"Клинические рекомендации "Бронхиальная астма" (одобрены Минздравом России)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: J45.0, J45.1, J45.8, J45.9, J46, Z57.2, Z57.3, Z57.4, Z57.5, J45

Год утверждения (частота пересмотра): 2024

Возрастная категория: Взрослые, Дети

Пересмотр не позднее: 2026

ID: 359

Разработчик клинической рекомендации

- Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов

- Российское респираторное общество

- Союз педиатров России

- Ассоциация врачей и специалистов медицины труда

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

ACT - Asthma Control Test - Тест по контролю над астмой

c-ACT - Childhood Asthma Control Test - тест по контролю над астмой у детей

ACQ-5 - Asthma Control Questionnaire - 5 - опросник по контролю симптомов астмы из 5 вопросов

ARIA - Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma - Аллергический ринит и его влияние на астму

EAACI - European Academy of Allergy and Clinical Immunology - европейская академия аллергологии и клинической иммунологии

- высокоаффинный Fc-рецептор иммуноглобулина IgE

FDA - Food and Drug Administration - Агентство по контролю качества лекарственных средств и продуктов США

FeNO - фракция оксида азота во выдыхаемом воздухе

FiO2 - фракция кислорода во вдыхаемой газовой смеси

GINA - Global Strategy for Asthma Management and Prevention Innitiative of Asthma - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы

IgE - иммуноглобулины класса E

PaO2 - парциальное напряжение кислорода в артериальной крови

PaCO2 - парциальное напряжение углекислого газа в артериальной крови

SpO2 - насыщение гемоглобина кислородом

Th2 - T лимфоциты хелперы 2 типа

TRACK - Test for Respiratory and Asthma Control in Kids - опросник по шкале симптомов БА у детей в возрасте до 5 лет

АБЛА - аллергический бронхолегочный аспергилез

АГ - антигистаминные средства (R06: Антигистаминные средства системного действия)

АД - артериальное давление

АЗ - аллергические заболевания

АК - аллергический конъюнктивит

АЛР - антагонисты лейкотриеновых рецепторов (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов)

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АР - аллергический ринит

АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия

АТХ - анатомо-терапевтическо-химическая классификация, международная система классификации лекарственных средств

БА - бронхиальная астма

БГР - бронхиальная гиперреактивность

БТ - бронхиальная термопластика

ВЛК2 - врожденные лимфоидные клетки 2 типа

ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор

ДДАХ - длительно действующие антихолинергические средства (некоторые препараты из группы АТХ R03BB: Антихолинергические средства, характеризующиеся продолжительностью действия не менее 12 часов)

ДДБА - длительно действующие (некоторые препараты из группы АТХ R03AC: Селективные бета2-адреномиметики, характеризующиеся продолжительностью действия не менее 6 часов)

ДН - дыхательная недостаточность

ДПИ - дозированный порошковый ингалятор

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды (группа АТХ R03BA: кортикостероиды)

ИЛ-4 - интерлейкин 4

- альфа-субъединица рецептора ИЛ-4

ИЛ-5 - интерлейкин 5

ИЛ-5Р - рецептор интерлейкина 5

ИЛ-13 - интерлейкин 13

КДБА - короткодействующие (некоторые препараты из группы АТХ R03AC: Селективные бета2-адреномиметики, характеризующиеся продолжительностью действия менее 6 часов)

КР - клинические рекомендации

КТ - компьютерная томография

КЩС - кислотно-щелочное состояние крови

МКБ-10 - Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем 1-го пересмотра, принятая 43 Всемирной ассамблеей здравоохранения

НИВЛ - неинвазивная искусственная вентиляция легких

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты (группа АТХ M01A: Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты)

НЯ - нежелательные явления

ОДН - острая дыхательная недостаточность

ОРИ - острая респираторная инфекция

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ПИ - пневмококковая инфекция

ПКИТ - подкожная иммунотерапия

ПРС - полипозный риносинусит

ПСВ - пиковая скорость выдоха

РААКИ - Российская Ассоциация Аллергологов и Клинических Иммунологов

РКИ - рандомизированные клинические исследования

РРО - Российское Респираторное Общество

СБПТ - специфический бронхопровокационный тест

СЛИТ - сублингвальная иммунотерапия

СГКС - системные глюкокортикостероиды (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды)

СПР - Союз Педиатров России

T2-воспаление - воспаление, обусловленное активностью клеток второго типа (Th2 и ВЛК2), характеризующееся гиперпродукцией ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и эозинофильным воспалением

неT2-воспаление - воспаление, для которого, в противоположность T2-воспалению, не характерны признаки активности клеток второго типа и эозинофилия

ТСЛП - тимусный стромальный лимфопоэтин

УДД - шкала оценки уровней достоверности доказательств

УУР - шкала оценки уровней убедительности рекомендаций

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

ХДН - Хроническая дыхательная недостаточность

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЭГПА - эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

Термины и определения

Астматический статус - эпизод острой дыхательной недостаточности вследствие обострения БА.

Бронхиальная гиперреактивность - функциональное нарушение, проявляющееся эпизодами бронхиальной обструкции под воздействием стимулов, безопасных для здорового человека.

Бронхорасширяющие средства (синонимы: бронходилататоры, бронхолитические средства, бронхолитики) - лекарственные средства разных фармакологических классов, объединяемые в одну группу по общей для них способности устранять бронхоспазм, действуя на тонус бронхиальных мышц и различные звенья его регуляции. Группа АТХ R03: Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Гормонозависимая (стероидзависимая) БА - это астма, которая для достижения контроля требует поддерживающей терапии системными глюкокортикостероидами (группа АТХ H02AB: глюкокортикоиды), включая пероральные или инъекционные лекарственные формы, при этом, попытки снижения дозы СГКС или отмены терапии приводят к потере контроля симптомов БА, или астма остается неконтролируемой, несмотря на это лечение.

Клинически значимая сенсибилизация (аллергия) - это наличие клинических проявлений, соответствующих выявленной сенсибилизации.

Латентная сенсибилизация - это наличие сенсибилизации в отсутствии клинических проявлений.

Обострение бронхиальной астмы - эпизоды нарастающей одышки, кашля, свистящих хрипов, или заложенности в грудной клетке, требующие изменений обычного режима терапии.

Профессиональная астма - это заболевание, характеризующееся гиперчувствительностью дыхательных путей и преходящим ограничением проходимости воздушного потока с развитием воспаления в ответ на экспозицию специфического агента (или комбинации факторов), присутствующего на рабочем месте, и никак не связанное с другими причинными факторами вне рабочего места.

Сенсибилизация - это повышенная чувствительность к определенному аллергену/виду аллергенов, определяется при кожном тестировании и/или повышенным уровнем специфических IgE, выделяют клинически значимую и латентную сенсибилизацию.

Фенотип - совокупность характеристик организма, развивающаяся в результате взаимодействия генетических факторов и окружающей среды.

Эндотип - субтип болезни, определяемый отличительным патобиологическим механизмом.

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как приступы затруднения дыхания, удушья, свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности, и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей.

Гетерогенность БА проявляется различными фенотипами заболевания, многие из которых возможно выделить в обычной клинической практике (см. раздел "1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)").

