Утверждаю
Руководитель Федеральной службы
по надзору в сфере защиты прав
потребителей и благополучия человека,
Главный государственный санитарный
врач Российской Федерации
А.Ю.ПОПОВА
25 января 2023 г.
3.1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР, ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
И ПРОФИЛАКТИКА ГЕПАТИТА E
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
МР 3.1.0314-23
1. Разработаны ФБУН "Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной" Роспотребнадзора (А.В. Полянина, Т.Н. Быстрова, Н.Н. Зайцева).
2. Утверждены руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации А.Ю. Поповой 25 января 2023 г.
3. Введены впервые.
I. Область применения
1.1. Настоящие методические рекомендации (далее - МР) определяют принципы организации и проведения санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий, лабораторной диагностики гепатита E в соответствии с санитарно-эпидемиологическими требованиями <1>.
--------------------------------
<1> Глава XXXI СанПиН 3.3686-21 "Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней", утвержденных постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 N 4 (зарегистрировано Минюстом России 15.02.2021, регистрационный N 62500), с изменениями, внесенными постановлениями Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 11.02.2022 N 5 (зарегистрировано Минюстом России 01.03.2022, регистрационный N 67587), от 25.05.2022 N 16 (зарегистрировано Минюстом России 21.06.2022, регистрационный N 68934) (далее - СанПиН 3.3686-21); главы IV, V СанПиН 2.1.3684-21 "Санитарно-эпидемиологические требования к содержанию территорий городских и сельских поселений, к водным объектам, питьевой воде и питьевому водоснабжению, атмосферному воздуху, почвам, жилым помещениям, эксплуатации производственных, общественных помещений, организации и проведению санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий", утвержденные постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 N 3 (зарегистрировано Минюстом России 29.01.2021, регистрационный N 62297), с изменениями, внесенными постановлениями Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 26.06.2021 N 16 (зарегистрировано Минюстом России 07.07.2021, регистрационный N 64146), от 14.12.2021 N 37 (зарегистрировано Минюстом России 30.12.2021, регистрационный N 66692), от 14.02.2022 N 6 (зарегистрировано Минюстом России 17.02.2022, регистрационный N 67331) (далее - СанПиН 2.1.3684-21).
1.2. МР предназначены для специалистов органов и организаций Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, а также могут быть использованы специалистами в области ветеринарии <2>, научно-исследовательских, образовательных и медицинских организаций.
--------------------------------
<2> Статья 1.1 Закона Российской Федерации от 14.05.1993 N 4979-1 "О ветеринарии".
II. Общие положения
2.1. Гепатит E <3> - зооантропонозная вирусная инфекция с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя, имеющая водный, пищевой и контактно-бытовой пути передачи [1, 2].
--------------------------------
<3> Класс I - Некоторые инфекционные и паразитарные болезни, блок - вирусные гепатиты (B 15 - B 19), код B 17.2 - острый гепатит E по Международной классификации болезней МКБ-10.
2.2. Гепатит E является этиологически самостоятельной формой вирусного гепатита. Вирус гепатита E (далее - ВГE) относится к семейству Hepeviridae, роду Hepevirus <4>.
--------------------------------
<4> Пункт 2338 СанПиН 3.3686-21.
На территории Российской Федерации официальная регистрация гепатита E введена с 2013 года.
Ежегодно в мире ВГE инфицируются 20 миллионов человек <5>, в том числе у 3,3 миллионов развиваются клинические проявления инфекции, из них до 2,0% случаев с летальным исходом, среди женщин на третьем триместре беременности - до 25,0% случаев [2].
--------------------------------
<5> Официальный сайт Всемирной организации здравоохранения (англ. World Health Organization, WHO, ВОЗ): who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-e (в свободном доступе).
2.3. Источником инфекции при гепатите E являются дикие и домашние животные, птицы, а также человек, больной желтушной или безжелтушной формами гепатита Е, с первых дней болезни до появления желтухи. Маркеры инфицирования ВГE выявлены у животных в различных странах (США, Китай, Индия, Голландия, Германия, Российская Федерация, Великобритания).
ВГE, подобный выявленным у человека, обнаружен у млекопитающих: свиней, кабанов, оленей, косуль, коров, лошадей, мангустов, леопардов, крыс, кроликов, летучих мышей и некоторых птиц (например, фазаны, цапли). Среди поголовья свиней в возрасте от 1 до 5 месяцев на фермах Российской Федерации частота обнаружения РНК ВГE достигает 60,0%. Антитела к ВГE обнаружены у различных животных (например, кошки, собаки, козы, овцы, ослы, медведи).
2.4. Гепатит E распространен на эндемичных и неэндемичных территориях. Противоэпидемические (профилактические) мероприятия рекомендуется проводить на территориях с различной интенсивностью эпидемического процесса <6>.
--------------------------------
<6> Пункт 2368 СанПиН 3.3686-21.
2.5. Гепатит E имеет фекально-оральный механизм передачи инфекции. Гепатит E распространен среди людей, работающих с животными, на эндемичных и неэндемичных территориях. Причиной возникновения случаев групповой заболеваемости гепатитом E может являться употребление в пищу сырого или недостаточно термически обработанного мяса и печени животных [2].
2.6. Вирусная частица является лишенным оболочки, округлым образованием, диаметром от 27 до 34 нм. Геном ВГE представляет собой одноцепочечную плюс-нить рибонуклеиновой кислоты (далее - РНК) с полиаденилированным 3'-концом. Молекула РНК содержит 3 открытые рамки считывания, неструктурные гены локализованы на 5'-конце, структурные - на 3'-конце [2, 3].
2.7. Установлена генетическая неоднородность ВГE. Выделяют 4 генотипа (1 - 4) и более 20 субтипов вируса, которыми может быть инфицирован человек. Генотипы 1 и 2 обнаружены только у людей. Вирусы генотипов 3 и 4 циркулируют среди животных, возможно инфицирование человека.
