"Клинические рекомендации "Меланома кожи у детей" (утв. Минздравом России)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

МЕЛАНОМА КОЖИ У ДЕТЕЙ

МКБ 10: C43

Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 3 года)

ID: KP73

URL

Профессиональные ассоциации

- Российское общество детских онкологов (РОДО)

Ключевые слова

- детская онкология

- меланома

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

в/в стр - внутривенно струйно

в/в кап - внутривенно капельно

ВМК - врожденная меланома кожи

ВМН - врожденный меланомоцитарный невус

ГВМН - гигантский врожденный меланомоцитарный невус

ДН - диспластический невус

ДН - синдром - синдром диспластических невусов

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИФН - интерферон

ИФН--2b - интерферон альфа два "б" (интерферон--2b)

ИФН--2a - интерферон альфа два "а" (интерферон--2a)

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

МК - меланома кожи

МН - меланоцитарный невус

мг/м2 - миллиграмм на метр квадратный

мкг/м2 - микрограмм на метр квадратный

ЛУ - лимфатические узлы

ЛТ - лучевая терапия

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

НКМ - нейро-кожный меланоз

рИФ- - рекомбинантный интерферон альфа

рИФ--2b - рекомбинантный интерферон альфа два "б"

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ПЭТ/КТ - позитронно-эмиссионная томография + компьютерная томография

ПХТ - полихимиотерапия (комбинированная химиотерапия)

СОД - суммарная очаговая доза

ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

ТПАБ - тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия

УФИ - ультрафиолетовое излучение

УЗИ (УЗВТ) - ультразвуковое исследование

ХТ - химиотерапия

ЩФ - щелочная фосфатаза

ФФИ - фасциально-футлярное иссечение лимфатических узлов и клетчатки

FAMMM-синдром - синдром семейных множественных атипичных невусов и меланомы

Термины и определения

Анализ выживаемости (от анг. Survival analysis) - это класс статистических моделей, позволяющих оценить вероятность наступления события.

Инструментальная диагностика - диагностика с использованием для обследования больного различных приборов, аппаратов и инструментов.

Лабораторная диагностика - совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Медицинский работник - физическое лицо, которое имеет медицинское или иное образование, работает в медицинской организации и в трудовые (должностные) обязанности которого входит осуществление медицинской деятельности, либо физическое лицо, которое является индивидуальным предпринимателем, непосредственно осуществляющим медицинскую деятельность.

Медицинское вмешательство - выполняемые медицинским работником и иным работником, имеющим право на осуществление медицинской деятельности, по отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека и имеющие профилактическую, диагностическую, лечебную, реабилитационную или исследовательскую направленность виды медицинских обследований и (или) медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности.

Меланома (англ. melanoma, malignant melanoma) - злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов - пигментных клеток, продуцирующих меланины.

Рабочая группа - двое или более людей одинаковых или различных профессий, работающих совместно и согласованно в целях создания клинических рекомендаций, и несущих общую ответственность за результаты данной работы.

Синдром - совокупность симптомов с общими этиологией и патогенезом.

Хирургическое вмешательство - инвазивная процедура, может использоваться в целях диагностики и/или как метод лечения заболеваний.

Хирургическое лечение - метод лечения заболеваний путем разъединения и соединения тканей в ходе хирургической операции.

FAMMM-синдром - наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, высокой пенетрантностью (91 - 93%), характеризующееся наличием большого количества подтвержденных, при гистологическом исследовании, атипических/диспластических невусов (более 50), частым развитием меланом вне зависимости от УФИ, рака поджелудочной железы и других опухолей, у более чем 2-х родственников первой линии родства.

1.1 Определение

Меланома (англ. melanoma, malignant melanoma) - злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов - пигментных клеток, продуцирующих меланины. Опухоль имеет нейроэктодермальную природу, преимущественно локализуется в коже (90%), значительно реже в сетчатке глаза, редкие случаи приходятся на поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), надпочечников, оболочек головного и спинного мозга, слизистых оболочек (полость рта и носа, гортани, перианальной и вульвовагинальной областях), известна малигнизированная меланома мягких тканей (англ. malignant melanoma of soft parts или clear cell sarcoma) - растет на связках и апоневрозах и встречается во всех возрастных группах, в том числе у детей и подростков.

1.2 Этиология и патогенез

Меланома не является новым заболеванием, однако сведения о ее описании в античные времена крайне скудны. Американский врач Р. Такингтон (Dr. Roger Turkington) обнаружил ген меланомы человека. Этиологически меланома гетерогенное заболевание, зависящее от взаимодействия как наследственных, так и средовых факторов. Предполагается аутосомно-доминантный тип наследования этой патологии, хотя точных данных по сегрегации этого признака в семьях не существует. Важную роль в возникновении меланомы играет избыточная инсоляция, а именно - ультрафиолетовое излучение (УФИ), вызывающее повреждение молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) клеток кожи, а также образование свободных радикалов и иммуносупрессию, способствующую выживанию опухолевых клеток. Установлена роль свободных радикалов в возникновении эпигенетических нарушений. В норме меланоциты выполняют роль светофильтра, поглощая избыток УФ излучения. При этом УФИ повреждает не только кератиноциты кожи, но и сами меланоциты. Поврежденные УФИ молекулы ДНК восстанавливаются за счет сложных систем репарации, в случае необратимых повреждений запускается процесс апоптоза клетки. При блокировке процесса апоптоза клетка выживает, а мутации в ДНК меланоцита начинают стремительно накапливаться, запуская процессы трансформации клетки и развития дисплазии, а затем меланомы. Избыточная инсоляция приводит не только к повреждению кератиноцитов и меланоцитов, но и вызывает специфическую иммуносупрессию, связанную с нарушением функции естественных клеток-киллеров. Поэтому к УФИ-излучению особенно чувствительны люди с наследственными дефектами систем репарации ДНК, сигнальных путей апоптоза, цикла деления клетки, генов-супрессоров и др. Морфологически малигнизация невуса проявляется ростом меланоцитов, проникновением их в эпидермис; как правило, в окружности пигментного очага возникает лимфоцитарный инфильтрат. Выделяют связь фототипа кожи и риском развития МК, особенно значима взаимосвязь фототипа кожи по Т. Фитцпатрику и уровня ультрафиолетового излучения (УФИ) (табл. 1).

Таблица 1 - Оценка фототипа кожи по Т. Фитцпатрику

Меланома детского возраста подразделяется на:

а) врожденную (конгенитальную) меланому (возникает во внутриутробном периоде);

б) инфантильную меланому (с момента рождения до однолетнего возраста);

в) меланому детей (с первого года до начала половой зрелости).

У детей, как и у взрослых, выделяют спорадическую и наследственную формы МК. Если в семье больного ребенка нет случаев МК, то, скорее всего, это спорадическая меланома. Однако, если в семье идет накопление случаев МК, то такая меланома называется наследственной (семейной, генетически-ассоциированной). На семейную меланому приходится 5 - 14% случаев. Чаще всего заболевание обусловлено герминальными мутациями в генах предрасположенности и наследуется по законам Менделя.

Известен целый ряд генов и локусов в хромосомах, мутации в которых могут приводить к развитию меланомы. Мутации могут быть герминальными и соматическими, и они имеют свое влияние на канцерогенез: CDKN2A, CDK4, MC1R, BRAF, NRAS, c-KIT, PTEN и др. По степени реализации фенотипа у носителя гены могут быть: высокопенетрантные с высоким риском возникновения меланомы (CDKN2A, CDK4) и низкопенетрантные гены - повышенный риск возникновения меланомы (MC1R, XP, BRAF, ERCC1, XRCC3). Порядка 20 - 50% случаев семейной меланомы ассоциированы с герминальными мутациями в гене CDKN2A, расположенном на хромосоме 9p21, особенно в семьях, в которых отмечено три или большее количество больных МК.

Факторы риска возникновения МК

- Генотип - белая кожа, светлые (голубые) глаза, светлые волосы и розовые веснушки

- Наличие в анамнезе солнечных ожогов. При этом даже те ожоги, которые были получены в детском, подростковом и юношеском возрасте, могут сыграть роковую роль в развитии опухоли в последующие годы.

- Избыточное воздействие ультрафиолетового излучения - даже искусственного в солярии.

- Синдром диспластического невуса или атипические родинки

- Наследственность - семейный анамнез меланомы. Нарушение функции супрессоров опухолевого роста, одним из которых является CDKN2A, локус хромосомы 9p21, кодирующий протеины p16 и p14ARF и второй - ген CDK4 (cyclin-dependent kinase 4) с локализацией в хромосоме 12q14.

- Невусы.

- Фактор множественности невусов (более 50) увеличивает риск развития меланомы.

- Пигментная ксеродерма

- Личный анамнез меланомы

- Мужской пол.

Относительный риск развития МК связан с фототипом кожи. При этом наиболее предрасположены к развитию опухоли лица с I и II фототипом и наименее с V и VI, что, однако, не исключает полностью вероятность развития заболевания у них.

Физические факторы риска МК:

- ультрафиолетовое (УФ) излучение солнца;

- ионизирующая радиация;

- электромагнитное излучение;

- флюоресцентное освещение;

- хроническая травматизация кожи.

В отличие от рака для меланом является более характерным возникновение на коже тех анатомических областей, которые обычно закрыты одеждой. Данное несоответствие объясняется тем, что существующая причинная связь между УФ-излучением и развитием меланомы более сложна и имеет некоторые особенности. Как оказалось, риск заболевания меланомой находится в прямой зависимости не только от длительности, но и от интенсивности солнечного воздействия. Даже относительно кратковременное, но сильное УФ-излучение может обеспечить высокий канцерогенный эффект. В этой связи становится понятным, почему меланома нередко возникает у людей, которые по различным обстоятельствам большую часть жизни находятся в помещении, а свой отдых предпочитают проводить на пляже под открытым солнцем, и что особенно опасно, в южных и экваториальных странах. В последние годы в литературе подчеркивается высокая опасность солнечных ожогов кожи, как причинного фактора меланомы. При этом даже те из них, которые были получены в детском, подростковом и юношеском возрасте, могут сыграть роковую роль в развитии опухоли в последующие годы. Травма невусов является наиболее частым экзогенным фактором риска развития меланомы кожи.

Факторы риска возникновения МК у детей

Дети с врожденными невусами (особенно больших размеров), атипичными невусами, семейной историей меланомы, пигментной ксеродермой и подвергшиеся иммуносупрессии имеют повышенный риск для возникновения меланомы. У пациентов детского возраста, в 70% случаев, МК развивается из врожденных пигментных невусов, особенно гигантских. Определенное значение в развитии МК придается травме. Описаны многочисленные случаи возникновения меланомы у членов одной семьи. Семейные случаи меланом составляют 10% среди этих опухолей. Отмечено, что семейные меланомы по сравнению с обычными случаями развиваются в более ранние сроки. Важную роль в возникновении меланом отводится избыточному воздействию солнечных лучей (воздействие ультрафиолетового спектра солнечного излучения). Фототип кожи, наличие в анамнезе солнечных ожогов, множественность невусов (> 50), семейного синдрома атипичных множественных невусов, врожденного пигментного невуса, пигментной ксеродермы, иммуносупрессии играют свою роль в риске развития меланомы.

Меланома одна из наиболее злокачественных опухолей человека, часто рецидивирующая и метастазирующая как лимфогенным, так и гематогенным путем. Как правило, метастазы меланомы появляются в течение первого года от начала заболевания: вначале метастазирование идет в лимфатические узлы, позднее могут поражаться легкие, печень, кости, головной мозг.

1.3 Эпидемиология

Меланома очень редко встречается в детском возрасте - в среднем ежегодно заболевает 1 ребенок на 1000000 детского населения. Частота меланомы у детей составляет 0,3% среди злокачественных опухолей кожи и сотые доли процента от пигментных невусов и других опухолей кожи. Самая высокая заболеваемость зарегистрирована в Австралии - 4 на 1000000. Меланома встречается во всех возрастных группах, наиболее часто наблюдается в возрасте от 4 до 6 лет и от 11 до 15 лет. Частота заболевания не зависит от пола. Чаще поражаются верхние и нижние конечности, области головы и шеи, туловище. В последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты меланомы у детей и возрастание ее доли в причинах детской смертности.

Количество зарегистрированных новых случаев ежегодно повышается. По данным ВОЗ, ежегодно во всем мире регистрируется приблизительно 48 000 смертей, связанных с меланомой. В 1998 г. в России было зарегистрировано почти 6 тыс. новых случаев меланомы, а в среднем заболеваемость составляет 4,1 случая на 100000 населения. В 2002 г. в России было выявлено уже 6606 новых случаев меланомы кожи. Наибольшая заболеваемость отмечена в возрасте 75 - 84 лет. В 2005 г. США зарегистрированы 59580 новых случаев меланомы и 7700 смертельных случаев, обусловленных этой опухолью. В программе SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results) отмечается, что заболеваемость меланомой возросла на 600% с 1950 по 2000 гг. Эпидемиологические исследования четко установили стремительный рост заболеваемости меланомой кожи (МК) в разных странах, в том числе и в России, что позволяет рассматривать этот факт, как общую тенденцию в мире.