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Факторы, которые могут влиять на развитие и проявления БА, приведены в Табл. 1

Таблица 1. Факторы, влияющие на развитие и проявления БА [21]

Мультифакториальность патогенеза БА обусловлена вкладом целого ряда факторов - как генетических - наследственности, так и эпигенетических - реализуемых при множественном экспосомальном воздействии. Патогенез БА представляет собой сложный и все еще до конца неизвестный механизм, включающий участие генетических факторов, клеток врожденного и адаптивного иммунитета, эпителиальных барьеров, цитокинов и хемокинов, нейромедиаторов и многих других клеточных и медиаторных элементов, формирующих разные фенотипы и эндотипы болезни. Сложное взаимодействие между иммунными ответами 1-го и 2-го типов способствует возникновению различных биологических фенотипов астмы. Основные иммуно-воспалительные механизмы БА включают эндотипы с высоким T2-воспалением (T2-астма), низким T2-воспалением (неT2-астма) и смешанные, которые могут иметь общие генетические, эпигенетические, метаболические, нейрогенные и ремоделирующие характеристики [1]. В соответствии с этой концепцией, в основе аллергической БА, поздней эозинофильной БА, "аспирин-индуцированном" респираторном заболевании, лежит преимущественно T2-эозинофильное воспаление, тогда как воспалительную основу БА, ассоциированной с ожирением, БА курильщиков и БА с очень поздним дебютом составляет неT2-воспаление. Это может быть нейтрофильное или малогранулоцитарное воспаление, в формировании которых роль цитокинов T2-профиля (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) не столь значима. Доминирование T2-иммунного ответа, развивающегося в нижних дыхательных путях, составляет основу иммунологических нарушений в абсолютном большинстве случаев БА. Повторное воздействие аллергенов у генетически предрасположенных лиц индуцирует развитие Th2 клеток, которые продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Эти цитокины 2-го типа могут также продуцироваться альтернативными механизмами с участием клеток врожденной иммунной системы 2 типа (ВЛК2). Таким образом, название этого типа воспаления и эндотипа БА было изменено с Th2, что подразумевало продукцию этих цитокинов исключительно Th2-лимфоцитами, на воспаление 2-го типа (T2-воспаление), которое, соответственно, лежит в основе T2-астмы [2]. Патогены, включая бактерии, вирусы и грибки, а также аллергены и поллютанты, могут вызывать повреждение эпителия, приводя к повышенной экспрессии и высвобождению аларминов: ИЛ-33, ИЛ-25 и стромального лимфопоэтина тимуса (TSLP), которые стимулируют ВЛК2 к продукции ИЛ-5 и ИЛ-13, а также активируют пролиферацию Th2, приводя в конечном итоге к развитию эозинофильного воспаления в слизистой дыхательных путей. Значение эозинофильного воспаления при БА сложно переоценить. Повышение числа эозинофилов в дыхательных путях - характерный признак данного заболевания, а инфильтрация бронхиальной стенки активированными эозинофилами опосредует повреждение эпителия дыхательных путей у больных БА.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По имеющимся оценкам, в 2019 г. общее число больных астмой составило 262 млн человек, и было зарегистрировано 461 000 случаев смерти по причине БА [3]. По крайней мере, 348 млн. пациентов во всем мире страдают БА [4]. В РФ, по данным недавно проведенного эпидемиологического исследования, распространенность БА среди взрослых составляет 6,9% [5], а среди детей и подростков - около 10% [6]. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention - CDC) на 2020 г. в США 25,25 млн. (7,8%) человек страдали БА: из них 4,2 млн. (5,8%) - дети, при этом 2,0% - пациенты в возрасте от 0 до 4 лет; 6,6% - дети от 5 до 14 лет; 9,1% - от 15 до 17 лет. Согласно данному отчету, показатель смертности от астмы у детей составил 2,8 на 1 млн (204 пациента) [7]. Динамические данные по 2021 г. отличаются незначительно: в 2021 г. в США БА страдали 20,29 млн. взрослых (8%) и 4,68 млн. (6,5%): из них в возрасте от 0 до 4 лет - 1,9% детей, от 5 до 14 лет - 7,7%, и от 15 до 17 лет - 8,1%; показатель смертности от астмы среди детей составил 2,0% (145 пациентов) [7]. В России на 2022 г. по данным Департамента мониторинга, анализа и стратегического развития Минздрава России и ФГБУ "ЦНИИОЗ" Минздрава России с диагнозом БА числилось 1,591 млн. больных (1,569 млн. на 2021 г.), из них подростков 15 - 17 лет - 84 тыс. и детей от 0 до 14 лет - 229 тыс. [8, 9].

Большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию. Однако, существенная часть пациентов (20 - 30%) имеет трудную для достижения контроля над симптомами БА, что может быть обусловлено:

- присутствием триггеров (курением),

- наличием сопутствующего ожирения (что определяет метаболические особенности ответа на фармакотерапию),

- фенотипом (например, эозинофильная БА),

- выраженным ремоделированием дыхательных путей при среднетяжелой и тяжелой БА (как следствие - фиксированной бронхиальной обструкцией),

- низкой приверженностью,

- неправильной техникой ингаляции.

У них отмечается высокая частота обострений и обращений за неотложной медицинской помощью [4].

В приемных отделениях и отделениях неотложной помощи стационаров развитых стран на долю пациентов с обострением БА приходится до 12% всех обращений, из них 20 - 30% нуждаются в госпитализации в специализированные отделения, и около 4 - 7% - в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [10 - 13]. Около 5% всех пациентов с обострением БА требуют проведения интубации трахеи и искусственной вентиляции легких (ИВЛ), при этом в случае проведения ИВЛ летальность среди пациентов с БА достигает почти 7% [14].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Бронхиальная астма (J45):

J45.0 - Бронхиальная астма с преобладанием аллергического компонента

J45.1 - Неаллергическая бронхиальная астма

J45.8 - Смешанная бронхиальная астма

J45.9 - Бронхиальная астма неуточненная

Астматический статус (J46).

Z57.2 - Неблагоприятное воздействие производственной пыли

Z57.3 - Неблагоприятное воздействие других производственных загрязнителей воздуха

Z57.4 - Неблагоприятное воздействие токсичных веществ, используемых в сельском хозяйстве

Z57.5 - Неблагоприятное воздействие токсичных веществ в других производствах

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классификация БА по фенотипам

Определение фенотипических особенностей заболевания является требованием времени, так как персонализированная медицина на основании отбора пациентов (выделение субпопуляций/кластеров/фенотипов БА) предусматривает использование ряда диагностических тестов и при подтверждении предполагаемого фенотипа - таргетную терапию, и персонифицированные методы профилактики [15 - 17]

Аллергическая (атопическая) БА: наиболее легко распознаваемый фенотип, при котором БА обычно начинается в детстве, связана с наличием других аллергических болезней (атопический дерматит, аллергический ринит, пищевая аллергия) у пациента или родственников. Для этого фенотипа характерно эозинофильное воспаление дыхательных путей и хороший ответ на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС). Атопическая БА является показанием для проведения АСИТ.

Неаллергическая БА (в том числе "аспирин-чувствительная", в том числе профессиональная): встречается преимущественно у взрослых, не связана с аллергией. Профиль воспаления дыхательных путей у пациентов с данным фенотипом может быть эозинофильным, нейтрофильным, смешанным или малогранулоцитарным. В зависимости от характера воспаления ответ на ИГКС у пациентов с неаллергической астмой может быть недостаточным.

БА с поздним дебютом: у некоторых пациентов, особенно женщин, астма дебютирует во взрослом возрасте. Эти пациенты чаще не имеют аллергии и, как правило, являются относительно рефрактерными к терапии СГКС или им требуются более высокие дозы ИГКС.

БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей: у некоторых пациентов с длительным анамнезом БА, по-видимому, вследствие ремоделирования бронхиальной стенки развивается фиксированная обструкция дыхательных путей.

БА у пациентов с ожирением: пациенты с ожирением и БА часто имеют выраженные респираторные симптомы, не связанные с эозинофильным воспалением.

У индивидуума, страдающего астмой, может присутствовать несколько фенотипов БА одновременно, более того, один фенотип может трансформироваться в другой.

Классификация БА по степени тяжести

Степень тяжести БА у пациентов, получающих лечение, оценивается ретроспективно и определяется объемом терапии (проводимой в течение предшествующих нескольких месяцев), необходимой для достижения контроля над симптомами [18 - 21]

Легкая БА: хорошо контролируется на фоне терапии в объеме 1 или 2 ступени по GINA (Global Strategy for Asthma Management and Prevention Innitiative of Asthma), например, низкими дозами ИГКС + формотерол или ИГКС вместе КДБА по потребности, либо низкими дозами ИГКС или АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов) в качестве базисной терапии с КДБА по потребности.

Среднетяжелая БА: хорошо контролируется на фоне терапии 3 или 4 ступени по GINA.

Тяжелая БА: БА, которая для достижения контроля требует терапии, соответствующей 5 ступени по GINA, при этом, попытки снижения объема контролирующей терапии неизменно приводят к потере контроля симптомов БА, или астма остается неконтролируемой, несмотря на это лечение (средние или высокие дозы ИГКС совместно с ДДБА (R03AK: Адренергические средства в комбинации с кортикостероидами или другими препаратами, исключая антихолинергические средства) и/или АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов), и/или ДДАХ (R03BB: Антихолинергические средства, характеризующиеся продолжительностью действия не менее 12 часов или комбинированные препараты из группы R03AL: Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами), и/или системными глюкокортикостероидами (СГКС АТХ H02AB: Глюкокортикоиды), и/или препаратами иммунобиологической терапии (R03DX "Прочие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей" или D11AH "Препараты для лечения дерматита, кроме кортикостероидов"). Во многих случаях тяжелая БА может быть трудной для лечения из-за модифицируемых факторов, таких как неправильная техника ингаляции, плохая приверженность лечению, курение или сопутствующие заболевания, или из-за неправильного диагноза.