2.8. Циркуляция генотипов ВГE имеет географические различия:
- 1 генотип представлен вирусами, изолированными в Азии и Африке;
- 2 генотип включает мексиканский и нигерийский изоляты;
- 3 генотип объединяет изоляты от больных при спорадических случаях гепатита E, которые зарегистрированы в Российской Федерации, США, Европе, Японии, Австралии, Новой Зеландии, Канаде, Республике Корея, Аргентине;
- 4 генотип составляют изоляты, выделенные от больных в Японии, Вьетнаме, Китае, Тайване.
ВГE представлен одним серотипом, установлено существование квазивидов и рекомбинантных форм РНК ВГE.
2.9. Устойчивость ВГE к химическим и физическим факторам.
ВГE хорошо сохраняется при температуре плюс 20 °C и ниже в объектах окружающей среды (почва, вода). При температуре от плюс 45 °C до плюс 70 °C ВГE частично инактивируется, но может сохранять жизнеспособность в недостаточно термически обработанном мясе <7>. Быстрая инактивация вируса происходит при многократном замораживании (оттаивании) продуктов убоя и мясной продукции <8>. Протеолитические ферменты частично разрушают вирус. Поскольку ВГE сохраняется в желудочно-кишечном тракте, он стабилен в умеренно кислой и щелочной среде [4]. Современные дезинфицирующие средства, применение которых разрешено для использования при гепатите A, могут быть эффективны для ВГE.
--------------------------------
<7> Пункт 2340 СанПиН 3.3686-21.
<8> Технический регламент Таможенного союза "О безопасности мяса и мясной продукции" (ТР ТС 034/2013), утвержденный решением Совета Евразийской экономической комиссии от 09.10.2013 N 68.
III. Эпидемиологическая характеристика гепатита E
3.1. Эпидемиологическая характеристика гепатита E определяется типом территории (эндемичные и неэндемичные).
На эндемичных территориях в странах тропического и субтропического пояса гепатит E вызывает крупные вспышки водного характера и многочисленные спорадические случаи заболевания среди взрослого населения, а также высокую заболеваемость и смертность беременных. Стойкие очаги гепатита E находятся на территории Средней Азии (Таджикистан, Узбекистан, Кыргызстан) и в северных районах Китая [5 - 8].
Выявление антител к ВГE (далее - анти-ВГE) среди населения, проживающего на неэндемичных территориях, в том числе с умеренным климатом, свидетельствует о циркуляции патогена среди людей при отсутствии регистрируемой заболеваемости на данных территориях [5, 9 - 11].
3.2. Продолжительность инкубационного периода болезни составляет 14 - 40 календарных дней, в редких случаях - 60 дней. ВГE выделяется с фекалиями с последних дней инкубационного периода до 4 - 6 недель от начала клинических проявлений заболевания <9>.
--------------------------------
<9> Пункты 2342, 2344 СанПиН 3.3686-21.
3.3. Эпидемиологически значимые группы населения. Наибольший риск заболевания гепатитом E имеют следующие группы населения [2, 6, 8, 12, 13]:
- работники животноводческих хозяйств, осуществляющие уход за свиньями;
- работники предприятий мясоперерабатывающей промышленности (например, в убойных цехах и при первичной обработке туш);
- ветеринарные врачи, специалисты в области ветеринарии;
- лица, выращивающие свиней в домашнем хозяйстве;
- охотники;
- сотрудники коммунально-хозяйственных предприятий, работающие на канализационных сетях, очистных сооружениях, водопроводе;
- реципиенты крови, ее препаратов, трансплантатов тканей и органов;
- лица, получающие иммуносупрессивную терапию;
- лица с иммуннодефицитными состояниями (например, больные ВИЧ-инфекцией, онкологическими заболеваниями);
- потребители инъекционных психотропных препаратов;
- медицинские работники;
- беременные;
- пациенты с заболеваниями печени;
- лица, прибывшие из стран, неблагополучных по заболеваемости гепатитом E;
- лица, использующие для питьевых целей воду поверхностных водных объектов, источников нецентрализованного водоснабжения, при авариях на канализационных и водопроводных сетях;
- лица, находящиеся в районе стихийных бедствий (землетрясения, паводки, наводнения);
- военнослужащие воинских частей, дислоцированных в районы, в которых питьевая вода не соответствует санитарно-эпидемиологическим требованиям <10>;
--------------------------------
<10> Главы IV, V СанПиН 2.1.3684-21; глава III СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания", утвержденные постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 N 2 (зарегистрировано Минюстом России 29.01.2021, регистрационный N 62296), с изменениями, внесенными постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 30.12.2022 N 24 (зарегистрировано Минюстом России 09.03.2023, регистрационный N 72558) (далее - СанПиН 1.2.3685-21).
- лица, употребляющие в сыром виде или недостаточно термически обработанное мясо, субпродукты, моллюсков.
Эпидемиологическая характеристика гепатита E
на эндемичных территориях
3.4. Крупные, постоянно регистрируемые водные вспышки гепатита E ретроспективно описаны в Юго-Восточной и Центральной Азии, Африке, Центральной Америке, Индонезии, Средней Азии (Туркмения, Узбекистан, Кыргызстан, Таджикистан). Данные вспышки наблюдались в районах со значительной переуплотненностью населения и неудовлетворительными условиями водоснабжения [2, 5, 7, 8, 12].
3.5. Особенности эпидемического процесса гепатита E на эндемичных территориях:
- доля гепатита E в структуре острых вирусных гепатитов (далее - ОВГ) во время вспышечной заболеваемости колеблется от 64,7% до 80,0%, в условиях спорадической заболеваемости - от 10,8% до 18,8%; показатель заболеваемости гепатитом E варьирует в пределах 50,9 - 357,0 на 100 000 населения в Индии и от 0,8 до 25,0 на 100 000 населения в Средней Азии; распространенность антител к ВГE среди здорового населения варьирует от 10,0% до 44,0% [2, 5, 7, 8, 12];
- структура заболевших характеризуется преобладанием лиц 15 - 29 лет, с редким вовлечением в эпидемический процесс детей;
- преобладание вспышек водного происхождения с большим количеством заболевших;
- выраженная территориальная неравномерность уровней заболеваемости, связанная с различиями в состоянии водоснабжения и качеством питьевой воды в отдельных регионах, районах, населенных пунктах;
- цикличность заболеваемости со значительными подъемами каждые 5 - 8 лет;
- подъемы заболеваемости в июне - июле;
- низкая контагиозность;
- низкая очаговость (отсутствие повторных случаев заболевания в семейных очагах);
- высокая манифестность (инфицирование ВГE приводит к развитию в основном манифестных форм заболевания);
- тяжелые формы течения инфекции и высокие показатели летальности (до 13,3 - 40,0%) у беременных;
- источник инфекции - преимущественно человек;
- механизм передачи - фекально-оральный;
- пути передачи: основной - водный, дополнительные - контактно-бытовой, пищевой.