МК является редкой опухолью в детском возрасте и составляет до 0,9% от всех злокачественных опухолей у пациентов детского возраста с онкологическими заболеваниями. С возрастом заболеваемость увеличивается. Меланомы исключительно редки в препуберантном периоде (около 0,4% всех меланом) и моложе 20 лет (около 2%). Частота меланомы у больных в возрасте 15 - 19 лет удвоилась за прошлое десятилетие, но осталась неизмененной в младшей возрастной группе. В медицинской литературе, в течение последних 30 лет, описано менее 80 случаев меланомы у детей моложе 10 лет. В последние десятилетия отмечается постоянный ежегодный рост заболеваемости МК в разных странах, в том числе и в России. Вероятнее всего причиной данного роста стала бесконтрольная инсоляция и солнечные ожоги, особенно опасные в грудном и детском возрасте. Эту гипотезу подтверждают наиболее высокие показатели заболеваемости МК в странах с белым населением и высокими среднегодовыми значениями уровня инсоляции, как это имеет место в Австралии, МК в группах от 0 - 14 и 15 - 19 лет 2,6 и 46 на 1 млн. соответственно. В северных странах отмечена тенденция компенсировать географический недостаток солнечного излучения краткосрочным посещением генетически неадаптированными лицами курортов с высоким уровнем инсоляции, заболеваемость в Дании в группах от 0 - 14 и 15 - 19 лет составила (2,0 и 22,2 на 1 млн.), в Канаде (1,5 и 10,2 на 1 млн.).

В Российской Федерации данные показатели могут быть занижены из-за низкого уровня регистрации случаев детской и подростковой МК. Как и у взрослых, среди населения России, жители Северо-Кавказского федерального округа более предрасположены к развитию меланом детства. Уровень заболеваемости МК у детей и подростков в России, по различным данным, составляет 0,65 и 6,95 на 1 млн. населения, средний уровень заболеваемости - 1 - 1,99: 1000000 в год. По другим - 1,1 на 1 млн., что аналогично показателям в Германии и Новой Зеландии (по 1), а у подростков (15 - 19 лет) заболеваемость достоверно выше - 12,6 на 1 млн., что сопоставимо с показателями в США (11,1) и в 2,3 раза ниже, чем в Австралии.

1.4 Кодирование по МКБ 10

Злокачественная меланома кожи (C43):

C43.0 - Злокачественная меланома губы, исключена: красной каймы губы (C00.0 (http://mkb-10.com/index.php?pid=1004)-C00.2 (http://mkb-10.com/index.php?pid=1004))

C43.1 - Злокачественная меланома века, включая спайку век

C43.2 - Злокачественная меланома уха и наружного слухового прохода

C43.3 - Злокачественная меланома других и неуточненных частей лица

C43.4 - Злокачественная меланома волосистой части головы и шеи

C43.5 - Злокачественная меланома туловища

C43.6 - Злокачественная меланома верхней конечности, включая область плечевого сустава

C43.7 - Злокачественная меланома нижней конечности, включая область тазобедренного сустава

C43.8 - Злокачественная меланома кожи, выходящая за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C43.9 - Злокачественная меланома кожи без уточнения

1.5 Классификация

1.5.1 Классификация TNM Международного Противоракового Союза

см. Приложение Д. Классификация TNM Международного Противоракового Союза

1.5.2 Гистологическая классификация МК

По клеточному составу меланому подразделяют на 4 основных типа:

1. эпителиоидную (эпителиоподобные клетки образуют ячейки и солидные поля),

2. веретеноклеточную (клетки образуют тяжи, напоминающие саркому),

3. смешанную (гистологическая картина смешанная) и

4. мелкоклеточную меланомы.

1.5.3 Классификация по степени распространенности

По степени распространенности МК подразделяется на локальную, местнораспространенную и диссеменированную формы.

Научный прогресс в понимании биологических свойств меланомы кожи человека был достигнут в конце 60-х годов XX века и связан с именами двух американских ученых-патологов Кларка и Бреслоу. В 1967 году W.H. Clark внедрил в рутинную практику микроскопической диагностики меланомы кожи определение уровня инвазии опухоли в нижележащие слои дермы. Впервые была предложена методика микростадирования локальной меланомы кожи, которая хорошо была взаимосвязана с возможным прогнозом болезни, основываясь на анатомическом строении кожи. До этого стадия для локальной МК выставлялась на основании значения максимального диаметра опухоли. Такая попытка оценить прогноз первичной опухоли была обречена на неудачу, так как, для МК не характерны большие линейные размеры по максимальному диаметру (более 2 см.) и также то, что горизонтальное макроскопическое распространение опухоли в незначительной степени взаимосвязано с микроскопическим нарастанием инвазии.

Микростадии по Clark 1967 г.

- Уровень I: все опухолевые клетки находятся в эпидермисе, до базальной мембраны (меланома in situ)

- Уровень II: клетки опухоли инфильтрируют сосочковый слой дермы (опухоль прорастает базальную мембрану в сосочковый слой дермы, сетчатый слой не затронут, возможно лишь незначительное количество опухолевых клеток в этом слое.

- Уровень III: опухоль достигает границы между сосочковым и сетчатым слоями дермы (опухоль широко распространяется в пределах сосочкового слоя, оттесняя сетчатый слой, возможно небольшое количество опухолевых клеток в ретикулярной дерме, но нет внедрения опухолевого узла в сетчатый слой)

- Уровень IV: опухолевые клетки обнаруживаются в сетчатом слое дермы (опухоль проникает в сетчатый слой кожи, злокачественные клетки могут быть найдены между пучками коллагеновых волокон)

- Уровень V: опухоль прорастает в жировую клетчатку

Толщина опухоли, измеренная в мм. увеличивает информативность уровней инвазии.

В 1970 году A. Breslow предложил еще одну методику установления микростадии первичной МК. Суть ее заключалась в измерении толщины опухоли или ее максимального вертикального размера в миллиметрах. На практике для этого используется микрометр, установленный в окуляре микроскопа, с помощью которого производится замер наибольшего вертикального сечения опухоли. Верхней границей этого замера служит гранулярный слой эпидермиса, а нижней - наиболее глубоко расположенные клетки меланомы в структурах дермы или подкожно-жировой клетчатки.

Стадирование меланомы в зависимости от толщины опухоли (Бреслоу, 1970 г.).

- Тонкая: глубина инвазии меньше 0,75 миллиметров

- Промежуточная: глубина инвазии 0,76 - 3,99 миллиметров

- Толстая (глубокая): глубина инвазии больше 4 миллиметров

Проведенные многочисленные клинические исследования по изучению факторов прогноза МК позволили выявить высокую значимость определения уровней инвазии и толщины опухоли, причем именно толщина опухоли оказалась наиболее информативным показателем в оценке прогноза, превосходя все другие клинические и морфологические признаки в однофакторном анализе. Выживаемость больных после удаления первичной МК и/или метастазов в регионарные лимфатические узлы напрямую связана с микростадией болезни и степенью вовлеченности лимфатических коллекторов. Правильное определение уровня инвазии и толщины опухоли, а также характера поражения регионарных лимфатических узлов является ключевым в распознавании прогноза болезни и главным ориентиром в планировании дополнительного лечения. Именно поэтому современное стадирование МК по системе TNM не осуществляется до хирургического вмешательства, а выполняется после удаления опухоли и последующего гистологического исследования.

1.5.4 Клинико-морфологическая классификация МК

С середины XX века, когда проводились первые попытки выделения клинических стадий меланомы, использовались различные подходы к созданию научной системы стадирования заболевания. Так, до настоящего времени существует предложенная Clark с соавт. клинико-гистологическая классификация, которая основывается на биологических свойствах опухоли, а именно гистологическом типе и характере роста первичной опухоли. Согласно этой классификации, выделяют следующие основные морфологические типы меланомы: 1) поверхностно распространяющаяся меланома; 2) узловая меланома; 3) меланома типа злокачественного лентиго; 4) акрально-лентигинозная меланома.

1. Поверхностно распространяющаяся МК (70% всех случаев МК) - представлена пятном, характеризуется неинвазивным горизонтальным ростом в пределах эпидермиса, со временем переходит в стадию вертикального роста и начинает метастазировать. Прогноз на ранних стадиях сравнительно благоприятный.

2. Узловая (нодулярная) МК (15%) - представлена темной бляшкой или узлом, часто покрытым коркой и легко кровоточащим, характеризуется вертикальным ростом в толщу кожи с момента формирования, приводит к быстрой генерализации опухолевого процесса, имеет самый неблагоприятный прогноз.

3. Лентиго-меланома (5 - 15%) - развивается на фоне лентиго, представлена ассиметричным пятном большого диаметра. Часто располагается на открытых участках кожи: лице, шее, тыльных поверхностях конечностей. Прогноз сравнительно благоприятный.

4. Акрально-лентигозная МК (5%) - аналогичное поражение, расположенное на коже кистей, стоп, в области околоногтевых валиков (подногтевая меланома).

К более редким типам меланомы относятся:

5. Десмопластическая меланома - очень редкая форма с преобладанием стромы, напоминает непигментированный шрам или рубец. Меланома слизистых оболочек - имеет вид темного или черного пятна или узла, отличается очень быстрым ростом и неблагоприятным прогнозом.

6. Беспигментная МК - характеризуется пятном или узлом телесного или розового цвета. Представляет чрезвычайно трудную задачу для клиницистов - в большинстве случаев своевременно не диагностируется, что приводит к выбору неадекватных методов лечения, быстрому прогрессированию заболевания и неблагоприятному прогнозу.

Значительно реже встречаются внекожные формы меланомы:

7. Увеальная меланома - развивается из клеток пигментного слоя сетчатки, на ее долю приходится около 7% меланом у пациентов детского возраста с онкологическими заболеваниями. Прогноз неблагоприятный, чаще из-за поздней диагностики или не правильного диагноза.

8. Меланома мозговых оболочек - очень редкая форма. Сопровождается неврологическими расстройствами. Прогноз неблагоприятный.

1.5.4 Клинико-возрастная классификация меланомы у пациентов детского возраста

Клинико-возрастная классификация МК у детей основывается на возрасте пациента на момент манифестации заболевания, так как этиология у этих форм различна. Выделяют следующие типы:

1. Врожденная или конгенитальная меланома - развивается внутриутробно до рождения. Врожденная меланома кожи (ВМК) встречается крайне редко, возникает в основном из меланоцита плода, однако в ряде случаев ВМК развивается в результате трансплацентарного метастазирования меланомы матери в плод. Эти метастазы развиваются только при гематогенном метастазировании меланомы. Среди всех злокачественных новообразований у беременных меланома встречается в 8% случаев, при этом на трансплацентарную врожденную меланому приходится около 46% от всех врожденных меланом. Для ВМК, которая развивается в результате трансплацентарного метастазирования меланомы матери в плод, характерен полиорганный характер поражения. Чаще всего в процесс вовлекаются кожа и печень плода. Поражения кожи варьируют от небольших черно-синих пятен или папул до гигантских массивных узлов. Хотя прогноз у детей с трансплацентарно приобретенной меланомой неблагоприятный, описаны случаи спонтанного регресса заболевания.

2. Неонатальная или инфантильная меланома - от рождения до 1 года. Неонатальная или инфантильная меланома возникает обычно на первом году жизни из врожденных меланоцитарных невусов (ВМН) и составляет треть всех случаев меланомы кожи.

3. Детская меланома - от года до полового созревания и меланома подростков или пубертатная меланома - развивается в период полового созревания. Детская и пубертатная меланома - эти формы МК развиваются у детей, как правило, из меланоцитов, подвергшихся воздействию ультрафиолетового излучения в сочетании с генетическими предпосылками, иммунодефицитом, а также у детей и подростков, имеющих ряд наследственных и врожденных заболеваний, резко увеличивающих риск развития МК и других опухолей. Клинически такие меланомы почти не отличаются от таковых у взрослых. Примерно половина МК, развивается в первой декаде жизни на фоне крупных (средних) и гигантских врожденных меланоцитарных невусов.

1.6 Клиническая картина

Клиническая картина МК у детей вариабельна.

Ранние симптомы заболевания составляют синдром активации невуса, или синдром злокачественного перерождения: асимметрия, покалывание, жжение, возвышение над поверхностью кожи, появление папилломатозных выростов, трещин; кровоточивость (даже однократная); изъязвление поверхности опухоли; выпадение волос на пораженном участке при волосатом пигментном невусе (чаще на фоне обширного пигментного невуса); появление венчика воспаления вокруг опухоли. Размеры меланомы варьируют от 0,5 до 7 см и более. Большие размеры более характерны для меланом, возникающих из гигантских пигментных невусов. Внешний вид опухоли разнообразен. У 95% больных меланома имеет широкое основание. Окраска опухоли колеблется от черного до нормального цвета кожи. Изменение цвета кожи до черного более характерно для озлокачествления невуса. Прогрессирующему росту могут подвергаться как врожденные пигментные невусы, так и появившиеся на неизмененной коже. Поздние признаки заболевания: появление сателлитов, увеличение регионарных лимфатических узлов, выраженные симптомы интоксикации в стадии диссеминации. Метастазирование меланомы сначала происходит в близлежащие, а затем и отдаленные лимфатические узлы. Позднее могут поражаться легкие, печень, кости, головной мозг. Обычно метастазы появляются в течение года после выявления или удаления и опухоли.