Поскольку течение БА крайне вариабельно, степень тяжести заболевания может меняться на протяжении месяцев и лет.

У пациентов с впервые выявленной БА классификация по степени тяжести проводится на основании клинической картины (Табл. 2).

Таблица 2. Классификация впервые выявленной БА по степени тяжести

Классификация БА по уровню контроля:

- контролируемая;

- частично контролируемая;

- неконтролируемая.

Уровень контроля БА определяется по частоте дневных и ночных приступов БА, потребности в симптоматической терапии и ограничения в активности в результате БА. Неконтролируемая БА может наблюдаться у пациентов с любой степенью тяжести в силу различных причин: неадекватность базисной терапии (недостаточный объем фармакологической нагрузки, неправильное выполнение техники ингаляций, несоблюдение режима лечения), наличие сопутствующих заболеваний, течение и терапия которых негативно сказываются на состоянии пациента, продолжающееся воздействие триггерных факторов (аллергенов, табачного дыма) и др.

Контроль БА означает отсутствие клинических проявлений заболевания. Критериями полного контроля являются:

- Отсутствие дневных симптомов чаще 2-х раз в неделю (для детей до 6 лет - чаще, чем 1 раз в неделю);

- Отсутствие ночных пробуждений из-за БА;

- Отсутствие потребности в препарате для купирования симптомов чаще 2-х раз в неделю <*> (для детей до 6 лет - чаще, чем 1 раз в неделю);

--------------------------------

<*> За исключением использования бронходилататоров (R03: Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей) перед физической нагрузкой.

- Отсутствие любого ограничения активности из-за БА (для детей до 6 лет - бегает, играет меньше, чем другие дети; быстро устает от ходьбы/игры).

Для оценки контроля БА в клинической практике могут быть использованы:

- Тест по контролю над астмой (ACT, Asthma control test) - инструмент для оценки контроля БА у взрослых пациентов и подростков старше 12 лет (Приложение Г1);

- Тест по контролю над астмой у детей (c-ACT, Children asthma control test) - инструмент для оценки контроля БА у детей в возрасте от 4-х до 11 лет (Приложение Г2);

- Опросник по контролю симптомов астмы (ACQ-5, Asthma control questionnaire) - инструмент для оценки контроля БА у пациентов от 6 лет и старше (Приложение Г3);

- Опросник по шкале симптомов БА у детей в возрасте до 5 лет (TRACK, Test for Respiratory and Asthma Control in Kids) - инструмент для оценки контроля БА у детей до 5 лет (Приложение Г4).

Для анализа врачом совокупности наиболее значимых клинических критериев контроля над БА с учетом факторов риска используются опросники, указанные в Приложениях Г5, Г6 и Г7.

Классификация БА по стадиям заболевания

Понятие ремиссии БА, его интерпретация и применимость к конкретным клиническим ситуациям, продолжает обсуждаться клиническим и научным сообществом.

Обострение БА представляет собой эпизоды нарастающей одышки, кашля, свистящих хрипов или заложенности в грудной клетке, учащения приступов затруднения дыхания и удушья, повышенной потребностью в использовании КДБА, сопровождающиеся снижением ПСВ и ОФВ1, требующие изменений обычного режима терапии. Выраженное снижение ПСВ и ОФВ1 являются надежными показателями тяжести обострения. Однако, необходимо помнить, что у небольшого количества пациентов значительное снижение функции легких в периоде обострения не сопровождается изменением/появлением симптомов [22, 23].

Обострение может развиваться как у пациентов с уже установленным диагнозом БА, так и быть первым проявлением заболевания вне зависимости от его тяжести. Чаще всего оно возникает при трудно контролируемой БА и может развиться в считанные минуты/часы или в течение нескольких дней. Разрешение симптомов происходит, как правило, в сроки 5 - 14 дней.

Классификация обострений БА по степени тяжести

Пациенты с любой степенью тяжести БА могут иметь легкие, среднетяжелые или тяжелые обострения. У ряда пациентов с легкой БА наблюдаются тяжелые и угрожающие жизни обострения на фоне длительных бессимптомных периодов с нормальной легочной функцией.

Степень тяжести обострений БА у пациентов от 6 лет и старше устанавливается по клиническим критериям (Табл. 3). Для определения тяжести обострения достаточно наличие хотя бы одного из соответствующих критериев.

Таблица 3. Определение степени тяжести обострений БА у пациентов от 6 лет и старше

Примечание. ПСВ - пиковая скорость выдоха, SpO2 - насыщение гемоглобина крови кислородом, PaO2 - парциальное напряжение кислорода в артериальной крови, PaCO2 - парциальное напряжение углекислого газа в артериальной крови

Для пациентов с БА в возрасте младше 5 лет используют следующие критерии для оценки степени тяжести обострения (Табл. 4).

Таблица 4. Оценка тяжести обострения БА у детей в возрасте до 5 лет

--------------------------------

Примечание. <1> Каждый из этих симптомов указывает на наличие тяжелого обострения.

<2> Измерение сатурации проводится до приема КДБА и/или кислородотерапии.

<3> Необходимо учитывать возраст и возможности ребенка

Под астматическим статусом понимают эпизод острой дыхательной недостаточности (ОДН) вследствие обострения БА. Термин астматический статус эквивалентен понятиям "жизнеугрожающая астма" и "астма, близкая к фатальной".

Формулировка диагноза

Примеры формулировки диагноза указаны в Приложении Б8.

При формулировке диагноза необходимо указывать степень дыхательной недостаточности.

Дыхательная недостаточность (ДН) - неспособность системы дыхания обеспечить нормальный газовый состав артериальной крови. По скорости развития различают острую и хроническую ДН [24].

Острая ДН (ОДН) развивается в течение нескольких дней, часов или даже минут и требует проведения интенсивной терапии, так как может представлять непосредственную угрозу для жизни больного. При быстром развитии ДН не успевают включиться компенсаторные механизмы со стороны систем дыхания, кровообращения и кислотно-щелочного состояния (КЩС) крови. Классификация ОДН по степени тяжести основана на газометрических показателях (Табл. 5).

Таблица 5. Классификация острой дыхательной недостаточности по степени тяжести

Примечание. PaO2 - парциальное напряжение кислорода в артериальной крови, SpO2 - насыщение гемоглобина крови кислородом

Хроническая ДН (ХДН) развивается в течение месяцев или лет. Начало ХДН может быть незаметным, постепенным, или она может развиться при неполном восстановлении после ОДН. Длительное существование ХДН позволяет включиться компенсаторным механизмам, среди которых полицитемия, повышение сердечного выброса, задержка почками бикарбонатов (приводящая к коррекции респираторного ацидоза). ОДН может развиваться и у пациентов с уже существующей ХДН - так называемая "ОДН на фоне ХДН".

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

БА является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, основным патогенетическим механизмом которого является гиперреактивность бронхов, а основным клиническим проявлением - частично или полностью обратимая (спонтанно или в результате лечения) обструкция вследствие бронхоспазма, гиперсекреции и отека слизистой оболочки бронхов, сопровождающиеся характерной аускультативной картиной в виде удлинения выдоха и сухих высокотональных хрипов над всей поверхностью грудной клетки, обычно дистанционных, т.е. слышимых на расстоянии. Определение параметров функции внешнего дыхания во время приступа (обострения) выявляет обструктивный тип нарушения дыхания. Характерна динамичность этих нарушений в зависимости от лечения (облегчение затруднения дыхания, уменьшение вплоть до полного исчезновения сухих хрипов при аускультации, прироста показателей ФВД и ПСВ после применения бронходилататоров и противовоспалительных препаратов (R03: Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей)) или без него.

Характерными симптомами БА являются приступы затруднения дыхания, удушья, свистящие хрипы, одышка (преимущественно экспираторная), чувство заложенности в груди и кашель. Симптомы вариабельны по времени и интенсивности и часто ухудшаются ночью или рано утром. Клинические проявления БА могут провоцировать респираторные вирусные инфекции, физические упражнения, воздействие аллергенов, изменения погоды, контакт с неспецифическими ирритантами [4]. Течение БА вариабельно по времени от длительных бессимптомных периодов с нормальной легочной функцией (под действием проводимого лечения или без него) до обострений с нарастающей одышкой, частотой приступов удушья, повышением потребности в симптоматической терапии и признаками дыхательной недостаточности.