Эпидемиологические особенности гепатита E
на неэндемичных территориях
3.6. На неэндемичных территориях вспышки гепатита E не регистрируются, регулярно отмечаются спорадические случаи данного заболевания. Единичные, лабораторно подтвержденные, случаи гепатита E описаны в Великобритании, Германии, Испании, Франции, Норвегии, Швеции, Голландии, Греции, Японии, Австралии, США, Российской Федерации и других странах, расположенных на неэндемичных территориях. Неэндемичные территории характеризуются высокой частотой обнаружения у больных желтушной формой гепатита E маркеров острой гепатит E-инфекции [1, 2, 7, 8, 11, 12, 14 - 16].
3.7. Особенности гепатита E на неэндемичных территориях:
- доля гепатита E в структуре ОВГ варьирует от 0,5% в странах Европы до 12,6% на отдельных территориях Российской Федерации; показатель заболеваемости гепатитом E варьирует от 0,03 до 2,6 случаев на 100 000 взрослого населения [2, 15].
- распространенность анти-ВГE среди условно здорового населения колеблется от 0,2% до 17,2%; у больных с заболеваниями печени частота обнаружения анти-ВГE выше, варьирует от 12,2% до 41,4%, у работников животноводческих хозяйств - от 4,5% до 51,1%, у сотрудников предприятий мясоперерабатывающей промышленности анти-ВГE выявляются в 9,1 - 18,1%, среди прибывших из среднеазиатского региона - до 43,5% случаев [2, 5, 8, 10 - 12, 15 - 19];
- активное вовлечение в эпидемический процесс гепатита E лиц 20 - 49 лет;
- отсутствие вспышечной заболеваемости;
- низкая манифестность (инфицирование ВГE приводит к развитию, в основном, субклинических и инаппарантных форм заболевания);
- возможность завоза гепатита E с гиперэндемичных территорий (частота обнаружения анти-ВГE у прибывших в Российскую Федерацию из стран тропического и субтропического климата составляет от 6,5% до 43,5%, в том числе относящихся к классу IgM - 3,0 - 17,5%) [2, 7 - 9, 12];
- группами повышенного риска инфицирования ВГE являются работники животноводческих хозяйств, сотрудники предприятий мясоперерабатывающей промышленности, занятые в убойных цехах и при первичной обработке туш [2, 8, 9, 12, 13, 18];
- значительная инфицированность ВГE животных (например, свиней, крупного рогатого скота) и птиц с бессимптомным течением инфекции, у которых маркеры гепатита E выявляются от 0,5% до 70,0% [1, 2, 8, 12, 13];
- источники инфекции - человек, животные (у персонала свиноводческих хозяйств инфицированность ВГE достигает 51,1%, в фекалиях животных (свиней) частота обнаружения РНК ВГE достигает 70,0%);
- фекально-оральный механизм передачи;
- пути передачи: основные - контактно-бытовой и пищевой, дополнительный - водный.
IV. Особенности клинической картины
4.1. Гепатит E может протекать с желтушным синдромом и без него. Во время эпидемических вспышек безжелтушные формы регистрируются в 5 раз чаще желтушных. Начало болезни может быть острым и постепенным. Преджелтушный период (3 - 7 дней) преимущественно протекает по диспепсическому типу. У больных отмечается нарушение аппетита, чувство тяжести в правом подреберье, может возникать тошнота, рвота. Желтуха неинтенсивная (не более 1 - 2 недель). Проявления интоксикации выражены незначительно, часто транзиторны. Уровень аланинаминотрансферазы (далее - АлАТ) повышается и достигает максимума через 6 недель после заражения. Течение болезни преимущественно легкое. Общая продолжительность периода клинических проявлений гепатита E не превышает 2 - 3 недель. У большинства больных при отсутствии отягощения преморбидного фона, в том числе беременности, гепатит E представляет саморазрешающуюся инфекцию [2, 8, 12].
4.2. После перенесенного гепатита E формируется длительно сохраняющийся постинфекционный иммунитет, стойкость иммунитета неизвестна. Хронизация инфекционного процесса возможна у пациентов, подвергающихся иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов и тканей, а также у пациентов с предшествующим хроническим заболеванием печени.
4.3. Избирательная тяжесть течения болезни с угрозой летального исхода у беременных - одна из основных особенностей гепатита E, отличающая его от других вирусных гепатитов. Наиболее тяжело гепатит E протекает во второй половине беременности, особенно в третьем триместре. Летальность среди беременных может достигать 20,0 - 25,0% <11>. Опасность неблагоприятного исхода сохраняется в раннем послеродовом периоде, особенно в первые три дня после родов. Тяжелые варианты гепатита E у беременных протекают по фульминантному типу с быстрым развитием массивного некроза печени. Возникают желудочно-кишечные, легочные, носовые кровотечения разной интенсивности. Существует угроза послеродового маточного кровотечения. Основными клиническими проявлениями тяжелых форм гепатита E являются симптомы острой печеночной недостаточности разной степени выраженности, сопровождающиеся развитием энцефалопатии, прекомы и комы [2, 8].
--------------------------------
<11> Пункт 2356 СанПиН 3.3686-21.
V. Лабораторная диагностика гепатита E
Порядок обследования на маркеры вируса гепатита E
5.1. Лабораторная диагностика гепатита E проводится иммунологическим (серологическим) и молекулярно-биологическим методами исследования <12>. Выбор лабораторного метода исследования определяется его доступностью и возможностями лаборатории.
--------------------------------
<12> Пункт 2360 СанПиН 3.3686-21.