МК почти не встречается у детей моложе двух лет и особенно в неонатальный период. Исключаются главные имитаторы меланомы: атипичные узелковые пролиферации, развивающиеся во врожденных невусах у младенцев и маленьких детей, и невусы Шпица.

Меланомы, развивающиеся до 16-летнего возраста, наиболее часто возникают на туловище (50%), затем - на нижних конечностях (20%), голове и шее (15%), и верхних конечностях (15%).

Меланомы у людей моложе 20, особенно у подростков, клинически довольно сходные с меланомами у взрослых. Однако меланомы в препуберантном периоде вследствие своей редкости обычно не подозреваются. Черты, предполагающие развитие меланомы в пигментированном поражении, подобном врожденному невусу - быстрое увеличение диаметра, кровотечение, возникновение пальпируемого узелка (например, в гигантском врожденном невусе), изменение цвета узлового поражения, поверхностные изменения, такие как изъязвление, и утрата четко очерченных краев.

Локализация МК у детей и подростков

У пациентов до 4 лет чаще регистрируются опухоли в области головы и шеи (38%), в возрасте 15 - 19 лет преобладает поражение туловища (37%) и конечностей (39%), причем у мальчиков чаше вовлекаются в процесс верхние, а у девочек - нижние конечности.

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы: Основными симптомами злокачественной трансформации новообразования кожи являются любые изменения его размеров, формы и характера пигментации, наблюдаемые в течение одного или нескольких месяцев. Настораживающими в этом смысле следует считать также зуд в области образования, изъязвление его поверхности, появление кровоточивости. При наличии выраженной клинической картины и соответствующего анамнеза диагноз меланомы кожи для специалиста не представляет трудности. Существуют, тем не менее, ситуации, когда оправдана тактика динамического наблюдения или диагностического удаления.

Осмотр больного: При наличии опухоли - определение размера образования, консистенции опухоли, цвета и характера поверхности кожи (гладкая, изъязвленная, кровоточащая), осмотра окружающей опухоль кожи, региональных лимфатических узлов, исследования состояния органов и систем.

Сбор анамнеза: опрос родителей и пациента (если позволит возраст); учет жалоб ребенка, места жительства до появления признаков заболевания, случаев онкологических заболеваний среди родственников, вредные воздействия на организм матери во время беременности и на ребенка, указаний на врожденный характер невуса или на травму и др. МК, чаще всего характеризуется возникновением опухоли на месте ранее существовавшего меланоцитарного невуса (МН), реже МК развивается de novo на фоне неизмененной кожи, из отдельных меланоцитов. МК, возникшая на неизмененной коже, проявляется в виде пятна или папулы темного цвета или телесного - при беспигментной МК, неравномерно пигментированного, с неровными краями, постепенно увеличивающегося в размерах.

- При осмотре и опросе пациента рекомендовано обратить внимание на наличие большого количества пигментных невусов на коже и случаи травм невусов.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Выделяют связь фототипа кожи и риском развития меланомы, особенно значима взаимосвязь фототипа кожи по Т. Фитцпатрику и уровня УФИ (табл. 1). Наибольшее количество пигментных невусов наблюдается у детей с I и II фототипом кожи, кожа этих детей наиболее подвержена повреждающему действию УФИ. Травмы невусов являются провоцирующим фактором для развития МК.

- При сборе анамнеза рекомендовано обратить внимание на факт заболеваемости меланомой или раком кожи в семье и у ближайших родственников для исключения наследственной или семейной формы (если в семье больны 2-е и более родственников первой степени родства или у 3-х членов семьи диагностирована МК в независимости от степени родства).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Семейное накопление МК наблюдается в 5 - 10% случаев в регионах с высокой заболеваемостью меланомой. Для семейной меланомы характерен ряд особенностей. Наличие большого количества пигментных невусов на коже, в том числе диспластических.

- При расспросе родителей и пациента рекомендовано обратить внимание на появление изменений существующего пигментного невуса(ов).

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: любые изменения его размеров, формы и характера пигментации, наблюдаемые в течение одного или нескольких месяцев.

2.2. Физикальное обследование

- Рекомендовано провести полный наружный осмотр для детальной оценки состояния кожных покровов и слизистых, не ограничиваясь только теми участками, которые вызвали подозрение, измерение роста, массы тела, уровня физического развития [3, 4, 5, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано провести пальпацию лимфатических узлов, брюшной полости для исключения метастатического поражения, аускультацию легких для оценки состояния легочной ткани [3, 4, 5, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано обратить внимание на наличие и выраженность кожного зуда в области невуса и/или болевого синдрома [3, 4, 5, 9, 10]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: наличие кожного зуда или болевого синдрома, в области пигментного невуса, может служить признаком малигнизации.

2.3. Лабораторная диагностика

- Рекомендовано провести общий анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, ЩФ, исследование электролитов крови (натрий, калий, хлор), общий анализ мочи [3, 4, 5, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: полноценная лабораторная диагностика дает информацию о состоянии внутренних органов, в том числе и о состоянии печени (исключение метастатического поражения).

- Рекомендовано цитологическое исследование мазков или отпечатков опухолевой ткани, при распаде или изъязвления поверхности опухолевого узла кожи или исследование пунктата лимфатического узла при подозрении на метастатическое поражение [3, 4, 5, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: с учетом того, что нередко появление метастатически измененных лимфатических узлов является одним из симптомов меланомы, то и материал для исследования получают при пункции (ТПАБ) или биопсии лимфатического узла, и только после морфологического заключения устанавливается правильный диагноз. При отсутствии метастазов возможно проведение только отпечатков с распадающегося опухолевого узла кожи, но не скарификация или ТПАБ. Проведение ТПАБ опухолевого узла при подозрении на меланому не допустимо, в связи с возможным распространением опухолевых клеток в кровеносное русло и имплантационных метастазов.

- Рекомендовано проведение цитологического исследования костного мозга для исключения метастатического поражения и для оценки возможности проведения консервативной терапии (химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии) после оперативного вмешательства [3, 4, 5, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано проведение цитологического исследования ликвора при наличии жалоб на судороги, потери сознания, нарастающего характера головные боли [3, 4, 5, 9, 10] для оценки наличия метастазирования опухоли по оболочкам головного/спинного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

- При наличии у пациента готовых стекол и блоков (биопсия проведена в другом лечебном учреждении) рекомендовано выполнить пересмотр, имеющегося морфологического материала, в условиях экспертного патоморфологического отделения [14, 15].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: морфологическая диагностика меланомы кожи включает стандартное гистологическое исследование и в сложных случаях - иммуногистохимические и молекулярно-генетические (FISH) исследования. Больным меланомой кожи III стадии рекомендовано молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутации BRAF.

2.4. Инструментальная диагностика

- Рекомендовано выполнить дерматоскопию и/или сиаскопию [3, 4, 5, 7, 9, 10, 19, 25, 28, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Дерматоскопия - не инвазивный метод диагностики кожной патологии, в том числе и ранней диагностики меланомы. Проводится как с помощью простой лупы, так и с помощью дерматоскопа (эпилюминисцентного микроскопа) делающего прозрачным роговой слой эпидермиса. При этом можно с высокой долей вероятности определить является ли невус опасным или нет, на основании системы ABCDE.

A - asymmetry (асимметричность родинки); B - border irregularity (неровный край); C - color (неодинаковый цвет разных частей родинки); D - diameter (диаметр родинки более 6 миллиметров); E - evolving (изменчивость невуса). На сегодняшний день разработанные компьютерные системы микродермоскопии повышают уровень ранней диагностики меланомы с 60% до 90%, но, к сожалению, часто только в экспериментальных условиях. Дерматоскопия у детей и подростков, из групп риска, должна проводится каждые 6 месяцев.

- Рекомендовано КТ органов грудной клетки для исключения метастатического поражения легких [3, 4, 5, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано КТ или ПЭТ/КТ брюшной полости для исключения метастатического поражения [3, 4, 5, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано МРТ брюшной полости и головного мозга с контрастированием для исключения метастатического поражения [3, 4, 5, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при наличии показаний выполняют КТ/МРТ органов грудной и брюшной полостей и головного мозга с контрастированием, рентгенографию органов грудной клетки. ПЭТ, ПЭТ/КТ.

- Рекомендовано выполнить УЗИ периферических лимфатических узлов, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза для выявления вторичных изменений в регионарных лимфатических узлах.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: выявление таких изменений может иметь решающее значение в определении стадии заболевания и тактики лечения [3, 4, 5, 9, 10].

- Радиоизотопное исследование с цитратом галлия рекомендовано для выявления метастатического поражения лимфатических узлов [3, 4, 5, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

- Радиоизотопное исследование с технецием и технетрилом рекомендовано для исключения или подтверждения метастатического поражения костной системы [3, 4, 5, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

2.5 Дифференциальная диагностика.

Необходимо проводить дифференциальную диагностику меланомы, как с доброкачественными пигментными образованиями (ювенильная меланома, невус Якимото или монгольские пятна, себорейная бородавка, нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), опухоли сосудистого происхождения (капиллярная и склеродермальная гемангиома), эпидермальные кисты), так и со злокачественными (злокачественная гистиоцитома, эмбриональная рабдомиосаркома, рак кожи (из придатков кожи и сальных желез).

Необходимо избегать постановки преждевременного диагноза меланомы детства и распознаванию атипичных и пограничных поражений, которые требуют адекватной хирургии, и отслеживанию возобновления болезни.

Дифференциальная диагностика меланомы и пигментных невусов у пациентов детского возраста - см. Приложение Е. Оценка риска развития меланомы из невуса

МК считается злокачественной опухолью с вариабельным и зачастую непредсказуемым клиническим течением, в то же время локальная МК у детей и подростков не является болезнью с однозначно плохим прогнозом. Современные подходы к лечению меланомы кожи различаются в зависимости от стадии заболевания.

К методам лечения меланомы относят: хирургический, лучевой, лекарственный, биоиммуннологический и их комбинация. Методы лечения локальных и распространенных форм заболевания следующие:

1) хирургический (иссечение первичной опухоли);

2) хирургический + криодеструкция (при подкожных метастазах);

3) криодеструкция как самостоятельный метод (при подкожных метастазах);

4) электроэксцизия;

5) иммунотерапия (после иссечения первичного очага) - находится в стадии изучения у детей;

6) лучевая терапия (проводится в нескольких случаях: 1) при рецидивном характере заболевания - облучение рубца после иссечения рецидива и облучение метастазов; 2) при сомнении в радикальности операции);

7) химиотерапия (проводится в нескольких случаях: 1) только после оперативного лечения, при нерадикальности проведенной операции или при рецидиве заболевания; 2) только после оперативного лечения, при распространенных формах заболевания, как один из вариантов консервативного лечения).

3.1 Хирургическое лечение

Одна из биологических особенностей меланомы - слабая чувствительность к химиотерапевтическому и лучевому воздействию, поэтому ведущим в лечении МК у детей и подростков остается хирургический метод. Хирургический метод лечения остается основным для больных МК с первичной опухолью и/или регионарными метастазами.

Стойкое излечение после хирургического иссечения первичного очага опухоли, на ранних стадиях развития, может быть достигнуто у 80 - 90% больных. С другой стороны, стандартная операция по удалению локальной инвазивной МК далеко не всегда гарантирует больному возможность длительного безрецидивного выживания, под которым понимается не только отсутствие местного рецидива, но также и отдаленных метастазов.

Перед проведением хирургического лечения необходимо получить:

1. Заключение дерматолога (онкодерматолога) или онколога о наличии у пациента диагноза "меланома" или "подозрение на меланому";

2. Согласие родителей (законных опекунов) на проведение хирургического лечения или самого пациента, при достижении ребенком возраста 15 лет.

- Рекомендовано выполнить оперативный этап лечения, который включает иссечение опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

Комментарии: Опухоль удаляют вместе с прилежащим участком внешне неизмененной кожи, в зависимости от стадии, на расстоянии от 0,5 см. до 2,0 см. Вместе с опухолью удаляют подкожную клетчатку до апоневроза или фасции подлежащей мышцы с последующей пластикой [3, 4, 5, 9, 10, 30, 33, 34]. Основные рекомендации по хирургическому иссечению первичной меланомы касаются границ отступа от опухоли. Ранее применялось широкое иссечение опухоли с хирургическим отступом от видимых краев - 3 - 5 см (W. Handley). В дальнейшем исследования Международной группы по меланоме установили, что величина хирургического отступа - 4 см и 2 см (при опухоли толщиной 1 - 4 мм) не влияет на частоту местных рецидивов (2,6% и 2,1%), транзитных метастазов (5,2% и 5,9%), 5-летнюю выживаемость (81% и 79%) и послеоперационные осложнения (10% и 10%), после чего критерии хирургического отступа были пересмотрены. Границы отступа зависят от толщины опухоли и глубины инвазии. Так, по данным NCCN (National Comprehencive Cancer Network) - Общенационального объединения онкологических центров США, при меланоме in situ границы отступа составляют 0,5 см, при толщине по Breslow менее 1 мм - 1 см, при толщине 1,01 - 2 мм - 1 - 2 см, при толщине опухоли более 2,01 мм - 2 см.