К обострению БА могут привести различные триггеры, индуцирующие воспаление дыхательных путей или провоцирующие острый бронхоспазм. Данные триггеры могут существенно различаться у разных пациентов. К основным триггерам относятся инфекции респираторного тракта (в основном, вирусы, чаще всего - риновирусы), аллергены, аэрополлютанты, физическая нагрузка, метеорологические факторы, прием некоторых лекарственных препаратов (бета-адреноблокаторы, у пациентов с "аспириновой БА" (современная терминология - индуцированное ацетилсалициловой кислотой и нестероидными противовоспалительным препаратами (НПВП) респираторное заболевание) - прием НПВП, эмоциональные реакции и др. Другими факторами, которые способны привести к обострению БА, являются обострение риносинусита, гастроэзофагеальный рефлюкс, беременность, и недостаточная терапия.

К факторам риска развития обострений относятся [4]:

- симптомы неконтролируемой БА;

- ИГКС не назначены, плохая приверженность терапии;

- чрезмерное использование короткодействующих (КДБА);

- низкий ОФВ1, особенно < 60% от должного;

- значительные психологические или социально-экономические проблемы;

- внешние воздействия: курение, воздействие аллергена;

- сопутствующие заболевания: риносинусит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), подтвержденная пищевая аллергия, ожирение;

- эозинофилия мокроты или крови;

- беременность;

- наличие одного и более тяжелых обострений за последние 12 месяцев.

Типичными клиническими симптомами БА у детей являются свистящие хрипы, кашель, одышка, часто усиливающиеся в ночное время или при пробуждении. При развитии обострения БА у детей появляется навязчивый сухой или малопродуктивный кашель (иногда до рвоты), экспираторная одышка, шумное свистящее дыхание.

У детей младше пяти лет (особенно в возрасте от 0 до 2-х лет) могут отмечаться рецидивирующие эпизоды бронхиальной обструкции, проявляющиеся симптомами свистящего дыхания/свистящих хрипов (от англ. "wheezing" - виззинг), которые сопровождаются кашлем, одышкой. Данные симптомы - довольно распространенное явление при острых респираторных инфекциях (ОРИ), поэтому не являются абсолютно патогномоничными в отношении диагноза БА для детей этой возрастной группы. Подтвердить ограничение воздушного потока или провести пробу с бронходилататором (Исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов из группы R03: Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей) у детей раннего возраста зачастую невозможно, что также затрудняет постановку диагноза. Такие эпизоды бронхиальной обструкции - фенотип свистящего дыхания ("wheezing"), - могут быть классифицированы на основании симптоматики (клинической картины) и временного фактора [21].

С учетом особенностей симптоматики выделены:

- периодические эпизоды свистящего дыхания, ассоциированные с ОРИ, когда в остальное время симптомы полностью отсутствуют;

- мультитриггерные эпизоды свистящего дыхания, когда помимо симптомов на фоне ОРИ свистящее дыхание может возникать во сне, при физической нагрузке, смехе, плаче и пр.

На основании временного фактора выделяют:

- преходящие эпизоды свистящего дыхания, начало и исчезновение которого относится к возрасту до 3-х лет;

- персистирующие эпизоды свистящего дыхания: симптомы впервые возникают в возрасте до 3 лет и сохраняются после 6-летнего возраста;

- с поздним началом: свистящие хрипы возникают после 3-х летнего возраста.

Течение БА у подростков характеризуется:

- возможно частыми и длительными ремиссиями, во многом обусловленными возрастными особенностями (у лиц мужского пола в возрасте 14 - 20 лет наблюдается снижение синтеза специфических IgE, повышение продукции тестостерона, стимулирующего функцию симпатоадреналовой системы, снижение гиперреактивности бронхов) [25 - 28], при этом часто после ремиссии заболевания в подростковом возрасте, у взрослых течение заболевания ухудшается [27];

- особенности психоэмоционального статуса, нежелание постоянно применять препараты, недооценка тяжести болезни, курение (активное и пассивное, в т.ч. электронных сигарет) являются факторами, предрасполагающими к неконтролируемому течению БА [25, 28].

Особенности течения БА у пожилых заключается в трудности диагностики (снижение восприятия одышки, снижение чувствительности инспираторных, главным образом, диафрагмальных проприорецепторов к изменениям объема легких, хеморецепторов к гипоксии), наличия сопутствующих заболеваний (течение и терапия которых негативно сказываются на состоянии пациента), трудности исследования и интерпретации функции легких, низкая приверженность к терапии, трудности при выполнении техники ингаляции (нарушение координации - важно для ДАИ, низкий инспираторный поток - важно для ДПИ), необходимость тщательного выбора лекарственного средства с учетом возможных взаимодействий с препаратами сопутствующей терапии, оценкой потенциальных нежелательных явлений; частые обострения, высокий риск смерти [29].

Диагноз бронхиальной астмы устанавливается на основании анализа жалоб и анамнеза пациента, характера клинических симптомов, данных физикального обследования, функциональных методов обследования, результатов специфического аллергологического обследования, исключения других заболеваний, эффекта пробной терапии [21].

При диагностике бронхиальной астмы у детей следует учитывать клинические симптомы (наличие рецидивирующего бронхообструктивного синдрома, связанного как с респираторными вирусными инфекциями, так и с другими триггерами), данные физикального обследования, наличие факторов риска развития бронхиальной астмы (отягощенный семейный анамнез, наличие других аллергических заболеваний у пациента, например, атопический дерматит, аллергический ринит) при исключении других возможных причин бронхиальной обструкции [21].

Критерии, которые следует учитывать для установления диагноза/состояния <1>:

--------------------------------

<1> - наличие всех критериев - не обязательно для установления диагноза "Бронхиальная астма"

- наличие характерных жалоб: приступы затруднения дыхания, удушья, свистящие хрипы, одышка (преимущественно экспираторная), чувство заложенности в груди и/или приступообразный кашель (у пациента имеется хотя бы одна из этих жалоб, особенно это касается взрослых);

- повторяющиеся эпизоды обратимой бронхиальной обструкции:

- подтвержденные врачом сухие высокотональные (свистящие) хрипы при аускультации, меняющие характер вплоть до полного исчезновения после применения бронхолитических и противовоспалительных средств;

- снижение ПСВ и/или ОФВ1 (ретроспективно или в серии исследований) и положительный тест на обратимость бронхиальной обструкции (прирост ОФВ1 более 12% и 200 мл после применения бронхолитического средства);

- наличие анамнестических данных, указывающих на связь возникновения жалоб после контакта с предполагаемым причинно-значимым аллергеном; наличия других аллергических заболеваний (атопический дерматит; аллергический ринит, пищевая аллергия); наличие отягощенного семейного аллергологического анамнеза; наличие положительных результатов аллергологического обследования (для атопической бронхиальной астмы);

- наличие анамнестических данных, указывающих на связь возникновения жалоб при физической нагрузке, воздействии холодного воздуха, вдыхании резких запахов, табачного дыма;

- эозинофилия периферической крови и/или мокроты, необъяснимые иными причинами;

- положительная динамика (улучшение состояния, улучшение показателей ПСВ и ОФВ1) на фоне пробной терапии низкодозными ИГКС в сочетании с КДБА или формотеролом по требованию и (возможно) ухудшение состояния на фоне ее отмены.

Комментарии: согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии с шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР), что для многих рекомендаций будет иметь низкий уровень по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза, определения фенотипа БА и выбора тактики лечения.

Диагностика астмы у детей раннего возраста представляет определенные трудности ввиду сложности сбора анамнеза, возможно неправильной интерпретацией звуков, издаваемых ребенком при дыхании (свистящее дыхание/свистящие хрипы должны быть подтверждены специалистом), вариабельности бронхообструкции (в межприступный период при аускультации хрипы могут не выслушиваться), невозможностью проведения исследования функции внешнего дыхания (иногда дети даже старше 5 лет не способны адекватно выполнить команды при проведении исследования). При опросе родителей детей младше 5 лет для выявления клинических симптомов, позволяющих заподозрить наличие БА, следует уточнять наличие проявлений как на фоне ОРИ, так и между эпизодами респираторных инфекций, а также наследственную отягощенность и данные аллергоанамнеза. При сборе анамнеза следует выявить весь спектр проявлений за последние 3 - 4 месяца, обратив особое внимание на те, которые беспокоили в течение 2-х предшествующих недель [30].