5.2. Материалом для серологического исследования является сыворотка (плазма) крови, для молекулярно-генетического исследования - фекалии и (или) сыворотка крови. Иммунохимическим (серологическим) методом в сыворотке крови определяют наличие иммуноглобулинов классов M и G к ВГE (anti-ВГE IgM и anti-ВГE IgG) <13>. Молекулярно-биологическим методом определяют РНК ВГE в сыворотке (плазме) крови и (или) фекалиях <14>.
--------------------------------
<13> Пункт 2361 СанПиН 3.3686-21.
<14> Пункт 2362 СанПиН 3.3686-21.
5.3. На наличие РНК ВГE и (или) anti-ВГE IgM и anti-ВГE IgG обследуются [2, 6, 12]:
- пациенты с неуточненным острым или хроническим вирусным гепатитом (после исключения гепатита A, B и C) и инфекций, вызванных цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна-Барр;
- контактные лица из очагов спорадической и групповой заболеваемости ОГE;
- пациенты с клиническими проявлениями острого гепатита после посещения неблагополучных по гепатиту E территорий в пределах инкубационного периода;
- беременные с признаками поражения гепатобилиарной системы неустановленной этиологии, прибывшие из неблагополучных по гепатиту E территорий;
- пациенты стационаров/отделений неврологического профиля (с симптомами полиневропатии, миопатии, энцефалопатии, энцефаломиелита), с сопутствующей патологией печени (особенно неясной этиологии);
- пациенты старше 40 лет с хроническими заболеваниями печени неясной этиологии, поступающие на стационарное лечение;
- лица с иммунодефицитом (больные онкологическими заболеваниями, пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию и др.) с признаками ОВГ;
- пациенты с хроническим вирусным гепатитом (далее - ХВГ) неуточненным;
- доноры органов и тканей;
- кандидаты на трансплантацию органов (тканей) и реципиенты органов (тканей).
5.4. Забор материала от больных проводится медицинским персоналом медицинской организации (далее - МО) в соответствии с санитарно-эпидемиологическими требованиями <15>.
--------------------------------
<15> Пункты 32 - 34 СанПиН 3.3686-21.
При подозрении на гепатит E кровь и фекалии рекомендуется забирать в первые дни болезни (5 - 7 дней).
Кровь забирается из вены в вакутейнер в количестве не менее 4 - 5 мл.
Фекалии больного собираются стерильной лопаточкой в стерильные флаконы с крышками или пробками в количестве 10 - 20 г (1/4 - 1/5 флакона).
Пробирки и флаконы маркируются в соответствии с сопроводительными документами (направление) и направляются для исследования в лабораторию с соблюдением условий "холодовой цепи" (при температуре плюс 2 °C - плюс 8 °C) в течение 2 - 3 часов с момента забора материала.
Методы лабораторной диагностики
5.5. Серологические исследования проводятся методом иммуноферментного анализа (далее - ИФА) в лабораториях, имеющих лицензию на работу с возбудителями III - IV групп патогенности, зарегистрированными на территории Российской Федерации и разрешенными к использованию тест-системами (далее - тест-системы).
5.6. Молекулярно-генетические исследования проводятся методом иммуноэлектронной микроскопии (далее - ИЭМ) <16> и полимеразной цепной реакции (далее - ПЦР) <17> в лабораториях, оснащенных необходимым оборудованием и имеющих разрешение на работу с возбудителями III - IV групп патогенности <18>.
--------------------------------
<16> МУ 1.3.2569-09 "Организация работы лабораторий, использующих методы амплификации нуклеиновых кислот при работе с материалом, содержащим микроорганизмы I - IV групп патогенности", утвержденные руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 22.12.2009 (далее - МУ 1.3.2569-09).
<17> МУ 1.3.2569-09.
<18> Пункты 134 - 136, 318 - 320 СанПиН 3.3686-21.
5.7. Лабораторная диагностика гепатита E включает:
- определение комплекса серологических маркеров инфицирования ВГE (анти-ВГE классов IgM и IgG) методом ИФА;
- обнаружение вируса или его компонентов методом ПЦР и ИЭМ.
5.8. Метод ИФА имеет высокую чувствительность и специфичность, является основным в лабораторной диагностике гепатита E.
Для диагностики гепатита E применяются иммуноферментные тест-системы для выявления антител классов IgG и IgM к ВГE (ИФА-анти-HEV-G и ИФА-анти-HEV-M) [2, 21]. Данные диагностикумы обладают высокой чувствительностью (93 - 100%) и специфичностью (95 - 100%).
5.9. ИЭМ был первым методом идентификации вируса гепатита E [20]. Преимуществом метода является возможность визуализации в исследуемых образцах вирусных частиц вследствие обработки их сывороткой, содержащей анти-ВГE, и возможность охарактеризовать форму и размер вирусных частиц. Метод ИЭМ имеет невысокий порог чувствительности (104 - 106 частиц в мл) и используется для выявления и морфологической характеристики ВГE.
5.10. Метод ПЦР является высокоспецифичным и высокочувствительным диагностическим тестом, основанным на прямом обнаружении возбудителя (РНК ВГE). ПЦР-анализ позволяет определять изоляты вируса в человеческой популяции и среди животных. Высокая специфичность ПЦР, заложенная в основных принципах (комплементарность применяемых праймеров последовательностям РНК ВГE) не исключает возможность неспецифических реакций. При отсутствии зарегистрированных в установленном порядке тест-систем, могут использоваться экспериментальные серии реагентов для ПЦР-диагностики гепатита E [2, 17].
5.11. Основными этапами проведения ПЦР являются:
- пробоподготовка исследуемых образцов с целью выделения РНК-мишени с коммерческими наборами реагентов (далее - набор реагентов);
- синтез ДНК-копии на РНК-матрице в реакции обратной транскрипции с наборами реагентов;
- амплификация комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты (далее - кДНК) с использованием праймеров, расположенных на участке 3'-концевой области открытой рамки считывания 2 (ОРС 2);
- детекция продуктов амплификации проводится в 3,0% агарозном геле методом электрофореза или гибридизационно-флюоресцентной детекцией в режиме "реального времени".
5.12. Для молекулярно-генетической характеристики (генотипирования) выявленных изолятов проводится секвенирование нуклеотидной последовательности отдельных участков генома ВГE.