Удаление фасции подлежащей мышцы - спорный момент, так одни авторы считают, что удаление фасции увеличивает радикальность проведенной операции, другие не придерживаются данного утверждения.

- Рекомендовано выполнить удаление положительных (метастатических) лимфатических узлов, при доказанном их поражении цитологическим или гистологическим методами, или при микрометастазах в сторожевом лимфатическом узле [3, 4, 5, 9, 10, 28, 29, 30, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

- Комментарии: Удаление пораженных метастатических узлов (лимфодиссекция, фасциально-футлярное иссечение лимфатических узлов и клетчатки) является единственным методом, позволяющим предотвратить дальнейшее распространение опухоли. Есть метод хирургического вмешательства при различных опухолях кожи - Mohs хирургия (Frederick Mohs), хирургическое вмешательства проводится под контролем микроскопа для увеличения эффективности (у пациентов детского возраста не применяется!). Рандомизированные исследования у взрослых показали, что профилактическое иссечение лимфатических узлов не влияет на общую выживаемость, при этом вызывает массу осложнений, поэтому профилактическая лимфаденектомия сейчас не рекомендуется.

- Рекомендовано выполнить плановое гистологическое исследование удаленного материала согласно рекомендациям Бреслоу и Кларка [14, 15].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

Комментарии: это позволяет стандартизировать результаты гистологического исследования, определиться клиницисту с прогнозом пациента. Выполнение биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) с последующей регионарной лимфаденэктомией, при его поражении, является необходимой процедурой при толщине опухоли > 1,5 мм, проводится только в специализированных учреждениях.

3.2 Консервативное лечение

В настоящее время отсутствует унифицированная лечебная тактика лечения детей с метастатическими формами меланомы кожи.

Полихимиотерапевтические схемы в лечении меланомы имеют преимущество перед монохимиотерапией (когда применяется только один препарат), эти схемы широко применяются - окончательного консенсуса о том, что лучше - монохимиотерапия или полихимиотерапия, в настоящее время, не существует. Несмотря на относительную химиорезистентность, меланома является иммуногенной опухолью, что обусловливает применение иммунобиотерапии.

- Назначение химиотерапевтического лечения при МК рекомендовано только после нерадикального оперативного вмешательства, при распространенных формах и рецидиве заболевания [3, 4, 5, 9, 10, 20, 21, 28, 29, 30, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

Комментарии:

Монохимиотерапии меланомы:

Проводится 4 - 6 курсов монохимиотерапии по одной из предложенных схем:

Дакарбазин** (DTIC)

Внутривенное (в/в) введение препарата Дакарбазин** (DTIC) в дозе 200 - 250 мг/м2/день с 1 по 5 дни каждые 3 - 4 недели или 750 - 800 мг/кв.м в/в в 1-й день каждые 4 - 6 недель

ИЛИ

Комплексные соединения платины

Цисплатин** 100 мг/м2 в/в каждые 3 недели

Карбоплатин** 400 мг/м2 в/в каждые 3 недели

Препараты обладают сходной эффективностью.

ИЛИ

Таксаны

Доцетаксел** 60 - 100 мг/м2 в виде в/в одночасовой инфузии каждые 3 недели

Паклитаксел** 135 - 215 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии

ИЛИ

Темозоломид

Темозоломид** 150 - 200 мг/м2 внутрь ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней

Полихимиотерапия меланомы:

Проводится 4 - 6 куров химиотерапии по одной из предложенных схем: BCDT (схема Dartmouth)

Кармустин** 150 мг/м2 в 1-й день каждые 6 недель

Цисплатин** 25 мг/м2 в 1 - 3-й дни каждые 3 недели

Дакарбазин** 220 мг/м2 в 1 - 3-й дни каждые 3 недели

Тамоксифен** 20 мг внутрь ежедневно.

CVD

Цисплатин** 20 мг/м2 в 1 - 4-й дни каждые 3 недели

Винбластин** 2 мг/м2 в 1 - 4-й дни каждые 3 недели

Дакарбазин** 800 мг/м2 только в 1-й день каждые 3 недели

CVD - схема, статистически дающая наибольшее количество объективных ответов в сравнении с другими схемами (исключая Dartmouth-режим). Известна эффективность режимов полихимиотерапии у взрослых больных: режима Dartmouth - порядка от 18 до 55%, схемы CVD - от 14 до 40%. Применение интерферонов при метастатическом процессе, в монорежиме, не обладает преимуществом в сравнении с указанной комбинацией. Иммунотерапия повышает эффективность полихимиотерапии (до 62%), при этом эффективность оценивается по частоте объективных ответов, влияние на выживаемость пациентов не доказано.

Иммунотерапия.

Поскольку меланома кожи является иммуногенной опухолью, в 2000-х гг. стали активно разрабатываться различные виды иммунотерапии. В настоящее время биологическим агентом выбора для адъювантной терапии меланомы у взрослых пациентов является интерферон -2b** или интерферон--2a**. Послеоперационная стратегия лечения больных с высоким риском прогрессирования меланомы (стадия IIB, IIC и III) включает лечение высокими дозами интерферона -2b**, участие в клинических исследованиях (в том числе с применением вакцин) и динамическое наблюдение. Результаты лечения небольших групп детей с меланомой высокого риска стандартным режимом, применяемым у взрослых (интерферон -2b** 20 млн МЕ/м2/сут. внутривенно в дни 1 - 5 x 4 нед. с последующей поддерживающей фазой 10 млн МЕ/м2/сут. п/к 3 дня в нед. на протяжении 48 нед.), показали меньший, чем у взрослых, уровень токсичности при достижении ответа на лечение. При исследовании результатов терапии высокими дозами интерфероном альфа у детей МК с III стадией и микрометастазами в лимфатических узлах 20-месячная общая выживаемость и безрецидивная выживаемость составили 90,9 и 74,1% соответственно. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты, требующие коррекции доз в фазе индукции и поддерживающей терапии, - нейтропения и повышение печеночных ферментов (трансаминаз). Приведенные данные говорят о том, что лечение пациентов детского возраста, страдающих МК, высокими дозами интерферона возможно, однако вследствие небольшого числа больных оценить, в полном объеме, эффективность данной терапии затруднительно.

- Назначение биотерапии при МК рекомендовано только после нерадикального оперативного вмешательства, при распространенных формах и рецидиве заболевания интерфероном--2b** (ИФН--2b) или интерфероном--2a** (ИФН--2a) [26, 27, 28, 29].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

Комментарии: Назначаются различные дозы, схемы и способы введения интреферонов--2b** и интерферонов--2a** (от 3 до 50 млн МЕ/кв. м) в виде подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций, назначаемых от 3 до 5 раз в неделю. Эффективность таких схем, по разным данным, составляет приблизительно 10 - 15%. У некоторых больных отмечается стабилизация в течение нескольких месяцев или более. Высокие дозы ИФН (20 млн МЕ/кв.м в виде в/в инфузий, используемые для адъювантной терапии) эффективны благодаря подавлению пролиферации опухолевых клеток, в то время как низкие дозы ИФН (менее 5 млн МЕ/кв.м подкожно) действуют в большей степени как иммуностимуляторы. Рекомендуемая начальная доза ИФН составляет 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю.

Одним из направлений в современной системе профилактического лечения взрослых больных МК с неблагоприятным прогнозом является иммунотерапия рекомбинантным интерфероном (рИФ-). Европейским медицинским агентством по изучению эффективности лекарственных средств было одобрено назначение малых доз рИФ--2a у взрослых больных, в качестве профилактического лечения больных меланомой кожи II стадии. К наиболее часто встречаемым побочным эффектам терапии интерферонами относят гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгия, артралгия), усталость, депрессия, потеря аппетита и веса, миелосупрессия, тромбоцитопения, нарушение функции печени. Степень их выраженности зависит от дозы препарата. Рекомбинантные интерфероны остаются одними из наиболее широко изучаемых препаратов. Так, в конце 90-х годов XX века была разработана полусинтетическая форма рИФ--2b, дополнительно включающая молекулу полиэтиленгликоля. Новая технология PEG-модификации белков позволяет увеличить время циркуляции таких белков в кровяном русле, снижает их иммуногенность, уменьшает чувствительность к протеолизу.

3.3 Лучевая терапия

- Рекомендовано провести лучевую терапию пациенту детского возраста с меланомой только в следующих случаях:

1) с паллиативной целью (при метастазах в кости и головной мозг);

2) при рецидивном характере заболевания проводят облучение рубца после иссечения рецидива и облучение метастазов;

3) при сомнении в радикальности операции;

4) при метастатическом поражении [3, 4, 5, 9, 10, 20, 21, 28, 29, 30, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Меланома кожи отличается радиорезистентностью, для получения эффекта требуются высокие очаговые дозы, доходящие до 40 и более Гр., общие результаты лучевой терапии - неудовлетворительные.

К основным и наиболее важным принципам, способствующим увеличению эффективности восстановительной терапии пациентов, прошедших лечение меланомы, следует отнести:

- Выявление меланомы на первичной стадии развития, с последующей реализацией соответствующих хирургических мероприятий.

- Назначение поддерживающей терапии для больных, находящихся под наблюдением для лечения которых были применены радикальные приемы терапии.

- Индивидуальный подход к конкретному типу меланообразных новообразований, с назначением наиболее корректного и эффективного комплекса лечебных процедур. Кроме того, при выборе курса лечения необходимо учитывать стадию развития опухоли и место ее локализации.

- Профилактические мероприятия, направленные на предупреждение возможного перерождения невусов в злокачественное новообразование. С этой целью необходимо осуществлять удаление невусов, расположенных на участках кожных покровов, подверженных травматизации.

- Детальное изучение конкретного диагностированного случая с целью установления показаний к комплексным, а также комбинированным способам лечения за счет адъювантного либо неоадъювантного метода терапии.

- Оценка наиболее оптимального уровня хирургического вмешательства, позволяющего полностью удалить опухолевые клетки на пораженном участке кожи, при условии нанесения минимального косметического вреда.

- Применение наиболее адекватного варианта пластической коррекции операбельного участка.

- Оперативно начатое лечение, а также профилактика возможного возникновения лимфостаза рук и ног как последствие применения регионарной лимфодиссекции.

- Точное определение показаний для применения регионарной лимфодиссекции (расширенной и простой) относительно конкретного клинического случая. Особенно это касается невусов, относящихся к меланоопасной группе.

- Осуществление качественной диспансеризации пациентов, для терапии которых были применены радикальные методы лечения для своевременного выявления и оперативного реагирования в случаях выявления осложнений, образования метастазов меланомы, а также при возникновении вероятных рецидивов.

- Рекомендовано включить в план реабилитационных мероприятий на всем протяжении специального лечения оказание социально-педагогической помощи ребенку, а также социально-психологическую поддержку семьи [3, 4, 5, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

Комментарии: Реабилитация направлена на устранение косметических дефектов, возникших после хирургического удаления меланомы кожи и слизистых, а также на устранение нарушений лимфооттока (лимфостаз) после обширных лимфодиссекций. При длительном наблюдении за здоровьем бывших пациентов, излеченных от меланомы, должны принимать участие не только онкологи и дерматологи, но и генетики, психологи и другие специалисты.

В настоящее время принято различать первичную и вторичную профилактику злокачественных опухолей. Меланома кожи не является исключением из этого правила. Тщательный сбор данных анамнеза, анализ клинической картины и использование современного неинвазивного диагностического оборудования позволяют значительно повысить обнаружение МК и рака кожи на ранних стадиях.

5.1 Профилактика

Растущие в отдельных регионах РФ показатели заболеваемости и повсеместный высокий уровень смертности от меланомы среди детей и подростков объясняется отсутствием профилактики и выявлением заболевания на поздних стадиях опухолевого процесса. Факторы риска меланомы имеют чрезвычайно важное значение, как для эффективной профилактики, так и для своевременного выявления и лечения опухоли на ранних стадиях заболевания - что прямо влияет на продолжительность жизни данной категории больных. Для динамического наблюдения следует формировать группы риска по развитию меланомы.

Первичная профилактика МК является комплексной и включает в себя следующие направления: онкогигиеническое, генетическое, иммунобиологическое и биохимическое. Исходя из известных факторов риска развития МК, онкогигиеническое направление должно быть нацелено на устранение или ограничение повреждающего воздействия на кожу УФ-лучей, ионизирующей радиации, электромагнитного излучения, а также химических канцерогенов. Генетическое направление следует использовать при выявлении и диспансеризации лиц с врожденной предрасположенностью к меланоме, включая больных с семейной меланомой, их родственников, а также с диспластическим невусным синдромом. Для перечисленных категорий лиц и их родственников целесообразно наблюдение в медико-генетических консультациях. Иммунологическое направление может оказаться полезным для выявления и лечения лиц с различными формами иммунодефицита, иммунодепрессии, в том числе лекарственной, у больных с пересаженными органами. Биохимическое направление первичной профилактики МК в основном, находится в состоянии научной разработки.