Клинические признаки, увеличивающие и уменьшающие вероятность наличия БА, см. Приложение Б.

2.1 Жалобы и анамнез

- Рекомендуется всем пациентам, как при подозрении на БА, так и при установленном диагнозе проводить сбор анамнеза и жалоб при болезнях верхних дыхательных путей и сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях легких и бронхов с целью подтверждения диагноза, определения степени тяжести и выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [4].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: характерными являются приступы затруднения дыхания, удушья, свистящее дыхание, одышка, кашель, ощущение заложенности в грудной клетке. Наличие всех симптомов не обязательно. Важнейшим фактором диагностики является тщательный сбор анамнеза, который укажет на причины возникновения, продолжительность и разрешение симптомов, наличие аллергических заболеваний (атопический дерматит, аллергически ринит, пищевая аллергия) у пациента и его кровных родственников, причинно-следственные особенности возникновения признаков болезни и ее обострений с учетом основных клинических признаков, повышающих вероятность наличия БА у пациента.

При сборе анамнеза следует обратить внимание на наличие типичного симптомокомплекса: повторяющиеся приступы кашля, свистящее дыхание, затрудненное дыхание или чувство стеснения в груди, вызванные различными триггерами (такими как респираторная инфекция, табачный дым, контакт с животными или пыльцой и т.д.; физической нагрузкой, стрессом) и проявляющиеся в основном ночью или ранним утром. Важным клиническим маркером БА является исчезновение симптомов спонтанно или после применения лекарственной терапии.

У детей старше 5 лет наличие свистящего дыхания, одышка, кашель, затруднение дыхания являются ключевыми симптомами БА. Повторные свистящие хрипы, в особенности подтвержденные врачом во время аускультации и отраженные в медицинской документации, являются наиболее значимым маркером [31]. Однако, не следует устанавливать диагноз БА, опираясь только лишь на наличие вышеуказанных симптомов у ребенка [31]. Наличие симптомов уточняют как на фоне ОРИ, так и вне ее. Предположить диагноз БА у детей младше 5 лет могут помочь вопросы, суммированные в Приложении Г7.

Для детей младшего возраста с БА, в том числе плохо контролируемой в отсутствии диагноза и терапии, физическая активность является очень важным провоцирующим фактором появления симптомов, при воздействии которого ребенок начинает ограничивать себя в повседневной деятельности (движение, игры), становится раздражительным, быстро утомляется.

Для детей младше 5 лет диагноз БА наиболее вероятен при наличии клинических признаков, указанных в Приложении Б, а также если в течение 2 - 3-х месячного курса низкодозной терапии ИГКС в сочетании с КДБА по требованию наступает клиническое улучшение, а при отмене терапии - ухудшение состояния. При этом должны быть исключены альтернативные заболевания [21].

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется всем пациентам, как при подозрении на БА, так и при установленном диагнозе проводить физикальное обследование, включающее оценку общего состояния, визуальное исследование верхних дыхательных путей, визуальный осмотр терапевтический и аускультацию терапевтическую с целью определения клинико-динамических особенностей заболевания, выявления признаков сопутствующей патологии и создания ориентиров в определении тяжести состояния [4].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в случае тяжелого обострения при физикальном осмотре можно выявить признаки дыхательной недостаточности: шумное дыхание с дистантными свистящими хрипами, вынужденное положение (ортопноэ), тахипноэ, диффузный цианоз, в акте дыхания участвуют дополнительные группы мышц. Аускультативно дыхание может быть ослабленным вплоть до "немого легкого" (вследствие генерализованного бронхоспазма и закупорки просвета мелких бронхов вязким секретом), выслушиваются сухие высокотональные (свистящие) хрипы, которые у ряда пациентов могут выслушиваться только при форсированном выдохе. Однако, такие изменения со стороны дыхательной системы могут отсутствовать (в межприступный период, при адекватном контроле над симптомами астмы). При осмотре также можно выявить характерные признаки аллергического ринита или полипоза носа (затруднение носового дыхания; приоткрытый рот).

Следует помнить, что одышка, выявленная при осмотре, может быть обусловлена не только астмой, но и обструкцией на уровне верхних дыхательных путей, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ, преимущественно у взрослых), а у детей - возникать при респираторной инфекции, трахеомаляции или при аспирации инородного тела. Крепитация и влажные хрипы не характерны для БА, но не исключены при наличии БА и сопутствующей иной патологии нижних дыхательных путей (острый бронхит, острая пневмония и др.).

- Рекомендуется пациентам при тяжелом обострении БА и признаках острой дыхательной недостаточности (SpO2 менее 90%) осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичный не позднее 30 минут от момента поступления в стационар [11 - 14, 20, 21, 24, 271, 289, 375].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется всем пациентам при первичном обращении исходно, через 2 - 4 недели после назначения терапии и каждые 3 мес при диспансерном наблюдении оценить уровень контроля над симптомами астмы с помощью специализированных опросников (Приложение Г1 - Г4) с целью определения степени тяжести, а в динамике - с целью оценки эффективности назначенной ранее терапии и целесообразности ее изменения [4].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: современные подходы к ведению пациентов с БА требуют обязательной оценки уровня контроля над симптомами, риска развития обострений (в том числе тяжелых), необратимой бронхиальной обструкции и побочных эффектов от лекарственных препаратов, с целью определения эффективности терапии и выявления потребности в ее коррекции [6, 19, 21, 32, 33].

Использование валидированных опросников (Приложения Г1 - Г4) дает возможность врачу установить на приеме уровень контроля над БА у пациентов различных возрастных групп:

- Тест по контролю над астмой (ACT, Asthma control test) - инструмент для оценки контроля БА у взрослых пациентов и подростков старше 12 лет (Приложение Г1) [34];

- Тест по контролю над астмой у детей (c-ACT, Children asthma control test) - инструмент для оценки контроля БА у детей в возрасте от 4-х до 11 лет с отдельными разделами вопросов для ребенка и родителей/опекунов (Приложение Г2) [35];

- Опросник по контролю симптомов астмы (ACQ-5, Asthma control questionnaire) - инструмент для оценки контроля БА у пациентов от 6 лет и старше (Приложение Г3) [21, 36 - 38];

- Опросник по шкале симптомов БА у детей в возрасте до 5 лет (TRACK, Test for Respiratory and Asthma Control in Kids) - инструмент для оценки контроля БА у детей до 5 лет (Приложение Г4) [21, 39, 40].

Комментарии: У пациентов, получающих в соответствии со ступенчатой терапией комбинацию низкой дозы будесонид + формотерол** по потребности, при оценке уровня контроля следует учитывать частоту применения лекарственного препарата и принимать ее во внимание при рассмотрении вопроса о необходимости коррекции дозы ИГКС [21], даже если риск обострения БА значительно ниже, чем при использовании КДБА для снятия симптомов [41, 42].

При выявлении недостаточного/отсутствия контроля над симптомами астмы необходимо проверить приверженность пациента к терапии (соблюдает ли он режим и дозы ранее назначенного лечения), правильность техники использования ингалятора, наличие факторов риска (например, продолжающееся воздействие причинно-значимого аллергена, табачного дыма, применение бета-адреноблокаторов и других препаратов, которые могут оказывать влияние на контроль БА).