5.13. При выявлении антител к ВГE класса IgM и (или) IgG методом ИФА в сыворотке крови и (или) РНК ВГE методом ОТ-ПЦР в фекалиях или сыворотке крови случай считается этиологически подтвержденным и подлежит обязательному учету и регистрации как острый вирусный гепатит уточненной этиологии.
5.14. Определение РНК ВГE рекомендуется в районах с редкими спорадическими случаями ОГE.
5.15. При отсутствии РНК ВГE в фекалиях и (или) сыворотке (плазме) крови лабораторным критерием подтверждения случая ОГE является наличие анти-ВГE классов IgM и (или) IgG с увеличением концентрации антител в 4 и более раз в парных сыворотках крови (с интервалом в 4 недели). Клинические проявления могут быть стертыми или отсутствовать.
5.16. В лабораториях, оснащенных оборудованием для проведения серологических исследований, в сыворотке крови у контактных лиц рекомендуется выявлять анти-ВГE IgM и анти-ВГE IgG.
5.17. Выявление в сыворотке (плазме) крови контактного лица анти-ВГE IgM и анти-ВГE IgG свидетельствует о заболевании ОГE или о недавно перенесенном ОГE при отсутствии серологических маркеров острых инфекций, вызванных цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна-Барр.
5.18. При выявлении в сыворотке (плазме) крови контактного лица анти-ВГE IgM при отсутствии анти-ВГE IgG проводится повторное обследование в динамике для исключения ложноположительного результата исследования.
5.19. Выявление в сыворотке (плазме) крови контактного лица анти-ВГE IgG при отсутствии анти-ВГE IgM свидетельствует о ранее перенесенном заболевании ОГE [2, 7, 21].
5.20. В лабораториях, оснащенных оборудованием для проведения молекулярно-биологических и серологических исследований, у контактных лиц рекомендуется выявлять в сыворотке (плазме) крови и (или) фекалиях РНК ВГE и анти-ВГE IgM и анти-ВГE IgG в сыворотке (плазме) крови.
5.21. Выявление в сыворотке (плазме) крови и (или) фекалиях контактного лица РНК ВГE вне зависимости от наличия анти-ВГE IgM свидетельствует о его заболевании ОГE.
5.22. Отсутствие в сыворотке (плазме) крови анти-ВГE IgM и РНК ВГE в сыворотке (плазме) крови и (или) фекалиях свидетельствует об отсутствии инфицирования ВГE.
5.23. Выявление в сыворотке (плазме) крови контактного лица анти-ВГE IgM и анти-ВГE IgG при отсутствии РНК ВГE свидетельствует о недавно перенесенном ОГE.
5.24. При выявлении в сыворотке (плазме) крови анти-ВГE IgM при отсутствии анти-ВГE IgG в сыворотке (плазме) крови и РНК ВГE в сыворотке (плазме) крови и фекалиях проводится повторное обследование в динамике для исключения ложноположительного результата исследования.
5.25. Выявление анти-ВГE IgG рассматривается как ранее перенесенный гепатит E и является показателем наличия иммунитета.
5.26. Определение маркеров инфицирования ВГE используется для [2, 17]:
- диагностики гепатит E-инфекции;
- этиологической расшифровки вирусных гепатитов; установления доли гепатита E в структуре ОВГ в моно- и микст-варианте;
- оценки распространенности ВГE среди совокупного населения и в отдельных группах;
- определения уровня индивидуального и популяционного иммунитета к ВГE;
- оценки иммунологической эффективности вакцины против гепатита E (при наличии).
VI. Эпидемиологический надзор за гепатитом E
6.1. Федеральный государственный санитарно-эпидемиологический контроль (надзор) за гепатитом E осуществляется в соответствии с санитарно-эпидемиологическими требованиями <19>.
--------------------------------
<19> Глава XXXI СанПиН 3.3686-21.
Рекомендации по организации оценки состояния и тенденций развития эпидемического процесса для определения причин его развития и своевременного принятия управленческих решений <20> представлены в приложении к настоящим МР.
--------------------------------
<20> Пункты 2413 - 2414, 2418 - 2421 СанПиН 3.3686-21.
Эпидемиологический надзор и контроль за гепатитом E
6.2. Эпидемиологический контроль включает систему профилактических и противоэпидемических мероприятий:
- государственные карантинные мероприятия;
- изоляционно-ограничительные мероприятия;
- санитарно-ветеринарные мероприятия;
- общегигиенические мероприятия;
- оздоровление объектов окружающей среды;
- профилактическая дезинфекция;
- неспецифическая профилактика.
Противоэпидемические мероприятия в очагах гепатита E
6.3. Мероприятия, проводимые в отношении источника возбудителя инфекции:
- госпитализация в инфекционный стационар по клиническим и эпидемиологическим показаниям;
- наблюдение и обследование реконвалесцента у врача-инфекциониста не менее 3 месяцев после выписки.
6.4. Мероприятия, проводимые в отношении факторов и путей передачи возбудителя инфекции:
- текущая и заключительная дезинфекция в очаге дезинфектантами, обладающими вирулицидным действием;
- усиление санитарно-эпидемиологического надзора за водоснабжением, питанием, условиями труда и быта лиц в очаге.
6.5. Мероприятия, проводимые в отношении восприимчивого населения:
- выявление и учет контактных лиц;
- динамическое медицинское наблюдение за контактными лицами в очаге (медицинский осмотр не реже 1 раза в неделю, обследование на маркеры ВГE) в течение максимального инкубационного периода (40 календарных дней);
- санитарно-просветительная работа о соблюдении правил личной гигиены и проведении противоэпидемических мероприятий.
Профилактика гепатита E
6.6. Профилактические мероприятия в отношении гепатита E направлены на <21>:
--------------------------------
<21> Пункты 2368 - 2412, 2415 - 2417 СанПиН 3.1.3686-21.
- источник возбудителя инфекции;
- прерывание механизма передачи;
- восприимчивый организм.