Вторичная профилактика меланомы кожи заключается в своевременном выявлении и хирургическом удалении у здоровых людей предбластоматозных образований кожи. При меланозе Дюбрейля необходимость профилактического иссечения сомнений не вызывает. Вопрос об удалении доброкачественных пигментных невусов является более сложным. Требуется выделение той группы невусов, которые должны подвергаться хирургическому удалению из-за высокого риска малигнизации. Сюда относятся невусы, которые из-за своей локализации подвергаются травматизации, диспластические невусы, а также большие и гигантские невусы. Подход к профилактическому удалению ДН должен быть дифференцированным. При отягощенном семейном анамнезе или излеченной ранее МК показано иссечение всех подозрительных на малигнизацию невусов. У остальных пациентов с ДН-синдромом допустимо наблюдение с периодическим использованием высокоразрешающей цветной фотографии. Профилактическое иссечение больших и гигантских пигментных невусов целесообразно выполнять как можно раньше из-за высокого риска их малигнизации. По возможности, эти невусы должны быть удалены путем тотального одномоментного иссечения. Несоблюдение этого правила может увеличить риск их малигнизации. При иссечении пигментного невуса необходимо отступить не менее 1,0 см от его видимых границ и удалить подлежащую жировую клетчатку на глубину не менее 0,3 см. Выбор обезболивания должен определяться величиной невуса. При линейном размере до 10 см допустима местная инфильтрационная анестезия окружающих тканей, но не самого невуса (!). Иссечение больших и гигантских невусов требует общего обезболивания. У детей метод обезболивания определяется размерами пигментного образования и возрастом пациента. Все удаленные невусы должны подвергаться плановому гистологическому исследованию. Скрининг является одной из организационных форм раннего выявления злокачественных опухолей, при профилактическом обследовании населения. В отличие от обычных массовых (сплошных) профилактических обследований, в скрининговые программы включают только те контингенты населения, в которых риск искомого заболевания, в данном случае МК, выше, чем в общей популяции. Диагностические методы, используемые в скрининге, должны быть эффективными и дешевыми, быстрыми и нетрудными в исполнении, безопасными и приемлемыми для обследования. Физикальный метод (осмотр, пальпация), который является основным в скрининге МК, полностью отвечает этим требованиям. В скрининговых программах наряду с физикальным врачебным обследованием можно с успехом использовать и метод самообследования. Установлено, что проведение скрининга оправдано в регионах с высокой заболеваемостью населения меланомой.

Основные трудности возникают при формировании популяции высокого риска.

Программа скрининга должна включать в себя следующие этапы:

1) организация отбора контингента риска;

2) обучение лиц, из групп риска, методам и технике самообследования;

3) проведение обследования врачами-онкологами в популяции риска не реже 2 раз в год.

- Рекомендовано семейное генетическое консультирование при FAMMM-синдроме (синдром семейных множественных атипичных невусов и меланомы), пигментной ксеродерме, нейрокожном меланозе [28, 29, 30, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

6.1 Профилактика осложнений, возникающих в ходе проведения специального лечения (сопроводительная терапия)

- Для профилактики экстравазатов, флебитов поверхностных периферических вен рекомендовано выбор центрального венозного доступа:

- Центральный венозный катетер

- Порт-система [29, 30, 33, 34]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

- При снижении уровня нейтрофилов ниже 0,5 x 109 рекомендована кишечная деконтаминации контролируется снижением [28, 29, 30, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в качестве кишечной деконтаминации перорально применяют противогрибковые препараты и препараты, действующие на флору кишечника (ванкомицин**). Кишечная деконтаминация осуществляется в зависимости от флоры, высеваемой в данном учреждении.

Для профилактики инфекционных осложнений:

- Рекомендовано введение препарата Ко-тримоксазол** в дозе 2,5 - 3 мг/кг 3 раза в неделю для профилактики пневмоцистной пневмонии [7, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

- При наличии у больного рецидивирующей инфекции (Herpes simplex или Varicella-zoster virus) рекомендовано назначение ацикловира** в дозе 250 - 500 мг/м2 перорально каждые 8 часов в зависимости от тяжести инфекции. При наличии выраженного мукозита рекомендовано введение препарата внутривенно [7, 10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 5)

- Для контроля тошноты и рвоты, возникающих на фоне ХТ, иммунотерапии, биотерапии рекомендовано применение антагонистов 5-HT3 рецепторов [7, 10].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a)

Комментарии: Обычно назначают препарат ондансетрон** в дозе 0,15 мг/кг за 30 - 60 минут до начала ХТ [7, 10]. При проведении ХТ средней эметогенности требуется его назначение три раза в сутки. Антиэметогенное действие антагонистов 5-HT3 рецепторов усиливается при комбинации с дексаметазоном**.

- Применение производных фенотиазина (хлорпромазин**, этаперазин**) рекомендовано при наличии у больного повышенной тревожности и в случае отсроченной рвоты, однако сопровождается целым рядом побочных эффектов [7, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Продленная инфузия малых доз производных фенотиазина (хлорпромазин (http://farmcom.info/site/reestr?TnnName=%E0%EC%E8%ED%E0%E7%E8%ED&MnnName=&MnfName=&ean=®_id=77)**) позволяет частично решить эту проблему. Увеличению антиэметического действия фенотиазинов, уменьшению экстрапирамидных эффектов и предупреждению развития синдрома отмен способствует назначение антигистаминных препаратов, таких как дифенилгидрамин.

Трансфузии препаратов крови:

- Рекомендовано проводить трансфузии компонентов крови, пациентам, получающим химиотерапию и лучевую терапию с учетом общей тяжести состояния [7, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Облучение продуктов крови обязательно в дозе 25 - 30 Гр. При условии использования лейкоцитарных фильтров или получения тромбоконцентрата на сепараторах, снабженных лейкоцитарными фильтрами или ловушками, облучение таких продуктов крови можно не проводить.

6.2 Прогноз меланомы кожи у пациентов детского возраста

Выживаемость больных с ранними стадиями МК у пациентов детского возраста составляет около 80%. Крайне неблагоприятный прогноз меланомы при развитии отдаленных метастазов, так 40 - 50% больных погибает от прогрессирования болезни в течение первых 5 лет от начала лечения. В России смертность пациентов детского возраста от МК составляет 0,1 на 1 млн., смертность подростков выше - 0,8 на 1 млн.

Прогноз при меланоме у пациентов детского возраста зависит от толщины опухоли, глубины инвазии, наличия изъязвления, сателлитов, локализации и радикальности лечения. В России пока недостаточно статистических данных по этой патологии у детей. По данным Национальной базы данных злокачественных опухолей США, общая 5-летняя выживаемость среди пациентов в возрасте до 20 лет составляет порядка 60%. При этом наиболее независимым фактором прогноза является стадия заболевания. Так, 5-летняя выживаемость у больных с локализованной, региональной и диссеминированной формами составила 93,6%, 68% и 11,8% соответственно. У пациентов с меланомой, до 9 летнего возраста, прогноз общей 5-летней выживаемости значительно хуже - 77%. Также в этой в этой возрастной группе отсутствуют различия выживаемости в зависимости от пола. У детей старшего возраста прогноз хуже у мальчиков. У пациентов в возрасте до 20 лет с локализованной МК толщина опухоли не является значимым фактором прогноза, в отличие от взрослых. Статистически выживаемость при опухоли > 1,5 мм составляет 94%, а при большей толщине 92%. У детей с узловой и невоклеточной меланомой отмечается более неблагоприятный прогноз, чем при других вариантах опухоли. Также наблюдается ухудшение прогноза для МК, расположенных вне туловища и конечностей. Прогноз при МК, возникшей на фоне гигантского врожденного невуса неблагоприятный, так от диссеминации, в течение 5 лет, погибают до 65% больных.

Наблюдение за пациентами детского возраста с МК показало что: а) в 55% случаев МК возникает на фоне невусов (преимущественно на фоне Шпиц-невуса и врожденных гигантских невусов); б) в 88% случаев МК представлена узловой формой; в) преобладает II стадия заболевания (60%); г) толщина опухоли (по Breslow) напрямую часто зависит от возраста пациентов и увеличивается с 1,75 мм у новорожденных до 4,11 мм. у подростков старшего школьного возраста; д) характерен лимфогенный путь метастазирования (в отличие от взрослых); е) изъязвление опухоли является плохим прогностическим признаком.

После хирургического лечения меланомы кожи у пациентов детского возраста I - II стадий общая 5-летняя выживаемость составляет 97%, безрецидивная выживаемость - 80%. При III стадии заболевания общая 5-летняя выживаемость снижается до 41%, при IV стадии пациенты живут не более 2 лет.

Начальный и незначительный опыт лечения диссеминированной МК в подростковом возрасте BRAF- и MEK-ингибиторами показал увеличение общей выживаемости с 4 - 6 до 27 мес.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

1. Гольберт З.В. Гистогенез, гистология, классификация пигментных (меланоцитарных) опухолей кожи. В кн.: Пигментные опухоли человека. Серия Онкология. Том 7. Под общей ред. А.И. Шнирельмана. М.: ВИНИТИ, 1975.

2. Гольберт З.В., Червонная Л.В., Клепиков В.А., Романова О.А. Лентигинозная меланоцитарная дисплазия как предшественник развития злокачественной меланомы. Архив патологии 1982; N 12: 36 - 41.

3. Исмаил-Заде Р.С. Меланома кожи у детей. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2013; N 3: с. 40 - 44.

4. Манн М.В., Берк Д.Р., Попкин Д.Л., Бейлисс С. Дж. Справочник дерматолога. Практическое руководство. М.: Бином, 2013; с. 38 - 43.

5. Мерта Дж. Справочник врача общей практики. Глава 97. Пигментные образования. Пер. с англ. Италия: Мак-Гроу-хилл Либри, 1998.

6. Романова О.А. Ранняя диагностика и профилактика меланомы кожи: Руководство-атлас. М.:МИА, 2012; с. 20 - 25.

7. Фрадкин С.З., Залуцкий И.В. Меланома кожи: практическое пособие для врачей. Мн: Беларусь, 2010; с. 221.

8. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вульф К., Полано М., Сюрмонд Д. Диспластический невус. Дерматология: Атлас-справочник, 1999; с. 190 - 194.

9. Цховребова Л.Э. Врожденные гигантские пигментные невусы у детей. Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 2014.

10. Чернова Н.В., Дурнов Л.А., Лебедев В.И., Шароев Т.А., Поляков В.Г., Ясонов А.В., Бондарь И.В. Меланома кожи у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1999; N 3: с. 65 - 69.

11. Aitken JF, Elwood M, Baade PD, Youl P, English D. Clinical whole-body examination reduces the incidence of thick melanomas. Intern J Cancer 2010; 126(2): 450 - 458.

12. Balch C.M., Houghton A.N., Sober A.J et al. Cutaneous melanoma. St Louis: Quality Medical Press; 2003.

13. Balch C.M., Buzaid A.C., Soong S.J. et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J. Clin. Oncol. 2001; 19 (16): 3635 - 3646.

14. Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma. Ann. Surg. 1970; 172 (5):902-908.

15. Clark W.H. Jr., From L., Bernardino E.A. et al. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res. 1969; 29 (3): 705 - 727.

16. Clark W.H., Reimer R.R., Greene M., Ainsworth A.M., Mastrangelo M.J. Origin of familial malignant melanomas from heritable melanocytic lesions. The B-K mole syndrom. Arch Dermatol 1978; 114(5): 732 - 739.

17. Desandes E., Clavel J., Berger C. et al. Cancer incidence among children in Ranee, 1990 - 1999. Pediatr. Blood Cancer. 2004; 43: 749 - 757.

18. Elder DE, Leonardi J, Goldman J, Goldman S.C., Greene M.H., Clark W.H. Displastic nevus syndrome. A phenotypic association of sporadic cutaneous melanoma. Cancer 1980; 8.

19. Fitzpatrick T., Johnson R.A. Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology 1997; 140 - 152, 188 - 221.

20. Huynh P.M., Grant-Kels J.M., Grin C.M. Childhood melanoma: update and treatment. Int. J. Dermatol. 2005; 44 (9): 715 - 723.

21. Lotze M., Dallal R.M., Kirkwood J.M., Flickinger J.C. Cutaneous melanoma. Cancer: Principles & Practice of Oncology/Eds. V. DeVita, S. Hellman, S. Rosenberg. 6th Ed. - Philadelphia: Pillincott Williams & Wilkins, 2001: 2012 - 2069.

22. Ries LAG., Smith M.A., Gurney J.G. et al., eds. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975 - 1995, National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. No. 99-4649. Bethesda; 1999.

23. Richardson S.K., Tannous Z.S., Mihm M.C. Jr. Congenital and infantile melanoma: review of the literature and report of an uncommon variant, pigment-synthesizing melanoma. J. Am. Acad. Dermatol. 2002; 47 (1): 77 - 90.

24. Saparadin A, Bronstein M, Saparadin S. Prevalence of patient misperceptions regarding melanoma. Dermatology 2012; 66(4, suppl. 1): AB-147.

25. Thompson J.F., Scolyer R.A., Keff ord R.F. Cutaneous melanoma. Lancet. 2005; 365 (9460): 687 - 701.

26. Oldham R.K. Principles of cancer biotherapy. Dordrecht; Boston; London: Kluwer Academic Publishers; 2003. 230 p.

27. Wolchok J.D., Livingston P.O. Vaccines for melanoma: translating basic immunology into new therapies. The Lancet Oncology 2001; Vol. 2: 205 - 211.