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется проведение исследования общего (клинического) анализа крови развернутого пациентам при установке диагноза БА, в период тяжелого обострения БА, перед проведением аллерген-специфической иммунотерапии, перед назначением генно-инженерной иммунобиологической терапии и в продолжении проведения таргетной терапии с целью выявления возможного повышения уровня эозинофилов или выявления маркеров инфекционного воспаления с целью дифференциальной диагностики с другой патологией или выявления осложнений для определения тактики терапии, или с целью исключения противопоказаний для проведения аллерген-специфической иммунотерапии, или для выбора препарата таргетной терапии и контроля безопасности проводимого лечения [21, 43 - 48].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Повышение уровня эозинофилов возможно в период обострения БА. Вместе с тем эозинофилия периферической крови может иметь другие причины (паразитарные инвазии, грибковая инфекция и др.), а уровень эозинофилов до 450 кл/мкл является вариантом нормы. Нормальный уровень эозинофилов периферической крови не является доказательством отсутствия БА. Необходимо также учитывать, что на данный параметр влияет прием некоторых медикаментов (прием антигистаминных средств системного действия, антагонистов лейкотриеновых рецепторов (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов) и системных глюкокортикостероидов (H02AB: Глюкокортикоиды), терапия анти-ИЛ5 и анти-ИЛ5R моноклональными антителами может приводить к снижению уровня эозинофилии периферической крови). Повышение уровня маркеров бактериального воспаления (лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево) является поводом для поиска очага инфекционного воспаления (инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, пневмония и др.). Низкий уровень гемоглобина может свидетельствовать о железодефицитной анемии, одним из симптомов которой, также как и для БА, является одышка. Повышение уровня гемоглобина может наблюдаться при ХДН, носит компенсаторный характер на фоне хронической гипоксемии, ассоциировано с вторичным эритроцитозом и гипервязкостью, которые могут нарушать микроциркуляцию и ухудшать течение заболевания.

Частота исследования в динамике определяется индивидуально.

Эозинофилы периферической крови в настоящее время используют также в качестве биомаркера при определении фенотипа БА (косвенный показатель эозинофильного воспаления дыхательных путей), индикатора ответа на терапию ИГКС, СГКС и ГИБП. Характерными биомаркерами эозинофильного эндотипа тяжелой бронхиальной астмы (ТБА) на сегодняшний день принято считать: количество эозинофилов в периферической крови >= 150 кл/мкл и/или количество эозинофилов в мокроте >= 3%, и/или уровень оксида азота выдыхаемого воздуха (FeNO) >= 20 ppb [49]. При этом необходимо учитывать, что применение системных глюкокортикостероидов (H02AB: Глюкокортикоиды) и анти-ИЛ5 и, особенно, анти-ИЛ5R (R03DX "Прочие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей") приводит к резкому и продолжительному снижению количества эозинофилов. В данном случае подтверждение эозинофильного типа воспаления проводится ретроспективно, при наличии анамнестических данных до применения этих классов препаратов. В свою очередь, крайне высокий уровень эозинофилии (более 1500 кл/мкл) требует исключения иных причин (наличия эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГПА), гиперэозинофильного синдрома, и др. вариантов онкопатологии, аллергического бронхолегочного аспергилеза (АБЛА) и др.).

В свою очередь, применение анти-ИЛ4Р моноклональных антител (дупилумаб**, D11AH "Препараты для лечения дерматита, кроме кортикостероидов") может приводить к росту количества эозинофилов периферической крови, в большинстве случаев клинически незначимому. Однако, с учетом хоть и очень редких, но описанных случаев стремительного роста количества эозинофилов до крайне высоких значений (выше 5000 кл/мкл), в процессе терапии дупилумабом** необходимо регулярно мониторировать уровень эозинофилов периферической крови с оценкой клинических исходов.

Необходимо учитывать возрастные особенности, так, если у взрослых пациентов с БА периферическая эозинофилия и эозинофилия дыхательных путей коррелируют между собой, то у детей, в особенности дошкольного возраста, согласно проведенному исследованию [48] при абсолютном значении эозинофилов менее 100 кл/мл может отмечаться выраженное воспаление дыхательных путей, в то же время эозинофилия может диагностироваться у некоторых здоровых детей [47]. Также, для детской популяции в числе причин эозинофилии периферической крови чаще, чем у взрослых, выявляются различные паразитарные инфекции (аскаридоз, анизакидоз, токсокароз, стронгиллоидоз и др. (с учетом эндемичности региона проживания и пищевых привычек), для диагностики которых возможно выполнение молекулярно-биологического исследования фекалий на соответствующего возбудителя (Молекулярно-биологическое исследование фекалий на аскариды (Ascaris lumbricoides), Молекулярно-биологическое исследование фекалий на возбудителя описторхоза (Opisthorchis felineus) Молекулярно-биологическое исследование фекалий на возбудителя стронгиллоидоза (Strongyloides stercoralis)), определение ДНК соответствующего возбудителя в фекалиях методом ПЦР (Определение ДНК аскарид (Ascaris lumbricoides) в фекалиях методом ПЦР, Определение ДНК возбудителя описторхоза (Opisthorchis felineus) в фекалиях методом ПЦР, Определение ДНК возбудителя стронгиллоидоза (Strongyloides stercoralis) в фекалиях методом ПЦР), а также выявление антител классов IgE, IgM, IgG к данным возбудителям (Определение антител к токсокаре собак (Toxocara canis) в крови, Определение антител к возбудителю описторхоза (Opisthorchis felineus) в крови Определение антител к аскаридам (Ascaris lumbricoides) Определение антител к возбудителям стронгиллоидоза (Strongyloides stercoralis).

- Рекомендуется проведение цитологического исследования мокроты пациентам с гиперпродукцией мокроты или в период тяжелого обострения БА и перед назначением генно-инженерной иммунобиологической терапии с целью выявления эозинофилии мокроты, или выявления маркеров инфекционного воспаления, или обнаружения мицелия грибов с целью определения фенотипа БА, дифференциальной диагностики с другой патологией нижних дыхательных путей [50 - 54].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: эозинофилия мокроты >= 3% является одним из биомаркеров эозинофильного воспаления (см. комментарий выше), характерного наряду с другими признаками для эозинофильного фенотипа БА [50 - 54]. Вместе с тем эозинофилия мокроты может иметь другие причины (ЭГПА, АБЛА, микозы). У пациентов, получающих ИГКС в качестве базисной терапии, сохраняющаяся высокая эозинофилия мокроты (50 - 70% и более) свидетельствует о недостаточном эффекте ИГКС (возможно в результате неправильного использования устройства для ингаляции или низкого комплаенса), а также является неблагоприятным фактором, увеличивающим риск последующих обострений [55].

- Рекомендуется исследование уровня общего иммуноглобулина E в крови пациентам при установке диагноза БА, перед назначением генно-инженерной иммунобиологической терапии с целью определения фенотипа заболевания, а также для определения показаний (в случае необходимости) к терапии омализумабом**, определения его терапевтической дозы и выбора режима терапии [56, 57].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Нормальный или повышенный уровень общего IgE в сыворотке крови не является доказательством отсутствия или наличия аллергического заболевания, в том числе аллергического (атопического) фенотипа БА. Нормальный уровень общего IgE может сочетаться с повышенным уровнем специфических IgE к причинно-значимым аллергенам, в то же время повышенный уровень общего IgE может наблюдаться в отсутствии сенсибилизации и атопии (иными причинами повышенного уровня общего IgE могут быть паразитарная инвазия, грибковая инфекция, онкопатология, гипер-IgE синдром и др.).

Эффект омализумаба** реализуется при максимальном связывании свободного IgE. Расчет дозы омализумаба и определение режима терапии осуществляют индивидуально, при наличии показаний, в зависимости от массы тела и исходного (до первого введения омализумаба**) уровня общего IgE [56, 57].

- Рекомендуется исследование уровня антител к антигенам растительного, животного и химического происхождения в крови (определение уровня аллерген-специфических IgE антител) пациентам при первичной диагностике БА, в процессе динамического наблюдения и при наличии противопоказаний или иных причин, препятствующих проведению кожного тестирования (Накожные исследования реакции на аллергены), сомнительных результатах кожного тестирования, расхождении данных, полученных при сборе анамнеза, с результатами кожного тестирования с целью подтверждения аллергического фенотипа БА, выявления причинно-значимых аллергенов с целью выработки рекомендаций по образу жизни, питанию и определения целесообразности проведения аллерген-специфической иммунотерапии [47, 58 - 61].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Определение уровня аллерген-специфических IgE антител в сыворотке (Исследование уровня антител к антигенам растительного, животного и химического происхождения в крови) особенно важно при неубедительных результатах кожных проб либо при невозможности их постановки (например, в период обострения аллергического заболевания или наличии иных противопоказаний), отсутствии необходимых диагностических аллергенов. Отчет по тесту выглядит как количественный результат и считается позитивным при значении >= 0.70 kU/l.

При динамическом наблюдении в течение года возможно повторное проведение исследования при подозрении на появление новой клинически значимой сенсибилизации.

Интерпретация полученных результатов аллергообследования проводится в сопоставлении с данными анамнеза и клинической картиной, так как сенсибилизация может быть клинически значимой или латентной.