6.7. Мероприятия, направленные на источник возбудителя инфекции:
- своевременное выявление больных гепатитом E (указание на пребывание на территориях тропического и субтропического климата, наличие симптомов острого гепатита; тяжелое течение гепатита у беременных; работа, связанная с повышенным риском инфицирования ВГE - животноводство, мясоперерабатывающая промышленность) и обследование на наличие антител к ВГE класса IgM методом ИФА;
- своевременная госпитализация и лечение по клиническим и эпидемиологическим показаниям;
- ветеринарно-санитарные мероприятия, в том числе своевременный отъем поросят от свиноматок и раздельное их содержание по возрастам.
6.8. Мероприятия, направленные на прерывание механизма передачи.
Профилактика гепатита E осуществляется в соответствии с санитарно-эпидемиологическими требованиями <22>, в том числе:
--------------------------------
<22> Глава XXXI СанПиН 3.3686-21.
- обеспечения населения питьевой водой, соответствующей санитарно-эпидемиологическим требованиям, предъявляемым к питьевой воде <23>.
--------------------------------
<23> Пункты 75 - 83, 91 - 106 СанПиН 2.1.3684-21.
- содержания открытых водоемов, использующихся для рекреации и хозяйственно-питьевого водопользования;
- обеспечения населения безопасной пищевой продукцией;
- содержания объектов общественного питания, пищевой промышленности и предприятий мясоперерабатывающей промышленности;
- соблюдения поточности технологического процесса на предприятиях мясоперерабатывающей промышленности, в том числе в убойных цехах и цехах первичной обработки туш;
- содержания территории, ее благоустройства;
- функционирования очистных сооружений, в том числе на территориях животноводческих комплексов;
- своевременного проведения профилактической дезинфекции на свиноводческих фермах перед переводом молодняка в помещения для постоянного пребывания;
- обеспечения социально-бытовых условий проживания населения;
- содержания, эксплуатации, соблюдения противоэпидемического режима медицинских, образовательных и социальных организаций.
6.9. Мероприятия, направленные на восприимчивый организм, включают:
- гигиеническое обучение работников отдельных профессий, производств и организаций, связанных непосредственно с процессом производства, приготовления, хранения, транспортировки и реализации пищевых продуктов и водоподготовки;
- гигиеническое воспитание и образование населения, выезжающего за пределы Российской Федерации в страны тропического и субтропического климата, а также обучение работников предприятий пищевой промышленности и общественного питания, коммунального и бытового обслуживания населения, животноводческих хозяйств по вопросам профилактики гепатита E.
Приложение
к МР 3.1.0314-23
РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ОРГАНИЗАЦИИ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ЗА ГЕПАТИТОМ E
Задачи эпидемиологического надзора
1. Задачи эпидемиологического надзора за гепатитом E включают:
- оценка масштабов, характера распространенности и социально-экономической значимости гепатита E;
- выявление тенденции и оценка темпов динамики эпидемического процесса гепатита E;
- районирование территорий с учетом степени реального и потенциального эпидемиологического неблагополучия по гепатиту E;
- выявление контингентов населения, подверженных повышенному риску заболевания в связи с санитарно-гигиеническими условиями труда и быта;
- выявление причин и условий, определяющих характер проявлений эпидемического процесса гепатита E;
- определение системы профилактических и противоэпидемических мероприятий, планирование последовательности и сроков их реализации;
- контроль качества и эффективности, осуществляемых профилактических и противоэпидемических мероприятий в целях их корректировки;
- разработка прогнозов эпидемиологической ситуации.
2. Базовая схема организации эпидемиологического надзора за гепатитом E включает 3 подсистемы: информационную, диагностическую и организационную (управленческую) (см. рис. "Базовая схема организации эпидемиологического надзора за гепатитом E").
Информационная подсистема
3. Информационная подсистема эпидемиологического надзора за гепатитом E направлена на обеспечение информацией, необходимой и достаточной для разработки и усовершенствования стратегии и тактики, планирования, реализации и корректировки мероприятий по профилактике гепатита E и борьбе с ним.
Данная подсистема предполагает сбор информации о состоянии и тенденциях развития эпидемического процесса гепатита E. Для сбора информации проводится мониторинг:
- эпидемиологический;
- серологический;
- социально-гигиенический.
4. Эпидемиологический мониторинг. Мониторинг за эпидемическим процессом предполагает непрерывный сбор, передачу и анализ эпидемиологически значимой информации, постоянную диагностическую оценку эпидемиологической ситуации и тенденции ее развития, разработку на этой основе оптимальных управленческих решений.
Задачами эпидемиологического мониторинга является выявление, диагностика, регистрация случаев гепатита E, наблюдение за уровнем, структурой и динамикой заболеваемости, сбор необходимых сведений для полноценного изучения эпидемиологической ситуации. Выявление больных гепатитом E осуществляется: при обращении за медицинской помощью с учетом сбора эпидемиологического анамнеза: выезд за пределы Российской Федерации на эндемичные по гепатиту E территории, работа в животноводстве или на предприятиях мясоперерабатывающей промышленности, наличие в подсобном хозяйстве свиней или крупного рогатого скота, пищевой анамнез - употребление в пищу термически не обработанного или недостаточно обработанного мяса и печени животных, употребление воды, не соответствующей санитарно-эпидемиологическим требованиям, предъявляемым к питьевой воде <24>.
--------------------------------
<24> Пункты 10, 13 - 17 СанПиН 1.2.3685-21; пункты 75 - 83, 91 - 106 СанПиН 2.1.3684-21.
Дополнительно в эпидемиологическом мониторинге может оцениваться качество проведения профилактических и противоэпидемических мероприятий в очаге, в том числе своевременность и полнота клинико-лабораторной диагностики гепатита E, учет и регистрация, своевременность госпитализации.
5. Серологический мониторинг. Задачей серологического мониторинга является сбор информации о латентном компоненте эпидемического процесса гепатита E на популяционном, коллективном, индивидуальном уровнях [7, 10]. Серологический мониторинг включает проведение обследования на наличие антител к ВГE класса IgG и IgM условно здорового населения (доноры), работников животноводческих хозяйств, сотрудников предприятий мясоперерабатывающей промышленности (убойных цехов и первичной обработки туш). Анализ результатов указанных исследований дает возможность оценить распространенность гепатит E-инфекции на различных территориях среди совокупного населения, в отдельных возрастных, социально-профессиональных группах и коллективах. Серологическое обследование на наличие антител к ВГE классов IgM и IgG с диагностической целью проводится по клиническим показаниям всем лицам, поступившим в инфекционные стационары с предварительным диагнозом "вирусный гепатит неуточненной этиологии" методом ИФА.
