах одного ПОБЛП.
--------------------------------
<1> Например, если один и тот же лекарственный препарат в форме шипучих таблеток показан к применению у взрослых, а в форме сиропа - у детей.
1.5 Представление отчета вне зависимости от фактического обращения лекарственного препарата на фармацевтическом рынке Российской Федерации
Новая информация об эффективности и безопасности лекарственных препаратов появляется непрерывно.
Сведения о нежелательных реакциях, а также иных факторах риска применения лекарственных средств содержатся не только в спонтанных сообщениях, поступающих держателю регистрационного удостоверения, но и в материалах доклинических, клинических исследований, данных ретроспективного изучения его использования, научных статьях. Учитывая это, ПОБЛП следует представлять в установленные сроки (см. ниже) вне зависимости от фактического обращения зарегистрированного лекарственного препарата на фармацевтическом рынке Российской Федерации.
1.6 Принципы оценки предвиденности нежелательных реакций
Для оценки предвиденности нежелательной реакции рекомендуется использовать ту редакцию инструкции, которая была утверждена в Российской Федерации на дату начала отчетного периода сбора данных для ПОБЛП.
Соответственно реакции, сведения о которых были внесены в инструкцию по применению только в период сбора данных для данного ПОБЛП, в этом отчете будут описываться как непредвиденные.
Информацию о возможном изменении частоты нежелательных реакций по сравнению с описанной в инструкции по медицинскому применению рекомендуется классифицировать как непредвиденную нежелательную реакцию. Также в ПОБЛП следует дать разъяснения держателя регистрационного удостоверения относительно причин изменения частоты нежелательных реакций (изменение целевой популяции, у которой применялся препарат, превышение дозировки, проблемы качества лекарственного препарата и др.).
В случае, если для оценки предвиденности реакций держатель регистрационного удостоверения руководствуется Базовой характеристикой лекарственного препарата (Company Core Safety Datasheet, CCSDS) или основными сведениями по безопасности лекарственного препарата (Company Core Safety Infromation, CCSI), то копии указанных документов прикладываются к ПОБЛП.
1.7 Использование литературных источников
Держателям регистрационных удостоверений рекомендуется создать перечень литературных источников (отечественных и зарубежных рецензируемых научных журналов, доступных в сети Интернет или на бумажном носителе), которые будут регулярно мониторироваться в целях оценки безопасности выпускаемых лекарственных препаратов.
Выбор литературных источников для подобного мониторинга должен производиться с учетом сферы применения лекарственного средства.
Перечень мониторируемых научных литературных источников рекомендуется прикладывать к ПОБЛП.
1.8 Получение информации о решениях зарубежных регуляторных органов, принятых в связи с проблемами безопасности лекарственных препаратов
Наряду с литературными данными рекомендуется отслеживать решения зарубежных регуляторных агентств по ограничению или изменению порядка обращения лекарственных препаратов. Возможные источники информации по регуляторным решениям в области безопасности лекарственных средств указаны в приложении 1.
1.9 Описание нежелательных реакций на лекарственный препарат
Для описания нежелательных реакций рекомендуется использовать единообразную терминологию. Для этой цели возможно использовать термины справочников информационного ресурса по фармаконадзору Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора (далее - АИС Росздравнадзора), которые являются русскими эквивалентами Терминологии нежелательных реакций, разработанной Всемирной Организацией Здравоохранения (WHO-ART). Также держатели регистрационных удостоверений при описании нежелательных реакций могут руководствоваться самостоятельно переведенными терминами словаря регуляторной медицинской терминологии ICH (MedDRA).
Показания к применению лекарственного препарата рекомендуется указывать в соответствии с Международной классификацией болезней Всемирной Организации Здравоохранения X-го пересмотра, введенной в учреждениях здравоохранения Российской Федерации приказом Минздрава России от 27.05.1997 N 170 "О переходе органов и учреждений здравоохранения Российской Федерации на международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем, X пересмотра".
В случае если в сообщении отсутствует диагноз заболевания, для терапии которого назначался лекарственный препарат, держатель регистрационного удостоверения может самостоятельно указать предполагаемый диагноз, исходя из анализа доступных данных. Такое предположение держателя регистрационного удостоверения должно сопровождаться соответствующим примечанием.
В случае невозможности точно описать или классифицировать описываемую нежелательную реакцию допустимо использование терминологии отправителя, указав ее в кавычках.
При разногласиях держателя регистрационного удостоверения и отправителя сообщения относительно описания, исхода, причины нежелательной реакции, показания к назначению лекарственного препарата позиция держателя регистрационного удостоверения по данному вопросу может быть приведена в виде особого примечания или комментария в том разделе ПОБЛП, где описана соответствующая реакция.