Наличие сенсибилизации к аллергенам у ребенка с эпизодами бронхиальной обструкции является надежным прогностическими признаком развития БА в дальнейшем [62].

Сенсибилизация к аэроаллергенам наблюдается у большинства детей с БА в возрасте старше 3-х лет. Однако нормальные показатели специфических IgE к распространенным аэроаллергенам не исключают диагноза БА [47].

- Рекомендуется исследование кислотно-основного состояния и газов крови (парциального напряжения кислорода - PaO2; парциального напряжения углекислого газа - PaCO2; pH и уровень бикарбонатов (HCO3-) в артериальной крови в период тяжелого обострения БА, сопровождающегося развитием тяжелой дыхательной недостаточности для оценки рисков исходов, объективного понимания целесообразности оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких [24, 63].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: требуется динамическое исследование данных показателей для контроля состояния и оценки эффективности проводимой терапии.

- Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов A, M, G в крови пациентам с БА, часто страдающим повторными бактериальными инфекциями верхних и нижних дыхательных путей (гнойные риносинуситы, отиты, бронхиты, пневмонии) для выявления нарушений со стороны гуморального звена иммунитета [64 - 66].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Иммунодефициты (как первичные, что наиболее характерно для детской популяции, так и вторичные) с преимущественным нарушением синтеза антител проявляются рецидивирующими инфекциями органов дыхания с повышенной чувствительностью к инкапсулированным бактериям, торпидностью к стандартным схемам антибиотикотерапии, в конечном итоге приводящим к структурным изменениям легочной ткани (бронхоэктазы, пневмосклероз, пневмофиброз). Раннее выявление нарушений синтеза антител при соответствующей клинической картине и других диагностических критериях может свидетельствовать о наличии первичного или вторичного иммунодефицита с преимущественной недостаточностью синтеза антител, оценить целесообразность проведения заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального с целью снижения рисков повторных инфекций и нежелательных исходов [64 - 66]. Кратность исследования определяется индивидуально.

- Рекомендуется исследование уровня глюкозы в крови пациентам с тяжелым обострением БА, особенно у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, перед назначением кортикостероидов системного действия (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды)) и в дальнейшем в ходе лечения для оценки исходного уровня и мониторинга с целью снижения риска нежелательных явлений от проводимой терапии [67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Кортикостероиды системного действия (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды)) имеют широкий перечень побочных реакций, в том числе повышение уровня глюкозы. Пациентам с сопутствующим сахарным диабетом и факторами риска его развития (нарушение толерантности к углеводам) очень важно контролировать уровень глюкозы крови во время лечения глюкокортикоидами [67, 68]. Возможно, это потребует дополнительного назначения сахароснижающих препаратов (группа АТХ A10: Препараты для лечения сахарного диабета) или увеличения дозировок ранее назначенных. Кратность выполнения определяется индивидуально.

- Рекомендуется рассмотреть возможность выполнения дополнительных исследований (по показаниям, с учетом жалоб и клинической картины): исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3 в крови), исследование уровня свободного тироксина (СТ4) в крови, исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, исследование уровня общего кортизола в крови, исследование уровня свободного кортизола в моче, исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови, антинейтрофильных цитоплазматических антител (Определение маркеров ANCA-ассоциированных васкулитов: PR3 (c-ANCA), МПО (p-ANCA)), определения концентрации Д-димера в крови, микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на дрожжевые грибы, микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на мицелиальные грибы с целью проведения дифференциальной диагностики бронхиальной астмы с другой патологией, или в случае неконтролируемого течения тяжелой бронхиальной астмы (при сохранении высокого комплаенса) для выявления сопутствующих заболеваний, утяжеляющих течение основного [4, 6, 21, 61, 66, 79, 139, 146, 149, 279, 377 - 386].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Перечень исследований может быть дополнен в зависимости от клинической ситуации.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется проведение спирометрии (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков) всем пациентам старше 5 лет при установке диагноза БА, при первичном обращении, через 2 - 4 недели после назначения терапии и каждые 6 - 12 мес при диспансерном наблюдении перед назначением генно-инженерной иммунобиологической терапии и в продолжении проведения таргетной терапии - для оценки степени выраженности бронхиальной обструкции, в динамике - с целью оценки эффективности назначенной ранее терапии и целесообразности ее изменения; а также перед проведением аллерген-специфической иммунотерапии с целью исключения противопоказаний для проведения аллерген-специфической иммунотерапии [21, 69 - 79].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Основные показатели спирометрии, оцениваемые в клинической практике при диагностике БА: объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), жизненная емкость легких (ЖЕЛ) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Генслара) или ОФВ1/ЖЕЛ (индекс Тиффно), являющиеся диагностическими при бронхиальной обструкции [21, 69 - 79]. Сужение дыхательных путей приводит к падению скорости воздушного потока из-за возросшего бронхиального сопротивления, что функционально проявляется уменьшением скоростных параметров форсированного выдоха. Из всех показателей наиболее важным является ОФВ1, поскольку его измерение стандартизовано наилучшим образом, и он в меньшей степени, нежели другие характеристики форсированного выдоха, зависит от приложенного усилия.

Так, физиологическим определением обструкции воздушного потока является уменьшение отношения объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), что приводит к снижению отношений ОФВ1/ЖЕЛ (ОФВ1/ФЖЕЛ) менее 70%. По уровню отклонения ОФВ1 от должных величин оценивают степени тяжести обструктивных нарушений. В качестве фиксированного значения для нижней границы нормальных значений ФЖЕЛ и ОФВ1 практика использования 80% от должных величин (д.в.) приемлема у детей [79]. Однако в таком случае возможны существенные ошибки при интерпретации функции легких у взрослых, поскольку ОФВ1 также зависит от величины ЖЕЛ. При этом снижение ОФВ1 более 80% от д.в. с одновременным снижением ИТ (менее 70%) с большей долей вероятности будет свидетельствовать об обструктивных нарушениях [72 - 74, 76].

Поскольку у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких ФЖЕЛ может быть существенно меньше ЖЕЛ, для диагностики обструктивных нарушений предпочтительнее использовать отношение ОФВ1/ЖЕЛ, измеренной при спокойном дыхании. У взрослого здорового человека это соотношение составляет 75 - 85%. У детей ОФВ1/ФЖЕЛ в норме около 90% (за счет высокой скорости воздушных потоков). В связи с трудностями воспроизведения форсированного выдоха, показатель ОФВ1/ФЖЕЛ не является столь надежным критерием бронхиальной обструкции у детей в сравнении со взрослыми [80].

Дети младше 5 лет, как правило, не способны выполнять воспроизводимые маневры с форсированным выдохом, поэтому функциональное исследование легких (в том числе проведение бронходилятационного теста - Исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов из группы R03: Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей) для данной возрастной группы пациентов не имеет большого диагностического значения.

К интерпретации результатов функционального исследования должны применяться принципы клинического принятия решения, где вероятность болезни после проведения исследования оценивается с учетом вероятности болезни до исследования, его качества, вероятности ложноположительной и ложноотрицательной интерпретации, и, наконец, непосредственно результатов исследования и должных значений. Так, у пациента с БА в межприступный период, после применения бронхолитических средств, либо в результате достижения контроля БА за счет адекватно подобранной терапии показатели ФВД могут быть в пределах нормы. Таким образом, нормальные показатели спирометрии не исключают диагноз БА.

Повторные исследования функции легких наиболее информативны, чем единичное исследование. Показатели легочной функции при БА у одного и того же пациента могут варьировать - от нормальных до выраженных обструктивных. Чем хуже контролируется БА, тем больше выражена вариабельность легочной функции [81]. Обратимость бронхиальной обструкции можно зафиксировать при устойчивом улучшении показателей легочной функции на фоне нескольких дней/недель терапии ИГКС или другими противовоспалительными препаратами (группа АТХ M01A: Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты) [76].

Критерии подтверждения обструкции и ее вариабельности при диагностике бронхиальной астмы см. Приложение Б.

Одним из противопоказаний для проведения АСИТ является снижение ОФВ1 менее 70% от д.в., следовательно, спирометрия в обязательном порядке должна выполняться перед проведением АСИТ и в процессе лечения (при клиническом ухудшении для мониторинга состояния) [82].