6. Социально-гигиенический мониторинг предусматривает сбор информации о социально-экономическом состоянии изучаемой территории, природно-климатических условиях, состоянии среды обитания населения, о наличии производственных объектов, загрязняющих окружающую среду токсичными веществами, об организации медицинской помощи населению, о санитарно-гигиеническом состоянии территории, включая особенности водоснабжения, наличие животноводческих комплексов, предприятий мясоперерабатывающей и пищевой промышленности.
Социально-гигиенический мониторинг дополнительно включает данные о медико-демографической ситуации, заболеваемости населения различных возрастных групп.
Диагностическая подсистема
7. Диагностическая подсистема предусматривает проведение эпидемиологической диагностики на основе данных информационной подсистемы для рационализации планирования и проведения профилактических и противоэпидемических мероприятий в отношении гепатита E.
Задачами эпидемиологической диагностики являются:
- оценка проявлений эпидемического процесса гепатита E;
- установление причинно-следственных связей проявлений эпидемического процесса гепатита E с факторами жизнедеятельности людей, природной и социальной среды (выявление факторов риска);
- расшифровка механизмов действия факторов риска;
- прогноз эпидемиологической ситуации по заболеваемости гепатитом E;
- определение приоритетных направлений профилактики.
Методологической основой эпидемиологической диагностики являются ретроспективный и оперативный эпидемиологический анализ заболеваемости.
Ретроспективный эпидемиологический анализ
8. Ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости гепатитом E представляет собой изучение эпидемиологической обстановки в предшествующем периоде, проводимое с помощью совокупности диагностических методов.
Целью ретроспективного эпидемиологического анализа заболеваемости гепатитом E является установление закономерностей развития эпидемического процесса на изучаемой территории и оценка эффективности проводимых профилактических и противоэпидемических мероприятий.
Задачами ретроспективного эпидемиологического анализа являются изучение особенностей проявления эпидемического процесса гепатита E, определение ведущего типа и тенденции эпидемического процесса инфекции с определением территорий, времени, групп и факторов риска.
При проведении ретроспективного эпидемиологического анализа заболеваемости оцениваются проявления эпидемического процесса гепатита E, качество и эффективность проводимых мероприятий:
- уровень и структура заболеваемости с учетом различных этиологических форм ОВГ и клинических проявлений;
- интенсивность эпидемического процесса определяется по показателям заболеваемости гепатитом E и с учетом данных серологического мониторинга. В Российской Федерации при регистрации гепатита E рекомендуется учитывать все случаи выявления анти-ВГE IgM у больных вирусными гепатитами;
- анализ многолетней динамики заболеваемости гепатитом E (анализ фактической заболеваемости с определением тенденции, анализ цикличности);
- анализ годовой динамики заболеваемости для выявления сезонности;
- анализ заболеваемости гепатитом E по факторам риска, определяющим особенности эпидемической ситуации на конкретной территории (группы риска по возрасту, полу, социально-профессиональному составу; клиническая структура по тяжести и клиническим формам заболевания; территории риска);
- определение типа эпидемического процесса (формулировка гипотезы о ведущем типе эпидемического процесса, установление причинно-следственных связей между проявлениями эпидемического процесса и факторами риска);
- оценка качества и эффективности проводимых профилактических и противоэпидемических мероприятий;
- прогноз эпидемиологической ситуации;
- постановка эпидемиологического диагноза;
- определение проблем профилактики.
Оперативный эпидемиологический анализ
9. Оперативный эпидемиологический анализ заболеваемости представляет собой постоянную (непрерывную) оценку изменений эпидемиологической ситуации по заболеваемости гепатитом E и факторов риска его развития. Оперативный эпидемиологический анализ позволяет оценить характер и тенденции эпидемического процесса гепатита E в текущем режиме.
Целью оперативного эпидемиологического анализа заболеваемости гепатитом E является определение характера и объема, тактики проведения необходимых противоэпидемических мероприятий, направленных на локализацию и ликвидацию эпидемических очагов гепатита E.
Основным компонентом оперативного анализа является обследование эпидемических очагов гепатита E. Задачами обследования эпидемических очагов являются:
- выявление причин и условий, способствующих возникновению и распространению гепатита E среди населения;
- выявление источников возбудителя инфекции;
- установление путей и факторов передачи ВГE среди населения;
- выявление лиц, подвергшихся риску возможного заражения;
- определение необходимых противоэпидемических мероприятий для локализации и ликвидации эпидемического очага.
В рамках оперативного эпидемиологического анализа заболеваемости гепатитом E проводится динамическое наблюдение за заболеваемостью совокупного населения в группах риска, состоянием объектов водоснабжения, питания, животноводческих хозяйств и предприятий мясоперерабатывающей промышленности. Диагностическая подсистема эпидемиологического надзора за гепатитом E направлена также на проведение предэпидемической диагностики для выявления предпосылок ухудшения эпидемиологической ситуации и своевременной коррекции планов профилактических и противоэпидемических мероприятий.
Организационная (управленческая) подсистема
10. На основании результатов эпидемиологической диагностики планируются мероприятия по контролю гепатита E на территории, вносятся предложения по корректировке плана профилактических и противоэпидемических мероприятий, разрабатываются перспективные целевые программы и комплексные планы профилактических и противоэпидемических мероприятий на конкретной территории.
Предусматривается реализация следующих направлений:
- повышение уровня знаний медицинских и ветеринарных работников о гепатите E;
- совершенствование системы диагностики вирусных гепатитов, в том числе гепатита E;
- взаимодействие с федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по контролю (надзору) в сфере ветеринарии, по вопросам профилактики гепатита E среди животных и работников животноводческих комплексов;
- разработка и реализация программ гигиенического воспитания и/или информирования различных категорий населения Российской Федерации, в том числе граждан, выезжающих в эндемичные по гепатиту E территории по вопросам профилактики гепатита E [6, 12];
- планирование, организационно-методическое обеспечение и контроль исполнения санитарно-гигиенических и противоэпидемических мероприятий, направленных на устранение факторов риска, разрыв фекально-орального механизма и путей передачи инфекции.