28. Bichakjian C.K., Halpern A.C., Johnson T M. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma - J Am Acad Dermatol 2011; 65:1032-47.

29. Dummer R., Hauschild A., Lindenblatt N., Pentheroudakis G., Keilholz U. ESMO (EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY) Clinical Practice Guidelines: Melanoma Published in 2015 - Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v126 - v132.

30. Bishop F. Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand Cancer Institute NSW, University of Sydney 31 October 2012.

31. Guideline on the Diagnosis and Treatment of Melanoma Developed by the Guideline Subcommittee "Melanoma" of the European Dermatology Forum Expiry date: 09/2015.

32. Fong Z.V., Tanabe K.K. Comparison of Melanoma Guidelines in the U.S.A., Canada, Europe, Australia and New Zealand the British Journal of Dermatology 2014; 170(1): 20 - 30.

33. David Chao London Cancer Guidelines for Cutaneous Malignant Melanoma J Clin Aesthet Dermatol. 2013; 6(9): 18 - 26. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3780800/).

34. Thompson J.F., Scolyer R.A., Kefford R.F. Melanoma a management guide for GPs. 2012; N 7 (41) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3780800/): 470 - 473. (http://www.racgp.org.au/afp/2012/july/).

Приложение А1

СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ

1. Белышева Татьяна Сергеевна, к.м.н., дерматолог, онколог, старший научный сотрудник поликлинического отделения НИИ ДОГ ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член Российского общества детских онкологов (РОДО) и EADV.

2. Близнюков Олег Петрович, д.м.н., врач-патоморфолог патологоанатомического отделения ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, членом профессиональной ассоциации не является.

3. Глеков Игорь Викторович д.м.н., профессор, заведующий радиологическим отделением НИИ ДОГ ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России отдела лучевых методов диагностики и терапии опухолей, профессор кафедры детской онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, член Российского общества детских онкологов (РОДО).

4. Горбунова Татьяна Викторовна, к.м.н., научный сотрудник хирургического отделения N 1 НИИ ДОГ ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член общества специалистов по опухолям головы и шеи, член федерации специалистов по заболеваниям органов головы и шеи, член Российского общества детских онкологов (РОДО).

5. Иванова Наталья Владимировна, к.м.н., врач хирургического отделения N 1 НИИ ДОГ ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член общества специалистов по опухолям головы и шеи, член федерации специалистов по заболеваниям органов головы и шеи, член Российского общества детских онкологов (РОДО).

6. Казубская Татьяна Павловна, д.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической онкогенетики НИИ клинической онкологии ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член Российского общества онкологов, член Российского общества медицинских генетиков.

7. Кошечкина Наталья Анатольевна, д.м.н., ведущий научный сотрудник рентгенодиагностического отделения НИИ ДОГ ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, профессор кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва, Россия, член Российского общества детских онкологов (РОДО), член Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики (РАСУДМ).

8. Козлова Валентина Михайловна, врач-генетик лаборатории клинической онкогенетики НИИ клинической онкологии ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член Российского общества детских онкологов (РОДО), член Российского общества медицинских генетиков.

9. Кондратьева Татьяна Тихоновна, д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клинической цитологии ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член Российского общества цитологов.

10. Любченко Людмила Николаевна, д.м.н., заведующая лабораторией клинической онкогенетики ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член Российского общества медицинских генетиков.

11. Матвеева Ирина Ивановна, д.м.н., заведующая группы детской гемоцитологии клинико-диагностической лаборатории централизованного клинико-лабораторного отдела НИИ КО ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член Российского общества онкологов.

12. Михайлова Елена Владимировна, к.м.н., заведующая рентгенодиагностическим отделением НИИ ДОГ ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, Москва, Россия, член Санкт-Петербургского общества рентгенологов и радиологов, член Российского общества детских онкологов (РОДО).

13. Михайлова Светлана Николаевна, заведующая поликлиническим отделением НИИ ДОГ ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член Российского общества детских онкологов (РОДО).

14. Павловская Алентина Ивановна, к.м.н., ведущий научный сотрудник патологоанатомического отделения ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, членом профессиональной ассоциации не является.

15. Панферова Тамара Рамитовна, к.м.н., старший научный сотрудник рентгенодиагностического отделения НИИ ДОГ ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член Российского общества детских онкологов (РОДО), член Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики (РАСУДМ), член Российской ассоциации радиологов (РАР).

16. Поляков Владимир Георгиевич, д.м.н., профессор, академик РАН, зав. хирургическим отделением N 1 НИИ ДОГ ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, зав. кафедрой детской онкологии ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, член общества специалистов по опухолям головы и шеи, член федерации специалистов по заболеваниям органов головы и шеи, член Российского общества детских онкологов (РОДО).

17. Серебрякова Ирина Николаевна, к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики группы детской гемоцитологии клинико-диагностической лаборатории централизованного клинико-лабораторного отдела НИИ КО ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член Российского общества детских онкологов (РОДО).

18. Осипова Марина Аркадьевна, к.м.н., врач хирургического отделения N 1 НИИ ДОГ ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член общества специалистов по опухолям головы и шеи, член федерации специалистов по заболеваниям органов головы и шеи, член Российского общества детских онкологов (РОДО).

19. Шишков Руслан Владимирович, д.м.н., доцент, профессор кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, врач хирургического отделения N 1 НИИ ДОГ ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, член общества специалистов по опухолям головы и шеи, член федерации специалистов по заболеваниям органов головы и шеи, член Российского общества детских онкологов (РОДО).

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2

МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Практикующие медицинские работники следующих специальностей - детская онкология, дерматология, хирургия, радиология, педиатрия, генетика, рентгенология, ультразвуковая диагностика, патологическая анатомия;

2. Студенты медицинских вузов, ординаторы и аспиранты.

В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме.

Таблица П1 - Уровни доказательности рекомендаций согласно классификации уровней доказательств Оксфордского центра доказательной медицины

Таблица П2 - Степени и градации доказательности рекомендаций

Таблицы доказательств: таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Экономический анализ: Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

- Внешняя экспертная оценка

- Внутренняя экспертная оценка

Описание метода валидизации рекомендаций: Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами.

Получены комментарии со стороны врачей-детских онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультации и экспертная оценка: Проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа: Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем один раз в три года с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов с меланомой. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Приложение А3

СВЯЗАННЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:

1. Приказ Минздрава России от 31.10.2012 N 560н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "детская онкология".

2. Приказ Минздрава России от 7 июля 2015 г. N 422ан "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи".

3. Постановлением Правительства Российской Федерации "О порядке и условиях признания лица инвалидом" от 20 февраля 2006 г. N 95 (в ред. Постановлений Правительства РФ от 07.04.2008 N 247, от 30.12.2009 N 1121, от 06.02.2012 N 89, от 16.04.2012 N 318, от 04.09.2012 N 882). Изменения, которые вносятся в Правила признания лица инвалидом, утвержденные Постановлением Правительства Российской Федерации от 7 апреля 2008 г. N 24.

4. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 17 декабря 2015 г. N 1024н "О классификации и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы".

5. Федеральный закон от 9 декабря 2010 г. N 351-ФЗ "О внесении изменений в Федеральный закон "О ветеранах" и статьи 11 и 11.1 Федерального закона "О социальной защите инвалидов в Российской Федерации".

6. Порядок выплаты компенсации за самостоятельно приобретенное инвалидом техническое средство реабилитации и (или) оказанную услугу, включая порядок определения ее размера и порядок информирования граждан о размере указанной компенсации (Приказ Минздравсоцразвития России N 57н от 31 января 2011 г.).

7. Право ребенка на набор социальных услуг проистекает из статей 6.1 и 6.2 Федерального закона от 17.07.1990 178-ФЗ (в ред. Федеральных законов от 08.12.2010 N 345-ФЗ, от 345-ФЗ, от 01.07.2011 N 169-ФЗ, от 28.07.2012 N 133-ФЗ, от 25.12.2012 N 258-ФЗ, от 07.05.2013 N 99-ФЗ, от 07.05.2013 N 104-ФЗ, от 02.07.2013 N 185-ФЗ, от 25.11.2013 N 317-ФЗ) "О государственной социальной помощи", в которых говорится, что право на получение государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг имеют различные категории граждан, т.ч. и дети-инвалиды (п.п. 9) ст. 6.1.).

KP337. Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи (http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/886).

ХЛ (стр. 23); ДН (стр. 30); Контрольные обследования (стр. 47)

Перед началом специального лечения рекомендуется информировать родителей (законных представителей) и пациента о возможных рисках предстоящего лечения и путях их преодоления. Разъяснительную работу рекомендуется начинать с определения основных терминов.

Мукозит (стоматит) - поражение слизистой оболочки полости рта, приводящее к воспалению, а при тяжелых формах к болезненным язвам и инфекции. Это тяжелая токсическая реакция, в которую могут быть вовлечены язык и десны. Наиболее часто стоматиты возникают, если в состав химиотерапии входят такие препараты, как фторурацил**, дактиномицин, доксорубицин**, блеомицин**. Важно выявить стоматит на начальной стадии. Для этого во время курса ПХТ необходимо каждое утро съедать дольку апельсина и, если во рту начинает "пощипывать", сообщить лечащему врачу.

Меры профилактики возникновения стоматита, которые рекомендуется организовать родителям пациента:

1. Санация ротовой полости до начала проведения специального лечения;

2. Криотерапия (терапия холодом): рассасывание кусочков льда за 10 - 15 мин. до и во время ПХТ (в общей сложности до 30 мин.) при отсутствии признаков вирусной инфекции;

3. Систематическая оценка состояния слизистой оболочки полости рта проводится лечащим врачом, родителями и пациентом.

Признаки стоматита, которые должны насторожить пациента и родителей: "пощипывание", покраснение слизистой оболочки полости рта, обильное выделение слюны, болезненность при пережевывании пищи. Могут появиться пузырьки, отечность языка, жжение, дискомфорт. При возникновении стоматита назначается терапия, направленная на уменьшение воспаления.

При развитии первых признаков стоматита важно соблюдать диетические и гигиенические рекомендации:

- Диета с включением в рацион мягкой, теплой, не раздражающей, термически обработанной пищи;

- Очищающие средства: 3% раствор перекиси водорода, слабый раствор калия перманганата, раствор натрия бикарбоната, орошение растворами антисептиков;

- Строго соблюдать все предписанные врачом рекомендации относительно медикаментозных средств, следовать указаниям по кратности применения местных антисептиков, противовоспалительных, антибактериальных и противогрибковых препаратов.

Для санационной обработки полости рта рекомендуется:

1. Чистите зубы в период бодрствования каждые 6 часов зубной щеткой с мягкой щетиной;

2. Полоскать рот по 3 - 5 мин. каждые 2 - 3 часа не менее 8 раз в день раствором соды (1 чайная ложка на 1,5 - 2 стакана воды) или комбинацией: 1 чайная ложка соды + 1 чайная ложка соли на 1000 мл воды;

3. Также основными средствами для полосканий являются теплые отвары ромашки, шалфея, коры дуба, зверобоя, а также белковый раствор (один белок куриного яйца на 0,5 литра воды);

4. Можно использовать готовые лекарства для полоскания: жидкости, содержащие экстракт ромашки, календулы и тысячелистника. Применяется 1 чайная ложка на стакан теплой воды;

5. Родителям пациентам необходимо помнить, что несоблюдение гигиены полости рта может привести к развитию более серьезных осложнений!

Диетические рекомендации при стоматитах:

Продукты, которые помогут в лечении стоматита - готовые смеси для детей (мясные, овощные и фруктовые), различные виды творога, йогурты, некислые желе, мягкие неострые сыры, взбитые сливки. Рекомендуется использование гомогенных мясных, овощных, фруктовых пюре, каш, промышленного производства для питания детей до одного года в рационе детей старшего возраста. Такое питание содержит все необходимые питательные вещества, витамины и микроэлементы, а также является механически щадящей пищей и исключает инфицирование бактериями и вирусами, поскольку упаковано в асептических условиях.

В период снижения аппетита и болей в полости рта у пациента детского возраста на фоне симптомов стоматита рекомендуется использовать специальные смеси с повышенным содержанием белка и калорий. Основной целью данных рекомендаций является сохранение полноценного естественного питания, профилактика потери массы тела и, как следствие, профилактика инфекционных осложнений, обусловленных развитием кахексии.

Для разнообразия рациона пациентов детского возраста родителям рекомендуется готовить следующие блюда и напитки: овсяная каша, процеженный молочный суп, яйца всмятку, картофельное пюре, суп-пюре, творожный пудинг, крем из яиц и молока, тушеные, вареные, мятые блюда (мясо на пару, салаты с провернутым мясом и птицей, запеканки, суфле, пудинги, супы и бульоны с минимальным количеством соли и, естественно, без перца), а также другую не раздражающую пищу.

При стоматитах рекомендуется сливочное и молочное мороженое без каких-либо добавок. В тех случаях, когда появляется сухость или дискомфорт в полости рта или горле, пережевывание и глотание пищи затрудненно, рекомендуется пить больше жидкости (для детей старше года до 100 мл/кг), рассасывать во рту кусочки льда или не содержащие сахара леденцы и жевательные резинки. Вспомогательным фактором в борьбе с сухостью слизистой полости рта может быть препарат на основе "искусственной слюны", который распыляется в полости рта.