Рисунок (не приводится)
Рис. Базовая схема организации эпидемиологического надзора
за гепатитом E
Нормативные и методические документы
1. Федеральный закон от 30.03.1999 N 52-ФЗ "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения".
2. Закон Российской Федерации от 14.05.1993 N 4979-1 "О ветеринарии".
3. Технический регламент Таможенного союза "О безопасности мяса и мясной продукции" (ТР ТС 034/2013).
4. СанПиН 3.3686-21 "Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней".
5. СанПиН 2.1.3684-21 "Санитарно-эпидемиологические требования к содержанию территорий городских и сельских поселений, к водным объектам, питьевой воде и питьевому водоснабжению, атмосферному воздуху, почвам, жилым помещениям, эксплуатации производственных, общественных помещений, организации и проведению санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий".
6. СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания".
7. Приказ Росстата от 30.12.2020 N 867 "Об утверждении форм федерального статистического наблюдения с указаниями по их заполнению для организации Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека федерального статистического наблюдения за санитарным состоянием субъекта Российской Федерации".
8. МУ 1.3.2569-09 "Организация работы лабораторий, использующих методы амплификации нуклеиновых кислот при работе с материалом, содержащим микроорганизмы I - IV групп патогенности".
Библиографические ссылки
1. Балаян М.С. Вирус гепатита E у животных//Мир вирусных гепатитов. 2000. N 1. С. 3 - 4.
2. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепатиты. М., 2007. 349 с.
3. Emerson S.U., Purcell R.H. Hepatitis E virus//Rev. Med. Virol. 2003. N 13(3). P. 145 - 154.
4. Emerson S.U., Arankalle V.A., Purcell R.H. Thermal stability of hepatitis E virus//J. Infect. Dis. 2005. N 192 (5). P. 930 - 933.
5. Ибрагим Ель-Морси. Распространение гепатита E среди населения эндемичных и неэндемичных регионов мира: Автореф. дисс. .... канд. мед. наук. М.; 2004. 19 с.
6. Полянина А.В., Быстрова Т.Н., Ефимов Е.И. Научное обоснование системы эпидемиологического надзора и контроля гепатита E на территории умеренного климата//Журнал инфектологии. 2017. Т. 9. N 2. С. 93 - 100.
7. Солонин С.А. Описание вспышек гепатитов A и E//В мире вирусных гепатитов. 2014. N 3. С. 34 - 41.
8. The Global Prevalence of Hepatitis E Virus infection and susceptibility. A systematic Review. WHO/IVB/10.14. 2010. 308 p. World Health Organization. (https://apps.who.int/iris/handle/10665/70513).
9. Быстрова Т.Н., Полянина А.В., Княгина О.Н. Качественные и количественные параметры эпидемического процесса гепатит E-инфекции на территории среднеевропейского региона России//Мир вирусных гепатитов. 2010. N 1 (январь - февраль). С. 9 - 13.
10. Потемкин И.А. Распространенность маркеров гепатита E у детей//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2015. N 2. С. 38 - 46.
11. Семененко Т.А., Борисова В.Н., Зубкин М.Л., Шилова В.С., Кузин С.Н. Оценка интенсивности циркуляции вируса гепатита E на территории России//Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2013. N 1 (68). С. 15 - 22.
12. Полянина А.В. Эпидемиологическая характеристика гепатита E на территории среднеевропейского региона России: автореф. дисс... канд. мед. наук/А.В. Полянина. Н.Новгород: НижГМА. 2012. 20 с.
13. Солонин С.А., Кюрегян К.К. и др. Циркуляция вируса гепатита E в свиноводческом хозяйстве//Мир вирусных гепатитов. 2009. N 1. С. 26 - 30.
14. Малинникова Е.Ю., Потемкин И.А. Факторы риска обнаружения антител к вирусу гепатита E среди жителей регионов с низким уровнем распространения этой инфекции//Современные проблемы науки и образования. 2014. N 2. С. 18 - 23.
15. Полянина А.В., Быстрова Т.Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатит A- и гепатит E-инфекции на территории умеренного климата//Медицинский альманах. 2011. N 4 (17). С. 29 - 33.
16. Эсауленко Е.В., Сухорук А.А., Бушманова А.Д., Ингабире Т., Останкова Ю.В. Эпидемиологические и молекулярно-генетические особенности энтеральных вирусных гепатитов в России на современном этапе//Альманах клинической медицины. 2018. N 46(1). С. 50 - 58.
17. Молекулярно-генетические технологии в диагностике и профилактике вирусных гепатитов. Быстрова Т.Н., Полянина А.В., Цыбусов С.Н и др./под ред. д.м.н., проф. Е.И. Ефимова: учебно-методическое пособие. Нижегородский госуниверситет, 2021. 76 с.
18. Полянина А.В., Быстрова Т.Н. Эпидемиологические особенности энтеральных гепатитов A и E среди контингентов повышенного риска инфицирования на территориях с разными климатическими условиями//Эпидемиологический надзор за актуальными инфекциями: новые угрозы и вызовы. Сборник научных трудов Всероссийской НПК с международным участием, посвященной 100-летию академика И.Н. Блохиной/под ред. д.м.н. Н.Н. Зайцевой. Н. Новгород: Изд-во "Медиаль", 2021. С. 184 - 188.
19. Быстрова Т.Н., Полянина А.В., Княгина О.Н. Характеристика гепатит E - инфекции на территории с умеренным климатом//Научно-практический журнал "Медицинский альманах". 2010. N 2. С. 236 - 239.
20. Электронно-микроскопические исследования при вирусном гепатите ни A, ни B с фекально-оральным механизмом передачи инфекции/Заиров Г.К., Стаханова В.М., Листовская Е.К.//Вопросы вирусологии. 1988. 2. С. 172 - 175.
21. Serivatana J., Shrestha M.P. Clinical and epidemiological relevans of quantitation hepatitis E virus-specific IgM.//Clin.diagn.lab. Immunol. 2002. N 9(5). P. 1072 - 1078.