Не рекомендуется употреблять кислые фрукты и цитрусовые, т.к. они могут усилить раздражение слизистой оболочки полости рта. Помидоры следует употреблять с осторожностью, т.к. они обладают способностью усиливать раздражение слизистой оболочки полости рта.

Одним из угрожающих осложнений, которое может возникнуть на фоне химиотерапии у детей - это разжижение стула, которое может повторяться многократно в сутки. При обильном жидком стуле происходит быстрая потеря жидкости (обезвоживание), электролитов и веществ, необходимых для жизнедеятельности организма. В случае возникновения этих симптомов необходимо срочно сообщить об этом медицинскому работнику! Помните, развитие диареи у детей младшего возраста очень быстро может стать угрожающим состоянием!

Диарея, вызванная ПХТ, в большинстве случаев обусловлена или прямым токсическим действием химиопрепаратов на эпителий тонкой и толстой кишки или развитием патогенной флоры в кишечнике. Кроме того, другими причинами диареи могут быть обострение сопутствующих заболеваний (хронический гастрит, энтероколит, дисбактериоз после антибактериального лечения).

Терапия диареи заключается в возмещении жидкости и электролитов. С этой целью при легких нарушениях стула можно использовать препарат регидрон** или следующий раствор: 3/4 чайной ложки поваренной соли + 1 чайная ложка соды + 4 столовые ложки сахара + 1 стакан апельсинового сока в 1 литре воды. Приготовленный раствор следует выпить в течение суток.

Перед началом применения данных средств необходимо сообщить врачу о развитии симптомов диареи и принять решение о способе купирования осложнения. При наличии болевого синдрома врач назначит анальгетики, спазмолитики. Самостоятельный прием лекарств до осмотра врача может "смазать" клиническую картину и "маскировать" серьезную хирургическую патологию! Не занимайтесь самолечением!

При присоединении лихорадки врачом назначаются антибиотики и проводится инфузионная (внутривенная) терапия для компенсации электролитных нарушений, предотвращения гиповолемии и шока. Эти мероприятия, как правило, проводятся в стационаре под контролем лечащего доктора. Для восстановления функции кишечника после химио- и/или лучевого лечения используются пре- и эубиотики.

В восстановительном периоде рекомендуются диетические мероприятия, направленные на восстановление водно-минерального, витаминного и белкового равновесия. При этом пища должна максимально щадить слизистую оболочку кишечника: диета должна включать только мягкую и жидкую пищу (приготовленную на пару или вареную). Из диеты исключают жирные сорта мяса и рыбы, копчености, маринады, консервы, острые специи и раздражающие кишечный тракт овощи (редька, лук, редис, чеснок). Запрещаются бобовые, щавель, шпинат, кислые сорта ягод и фруктов, крепкие бульоны, жареные и тушеные вторые блюда, свежее цельное молоко, а также мягкий хлеб, кондитерские изделия, блины, пирожки.

Рекомендуется принимать больше жидкости (до 100 - 120 мл/кг пациентам старше одного года). Питье должно быть теплым или комнатной температуры. Минеральную воду можно принимать только без газа. Полезны соки, желе, кисели и муссы из четырех "Ч": черники, черемухи, черноплодной рябины, черной смородины. Также полезно употребление отваров сушеной груши, шиповника, травы зверобоя, кожуры зеленых яблок.

Если диарея продолжается длительное время, необходимо восполнить недостаток калия. С этой целью рекомендуется употреблять в пищу продукты с большим содержанием этого минерала - бананы, картофель, абрикосы, персиковый нектар.

Дополнительные рекомендации и практические советы по питанию пациентов в период лечения и восстановления после диареи:

1. 1. Рекомендуется исключить из рациона:

- Пищу, имеющую волокнистую структуру, поскольку она трудно переваривается;

- Не используйте в питании пациента сырые овощи и фрукты в период лечения диареи;

- Исключите из рациона газообразующие продукты, такие как фасоль, горох, брюссельская капуста, огурцы, виноград, пряные блюда, орехи, сладости, спаржу, а также кофе;

- Запрещается принимать продукты, которые могут усилить диарею: жирная пища, сало, газированные напитки, молоко и молочные продукты. Не употребляйте фрукты и соки, способствующие бродильным процессам (виноград, цитрусовые, сливы).

2. Рекомендуются следующие продукты:

- Соки, компоты, отвары из черники, черемухи, груш, некрепкий сладкий чай. Жидкость должна быть комнатной температуры, недопустимы очень горячие и ледяные напитки;

- Рекомендуется использовать в питании вареный рис, бананы, тосты без масла и картофель;

- Для восполнения электролитов рекомендуется питье теплой минеральной воды (10 - 15 мл/кг/сут.), предварительно выпустив газ, т.е. оставив бутылку открытой на 1 - 2 часа;

- С разрешения врача можно употреблять в пищу очищенные от кожуры фрукты и овощи.

3. Практические советы по организации процесса питания:

- Старайтесь кормить пациента чаще, но маленькими порциями;

- Контролируйте процесс приема пищи, не торопите пациента, следите, чтобы он тщательно пережевывая пищу;

- Не забывайте мыть руки перед едой и требуйте этого от пациента;

- Соблюдайте правила гигиены относительно посуды и столовых приборов;

- Тщательно проверяйте сроки годности на продуктах питания.

Запор (задержка стула) также является серьезным осложнением химиотерапии.

Профилактика и лечение запора, если он не обусловлен причинами, требующими оперативного вмешательства, рекомендуется начинать с назначения диеты, содержащей достаточное количество растительной клетчатки, кисломолочных продуктов, растительного масла.

К продуктам, способствующим нормализации стула, относятся: свежий кефир, простокваша, ацидофилин. Положительный эффект оказывают размоченный в воде чернослив, инжир, настой из них, сливовый сок, вареная свекла, пюре из сухофруктов.

Из первых блюд полезны супы, борщи, щи на крепком овощном отваре. Рекомендуются пудинги из моркови, чернослива, яблок с добавлением лимона, свекольное пюре, винегрет с растительным маслом.

По утрам натощак рекомендуется выпить стакан минеральной воды, фруктовый сок (сливовый, персиковый, абрикосовый) или горячий лимонный напиток. Послабляющее действие оказывают съеденные натощак тертая морковь, сырое яблоко, простокваша, 5 - 7 штук чернослива, вымытого и залитого с вечера кипятком. Кроме того, при общем удовлетворительном состоянии показаны прогулки и незначительная физическая нагрузка, например, ходьба.

Не рекомендуется употреблять в пищу копчености, соления, маринады, какао, шоколад, частично ограничиваются жареные блюда, колбасные изделия, ржаной хлеб. Старайтесь, сократить в рационе пациента хлеб и хлебобулочные изделия из пшеничной муки высшего сорта (особенно свежие, мягкие), макаронные изделия, блюда из манной крупы.

Лекарственная терапия запоров должна проводиться с осторожностью, кратковременными курсами, под строгим контролем врача.

Токсическое действие химиотерапии на кроветворение. Большинство противоопухолевых препаратов поражает костный мозг, снижая его способность производить кровяные клетки: эритроциты, лейкоциты, тромбоциты.

Противоопухолевые препараты наиболее активно действуют на быстро делящиеся опухолевые клетки. Так как лейкоциты имеют наиболее короткую продолжительность жизни, то поражаются значительно чаще и в большей степени, чем другие элементы крови.

Благодаря более медленному делению и длительному (по сравнению с лейкоцитами) сроку жизни эритроцитов, анемия встречается несколько реже.

Предшествующие курсы химиотерапии или лучевой терапии могут приводить к более выраженной лейкопении. Важно питание пациента: истощенные больные, с белковой или витаминной недостаточностью более уязвимы к действию противоопухолевых препаратов и обладают меньшей способностью к восстановлению после химиотерапии.

Заболевания печени или почек могут изменить обмен веществ и замедлить выведение препарата, тем самым усилить токсичность и привести к более тяжелой лейкопении. Как правило лейкопения, нередко сопровождаемая тромбоцитопенией, возникает на 7 - 14 день от начала лечения с последующим восстановлением числа лейкоцитов к 21 - 28 дню. Контроль за показателями крови целесообразно продолжать и после окончания введения препаратов.

Планируемый очередной курс химиотерапии может быть отложен до тех пор, пока число лейкоцитов и тромбоцитов не восстановится. Принято считать, что для безопасного возобновления химиотерапии требуется более 2000 лейкоцитов. При более низком числе возможно проведение химиотерапии при условии, что абсолютное число нейтрофилов не менее 1500. Поэтому при выполнении клинического анализа крови необходимо учитывать не только общее число лейкоцитов, но и лейкоцитарную формулу.

Во время проведения курса химиотерапии врач контролирует показатели в общем анализе крови. В зависимости от изменения их уровня врач применяет меры, направленные на корректировку показателей.

Главная опасность лейкопении - возможность развития инфекций. В этот период источником инфекционных заболеваний становятся микробы, которые находятся как внутри организма (например, ротовая полость, кишечник, верхние дыхательные пути), так и в окружающей среде. Низкое число лейкоцитов может привести к маскировке классических симптомов воспаления, в частности, к отсутствию высокой температуры, что затрудняет диагностику инфекции.

Признаки инфекции, которые должны насторожить родителей пациента:

- Температура выше 38 C;

Явления простуды (кашель, насморк, боли в горле);

Повышенная потливость, особенно по ночам;

Жидкий стул;

Чувство жжения при мочеиспускании.

При появлении любого из этих симптомов необходимо сообщите об этом лечащему врачу.

Во время проведения химиотерапии прием каких-либо лекарств должен быть согласован с лечащим врачом, т.к. некоторые препараты способны уменьшать число лейкоцитов и других клеток крови независимо от действия химиопрепаратов.

При высокой температуре врач обычно назначает рентгенографию (компьютерную томографию) грудной клетки, анализ крови, а также посевы мокроты (если она есть), слюны, мочи и крови на микробную флору и чувствительность к антибиотикам. Если в вене установлен постоянный катетер для введения препаратов, берутся посевы крови из катетера.

Для предотвращения развития инфекций рекомендуется:

1. Мытье рук в течение дня, особенно тщательно перед приемом пищи и после туалета);

2. Избегать контакта с большим количеством людей, т.к. они являются потенциальными источниками инфекций: ограничивайте контакты с другими детьми, не посещайте людные места, изолируйте пациента от контакта с братьями и сестрами, больными детскими инфекциями (коклюш, ветряная оспа и т.д.);

3. Крайне осторожно стричь ногти, избегать травмирования околоногтевой кутикулы;

4. Отучать пациентов от вредных привычек, таких как контакт рук с полостью рта;

5. Пользоваться зубными щетками с мягкой щетиной;

6. Принимать ежедневно теплый душ и промокать (не тереть) кожу полотенцем;

7. При появлении участков сухости кожи, раздражения, опрелостей пользоваться специальными кремами для детского возраста;

8. Если пациент детского возраста порезался, промыть пораженный участок теплой водой с мылом и продезинфицировать кожу;

9. После каждой дефекации аккуратно и тщательно очистить и вымыть анальную область.

Тактика лечения лейкопений требует дифференцированного подхода. Если развивается выраженная лейкопения, лечащим врачом назначаются антибиотики, гормональные препараты, стимуляторы лейкопоэза, проводятся трансфузии компонентов крови.

В период лейкопении рекомендуется употреблять богатую белком пищу, в том числе специальные смеси для питания с повышенным содержанием белка и калорий.

Тромбоциты играют важнейшую роль в остановке кровотечения: при повреждении сосудов тромбоциты скапливаются в месте травмы, выделяя при этом вещества, суживающие сосуды и вызывающие процесс образования кровяного сгустка, который препятствует дальнейшему кровотечению.

Снижение числа тромбоцитов называется тромбоцитопенией, первые признаки которой проявляются в виде безболезненных кровоизлияний в кожу (синяков), затем присоединяются кровотечения из слизистых оболочек - десен, носа, желудочно-кишечного тракта.

Обязательно сообщите врачу о появлении синяков или пятен под кожей, кровотечении из десен или носа, крови в моче или стуле, равно как и о дегтеобразном (черном) стуле.

Кожные покровы необходимо осматривать ежедневно при дневном свете, обращать внимание на кожу лица, область вокруг глаз. В случае появление маленьких красных точек на коже лица необходимо сообщить об этом врачу.

Роль психологической поддержки при химиотерапии. Химиотерапия изменяет образ жизни и характер пациента, уклад жизни семьи в целом. Наибольшее значение имеет общее влияние химиотерапии на организм, вызывающее многочисленные побочные явления и психические изменения, связанные с необходимостью принимать тяжелое лечение.

Необходимость длительного пребывания в больнице, отрыв от других членов семьи и друзей приводят к развитию тревоги, напряжения, страха, возбуждения. В случае развития таких реакций необходимо привлекать детского психолога к работе с пациентом и его семьей. Не стесняйтесь задавать интересующие вопросы лечащему врачу, медицинскому персоналу и психологу.

Простым способом преодолеть эмоциональное напряжение является отвлечение внимания. Для этих целей можно воспользоваться настольными играми, рукоделием, разглядыванием картинок, чтением книг для детей. Неразрывный процесс образования, если он может быть организован во время лечения, также благоприятно сказывается на эмоциональном состоянии пациента.

В случаях нарушений психической сферы рекомендуется обращение за помощью к специалисту. Помните, что своевременное проведение комплекса психосоциальных мероприятий может значительно облегчить переносимость специального лечения.

1. Правила классификации:

Должно быть гистологическое подтверждение диагноза. При оценке категорий N и M используются следующие методы:

N категории - физикальный осмотр и методы визуализации M категории - физикальный осмотр и методы визуализации

Регионарные лимфатические узлы

Регионарными лимфатическими узлами являются узлы, соответствующие локализации первичной опухоли.

Односторонние опухоли

Голова, шея. Преаурикулярные на стороне поражения, подчелюстные, шейные и надключичные лимфатические узлы

Грудная клетка. Подмышечные лимфатические узлы на стороне поражения Рука. Лимфатические узлы в локтевой ямке и подмышечные на стороне поражения

Брюшная стенка, поясница, ягодицы. Паховые лимфатические узлы на стороне поражения

Нога. Подколенные и паховые лимфатические узлы на стороне поражения. Анальный край и перианальная кожа. Паховые лимфатические узлы на стороне поражения.

Опухоли в пограничных зонах, между и выше

Лимфатические узлы, принадлежащие к областям с обеих сторон пограничной зоны, считаются регионарными лимфатическими узлами.

Пограничными зонами считаются следующие 4-сантиметровые полосы:

Таблица 1 - Пограничные зоны

Метастазы в любых других лимфатических узлах, не относящихся к указанным группам, обозначаются как M1.

TNM Клиническая классификация:

T - Первичная опухоль

Степень распространения первичной опухоли классифицируется после иссечения - pT.

N - Регионарные лимфатические узлы

NX - Недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов

N0 - Нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов

N1 - Метастазы до 3 см в наибольшем измерении в любом из регионарных лимфатических узлов(е)

N2 - Метастазы более 3 см в наибольшем измерении в любом из регионарных лимфатических узлов и/или транзитные метастазы(з)

N2a - Метастазы более 3 см в наибольшем измерении в любом из регионарных лимфатических узлов(е)

N2b - Транзитные метастазы

N2c - Оба вида метастазов

Примечание. К транзитным метастазам относятся метастазы, вовлекающие кожу или подкожную клетчатку на расстоянии более 2 см от опухоли и не относящиеся к регионарным лимфатическим узлам.

M - Отдаленные метастазы

M - Недостаточно данных для определения отдаленных метастазов

M0 - Нет признаков отдаленных метастазов M1 - Имеются отдаленные метастазы

M1a - Метастазы в коже или подкожной клетчатке, или в лимфатических узлах(е), за пределами регионарной зоны

M1b - Висцеральные метастазы

pTNM Патологическая классификация

pT - Первичная опухоль

pTX - Недостаточно данных для оценки первичной опухоли

pT0 - Первичная опухоль не определяется

pTis - Меланома in situ (I уровень инвазии по Clark) (атипичная меланоцитарная гиперплазия, выраженная меланотическая дисплазия, неинвазивная злокачественная опухоль)

pT1 - Опухоль толщиной до 0,75 мм, распространяющаяся до папиллярного слоя (II уровень инвазии по Clark)

pT2 - Опухоль толщиной до 1,5 мм и/или инфильтрирующая папиллярно-ретикулярный слой (III уровень инвазии по Clark)

pT3 - Опухоль толщиной до 4 мм и/или инфильтрирующая ретикулярный слой (IV уровень инвазии по Clark)

pT3a - Опухоль толщиной до 3,0 мм

pT3b - Опухоль толщиной до 4,0 мм

pT4 - Опухоль толщиной более 4 мм и/или инфильтрирующая подкожную клетчатку (V уровень инвазии по Clark) и/или имеется сателлит(ы) в пределах 2 см от первичной опухоли

pT4a - Опухоль более 4 мм толщиной и/или инфильтрирующая подкожную клетчатку

pT4b - Сателлит(ы) в пределах 2 см от первичной опухоли

Примечание. В случае несоответствия толщины опухоли и уровня инвазии pT категория определяется по наименее благоприятному критерию.

pN - Регионарные лифматические узлы

pN - Категории соответствуют N категориям

pNO - При анализе материала регионарной лимфаденэктомии должно использоваться не менее 6 лимфатических узлов.

pM - Отдаленные метастазы

pM - Категории соответствуют M категориям.

TNM Клиническая классификация

Первичная опухоль (T)

- Tis - меланома in situ

- T1a - меланома толщиной <= 1 миллиметр, уровень Clark II - III, без изъязвления

- T1b - меланома толщиной <= 1 миллиметр, уровень Clark IV - V или с изъязвлением

- T2a - меланома толщиной 1,01 - 2,0 миллиметра без изъязвления

- T2b - меланома толщиной 1,01 - 2,0 миллиметра с изъязвлением

- T3a - меланома толщиной 2,01 - 4,0 миллиметра без изъязвления

- T3b - меланома толщиной 2,01 - 4,0 миллиметра с изъязвлением

- T4a - меланома толщиной > 4,0 миллиметров без изъязвления

- T4b - меланома толщиной > 4,0 миллиметров с изъязвлением

Регионарные лимфатические узлы (N)

- N0 - метастазы в регионарные лимфатические узлы отсутствуют

- N1 - метастаз в 1 лимфатический узел

- N1a - определяется только микроскопически

- N1b - метастаз виден невооруженным взглядом

- N2 - метастазы в 2 - 3 лимфатических узла

- N2a - определяется только микроскопически

- N2b - метастазы видны невооруженным взглядом

- N2c - спутниковые * или транзиторные метастазы

- N3 - метастазы в 4 лимфатических узла, транзиторные или спутниковые метастазы

Отдаленные метастазы

- M0 - отдаленные метастазы отсутствуют

- M1a - метастазы в кожу, окружающие ткани или отдаленные лимфатические узлы

- M1b - метастазы меланомы в легкие

- M1c - отдаленные метастазы с подъемом ЛДГ (лактатдегидрогеназы)

Рецидив меланомы (R)

- R0 - отсутствие рецидива

- R1 - микроскопический рецидив

- R2 - макроскопический рецидив

Таблица 2 - Группировка по стадиям

Таблица 3 - Злокачественная меланома кожи

Примечание: Настоящая классификация цитирована по пятому изданию TNM классификации злокачественных опухолей под редакцией проф. Н.Н. Блинова (1998).

В настоящее время во всем мире для стадирования меланомы используется 7 издание TNM/UICC (комитет по TNM классификации Международного противоракового союза) Классификации злокачественных опухолей 2009 года (Табл. NN 5, 6). В соответствии с требованиями этой классификации следующие критерии должны использоваться для определения стадии заболевания: для первичной МК - толщина первичной опухоли, наличие или отсутствие ее изъязвления, уровень инвазии по Кларку при толщине опухоли менее 1 мм; для метастазов в регионарные лимфатические узлы - количество пораженных лимфатических узлов, характер поражения (макро/микро), наличие или отсутствие изъязвления первичной опухоли; для отдаленных метастазов - их локализация и уровень ЛДГ.

Таблица 4 - Классификация МК по системе TNM

Таблица 5 - Стадирование меланомы

--------------------------------

<*> Клиническое стадирование включает микростадирование первичной меланомы и клиническую/рентгенологическую оценку метастазов. По традиции его проводят после полного иссечения первичной меланомы и клинической оценки наличия регионарных и отдаленных метастазов.

<**> Патологическое стадирование включает микростадирование и патоморфологическое исследование регионарных лимфатических узлов после частичной (т.е. биопсия сторожевого лимфатического узла) или радикальной лимфаденэктомии. Исключение составляют пациенты со стадией 0 или IA, которым не требуется патоморфологическая оценка лимфатических узлов.

Истинная частота возникновения меланом из невусов до сих пор окончательно не установлена.

Не отрицая возможности развития меланомы кожи из невусов, следует признать, что далеко не каждый из них является предшественником или источником опухоли. Это обстоятельство позволяет относить невусы к факультативным (необязательным) предмеланомным образованиям кожи. Поэтому в практическом отношении важно знать те виды меланоцитарных невусов, которые имеют более высокий риск малигнизации. Их точное и своевременное распознавание может насторожить и уберечь врача от диагностических и тактических ошибок. Как показывает опыт, риск развития меланомы из невусов неодинаков и связан с их клиническими проявлениями и морфологической характеристикой.

Установлено, что некоторые виды невусов обладают особой склонностью к малигнизации. К ним относят пограничный, сложный, внутридермальный, голубой и гигантский пигментные невусы. По данным НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, среди больных с установленным фоном для развития меланомы были названы следующие типы невусов: сложный (45%), пограничный (34%), интрадермальный (16%), голубой невус (3,2%). Фактор множественности невусов (более 50) увеличивает риск развития меланомы.

Пограничный (юнкциональный) невус располагается в базальном, пограничном слое эпидермиса. Он имеет вид плоского образования (узелка) с сухой, гладкой, блестящей поверхностью, без волосяного покрова. Цвет пятна от светло-коричневого до черного, края ровные, четкие, иногда волнистые. Обычная величина 0,2 - 0,4 см. Среди пигментных образований кожи ладоней, подошв и половых органов, этот невус встречается чаще других. Его увеличение и изменение окраски происходит медленно. В процессе своего развития пограничный невус может долгое время оставаться в пределах эпидермиса. Вместе с тем, проникновение его структур в дерму приводит к формированию сложного и интрадермального невуса.

Сложный невус характеризуется расположением своих структур, как в эпидермисе, так и в дерме. Эволюция сложного невуса характеризуется следующими процессами: а) превращение в интрадермальный, б) спонтанная регрессия, в) превращение в меланому.

Интрадермальный невус является самым частым видом меланоцитарных невусов. Его структуры располагаются в толще дермы. Эпидермис, покрывающий внутридермальный невус, может быть нормальным, но чаще всего истончается и уплощается. В случае раздражения или вторичной инфекции возможно появление воспалительной реакции.

Голубой невус является интрадермальным. Это возвышающееся над кожей, иногда полусферическое образование, плотное, обычно с гладкой поверхностью, голубого, синего, изредка коричневого цвета, с четкой границей, величиной 0,5 - 2,0 см, без волосяного покрова. Предпочтительной локализацией являются лицо, конечности, ягодицы. При развитии голубого невуса пролеживаются два процесса: фиброзирование и пролиферация меланоцитов. Преобладание фиброзирования указывает на регрессию голубого невуса. Клеточный голубой невус биологически более активен и отличается от простого голубого невуса выраженной пролиферацией меланоцитов. Последний признак увеличивает риск развития меланомы.

Гигантский пигментированный невус является чаще всего врожденным и увеличивается по мере роста ребенка. Эти невусы имеют плоскую папиллярную поверхность и могут занимать значительные площади кожи туловища, конечностей, лица. Преобладающий цвет - коричневый, сероватый, черный. Образование обычно имеет строение сложного невуса. Требует повышенного внимания в связи с высоким риском развития меланомы на его фоне. Другая разновидность гигантского пигментированного невуса отличается наличием грубых папиллярных и бородавчатых разрастаний. Частота малигнизации гигантских невусов составляет 1,8 - 13%, и, по мнению некоторых исследователей, это особенно характерно для детей.

Остальные из перечисленных в классификации ВОЗ невусов, включая эпителиоидный и/или веретеноклеточный, не считаются меланомоопасными.

Диспластические невусы (ДН). При обсуждении риска развития меланомы в последние годы повышенное внимание уделяется диспластическим пигментным невусам. К этому типу относят эпидермальные и смешанные невусы, превышающие 0,5 см, с неравномерным распределением пигмента по поверхности и нечеткими неровными контурами. Отмечено, что ДН нередко являются предшественниками меланом. При множественности ДН говорят о диспластическим невусном синдроме. Нередко ДН синдром является врожденным и выявляется у больных семейной меланомой. Установлено, что у лиц с ДН синдромом риск развития меланом повышен, включая развитие первично-множественных опухолей. При этом замечено, что опухоль может развиваться как из ДН, так и на фоне неизмененной кожи. Следовательно, ДН являются не только предшественниками меланом, но и клиническим признаком повышенного системного риска их развития.

Риск развития меланомы возрастает при появлении клинических признаков активизации невуса. В настоящее время твердо установлены достоверные и значимые клинические симптомы активизации пигментных невусов, знание которых является важным для любого практикующего врача. Особое внимание следует уделять ранним признакам возможной угрозы развития меланомы из невуса:

1) быстрый рост невуса, ранее неизменного или медленно увеличивающегося;

2) появление уплотнения или асимметрии любого участка невуса;

3) появление чувства ощущения невуса (покалывание, зуд, жжение, напряжение);

4) любое изменение уровня пигментации (увеличение, уменьшение);

5) появление венчика гиперемии вокруг невуса;

6) выпадение волос с поверхности невуса;

7) появление трещин, папилломатозных выростов, кровоточивости невуса.

Некоторые из этих симптомов бывают и при ранней меланоме. Поэтому выявление любого из этих признаков, а тем более их сочетаний, должно побуждать практикующего врача к направлению больного в специализированное онкологическое лечебное учреждение для адекватных профилактических и лечебных действий.