- Рекомендуется проведение бронходилятационного теста - спирометрии с фармакологической пробой (Исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов из группы R03: Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей) всем пациентам старше 5 лет при установке (подтверждении) диагноза БА, включая пациентов с нормальными показателями исходной спирометрии - для установления обратимости бронхиальной обструкции; при дальнейшем наблюдении пациентов с установленным диагнозом БА - для определения потенциального эффекта бронхолитической терапии и мониторирования динамики легочной функции [21, 47, 72, 73, 75 - 79, 83, 84].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Бронходилятационный тест считается положительным в случае прироста ОФВ1 не менее 12% и не менее 200 мл от исходного значения.

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей при проведении данного теста применяются вне инструкции, но согласно методическим рекомендациям по проведению спирометрии [72]. Для достижения максимально возможной бронходилятации рекомендуется использование КДБА, например, #сальбутамола** в виде ДАИ для подростков (от 14 лет) и взрослых в максимальной разовой дозе 400 мкг (4 ингаляции по 100 мкг с интервалом 30 с, для детей от 5 до 14 лет) в разовой дозе 200 мкг (применение #сальбутамола** здесь вне инструкции, но согласно Федеральным методическим рекомендациям по проведению спирометрии [72]) с соблюдением всех правил ингаляционной техники ДАИ, предпочтительнее (обязательно для детей) с помощью спейсера. Повторная спирометрия проводится через 15 мин. При использовании в качестве бронходилятатора антихолинергического средства - #ипратропия бромид** - максимальная разовая доза для взрослых составляет 80 мкг (4 дозы по 20 мкг), или комбинации #ипратропия бромид + фенотерол** р-р для ингаляций 0.25 мг + 0.5 мг/мл с помощью небулайзера детям от 6 до 12 лет 10 капель (0,5 мл), подросткам от 12 лет и взрослым 20 капель (1 мл) разводить в 3 - 4 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (применение #ипратропия бромида** и комбинации #ипратропия бромид + фенотерол** здесь вне инструкции, но согласно Федеральным методическим рекомендациям по проведению спирометрии [72]). Повторная спирометрия в данном случае выполняется через 30 мин. При использовании небулайзеров необходимо помнить, что для разных типов небулайзеров могут потребоваться разные дозы бронходилататоров и время доставки [21, 47, 72, 73, 75 - 79, 83, 84]. Для струйных небулайзеров 5 мг #сальбутамола** в ингаляционном растворе номинально эквивалентны ингаляции 400 мкг с помощью ДАИ, а 1 мг #ипратропия бромида в ингаляционном растворе номинально эквивалентен ингаляции 80 мкг с помощью ДАИ [72].

У пациентов с исходными нормальными показателями ОФВ1 (более 80% от д.в.) прирост по абсолютным значениям на 200 мл и более, но не достигающим 12% в относительном измерении (но хотя бы более 10%) при соответствии анамнезу и клинической картине может быть расценен как положительный (прирост после применения бронходилятатора в пределах естественной вариабельности ОФВ1 и ФЖЕЛ - 150 мл и 8% - не может расцениваться как положительный тест; чем выше разница с исходными показателями, тем более достоверным считается наличие вариабельной обструкции, характерной для астмы).

Отрицательный бронходилятационный тест не исключает диагноз БА, может наблюдаться как при тяжелом обострении, так и у пациентов с длительной стойкой ремиссией (при исходных максимальных показателях ОФВ1 >= 100% от д.в.), либо в результате длительного лечения ИГКС [79, 81].

Возможные критерии вариабельности обструкции при диагностике бронхиальной астмы см. Приложение Б.

- Рекомендуется рассмотреть возможность проведения бронхоконстрикторного теста с физической нагрузкой (исследование дыхательных объемов при провокации физической нагрузкой) пациентам старше 12 лет с подозрением на БА при нормальных исходных показателях спирометрии и отрицательном бронходилятационном тесте - для выявления (исключения) бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой [21, 85 - 87].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Бронхоконстрикторный тест с физической нагрузкой считается положительным в случае снижения ОФВ1 не менее 10% (для взрослых) и 12% (для детей) от исходного значения [85 - 88]. Согласно международным руководствам тест считается более специфичным для диагностики бронхиальной астмы, но менее чувствительным, чем тест с метахолином (не проводится в РФ ввиду отсутствия зарегистрированного на территории РФ метахолина). Отрицательный бронхоконстрикторный тест с физической нагрузкой не исключает диагноз БА.

- Возможно проведение бронхоконстрикторного теста - спирометрии с фармакологической пробой (исследование дыхательных объемов с применением лекарственных средств) пациентам старше 18 лет с подозрением на БА при нормальных исходных показателях спирометрии, отрицательном бронходилятационном тесте и отрицательном бронхоконстрикторном тесте с физической нагрузкой - для выявления бронхиальной гиперреактивности [21, 85, 86, 88 - 89, 91, 401].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Обычно выявление бронхиальной гиперреактивности основано на измерении ответа показателя ОФВ1 на ингаляцию вещества (в том числе в повышающихся концентрациях), вызывающего бронхоконстрикцию (например, #4,5% раствора натрия хлорида). Согласно международным руководствам рекомендуется проведение бронхоконстрикторного теста с метахолином, что невозможно в РФ ввиду отсутствия зарегистрированного на территории РФ метахолина. Возможно проведение теста с #4,5% раствором натрия хлорида, который не имеет такого показания согласно инструкции). Исследование с #4,5% раствором натрия хлорида (приготовленного массо-объемным способом в условиях аптеки, лицензированной для отпуска готовых лекарственных форм: 4,5 г субстанции натрия хлорида растворяют в 100 мл воды для инъекций, закупоривают) проводят с использованием небулайзера компрессионного типа. Ингаляционное воздействие #4,5% раствором натрия хлорида (спокойное дыхание с зажимом для носа) проводят последовательно, в течение 0,5; 1; 2; 4; 8 мин (суммарное время - 15,5 минут). Через 1 мин после каждой ингаляции проводят измерение ОФВ1 (2 попытки, фиксируя лучший результат), после которого делают 2х-минутный перерыв. Тест считается положительным при снижении показателя ОФВ1 на 15% и более (тест останавливают); при снижении ОФВ на 10% между двумя последовательными измерениями воздействие повторяют. При отсутствии изменений после 15,5 мин воздействия #4,5% раствором натрия хлорида провокационный тест считается отрицательным [401]. Бронхоконстрикторные тесты обладают ограниченной специфичностью при постановке диагноза БА так как гиперреактивность дыхательных путей может встречаться у пациентов с аллергическим ринитом, муковисцидозом, бронхолегочной дисплазией и ХОБЛ [85, 92 - 96]. Отрицательный бронхоконстрикторный тест не исключает диагноз БА.

- Рекомендуется проведение пикфлоуметрии (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков с использованием пикфлоуметра) пациентам старше 5 лет при невозможности проведения спирометрии при установке диагноза БА - для подтверждения вариабельности скорости воздушного потока, при диспансерном наблюдении - для оценки контроля и выявления рисков обострения [47, 71, 77 - 79].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: вариабельность воздушного потока определяется при наличии разницы между средними суточными показателями пиковой скорости выдоха (ПСВ) при двукратном (утром и вечером) измерении. У пациентов с типичными респираторными симптомами выявление повышенной средней суточной вариабельности ПСВ (> 13% у детей и > 20% у взрослых) подтверждает диагноз бронхиальной астмы, а величина отклонений прямо пропорциональна тяжести течения болезни. Результаты пикфлоуметрии свидетельствуют в пользу диагноза бронхиальная астма, если ПСВ увеличивается по крайней мере на 15% после ингаляции бронхолитика или при пробном назначении ИГКС. [21]. Многими исследователями была выявлена корреляция между значениями утреннего ПСВ и ОФВ1, полученного при спирометрии. Пикфлоуметрия не может заменить спирометрию, но неоценима для ежедневного мониторинга функции легких в домашних условиях при длительном наблюдении и лечении БА. Увеличение среднесуточных колебаний ПСВ на >= 30% или снижение индивидуального лучшего показателя на >= 20% свидетельствует об ухудшении контроля БА и повышенном риске обострения [97, 98].

В некоторых работах описывается проведение осциллометрии импульсной или бронхофонографии пациентам младше 5 лет с подозрением на БА с целью выявления бронхиальной обструкции [99 - 102].

- Рекомендуется рассмотреть возможность определения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) пациентам старше 5 лет при установке диагноза и определения фенотипа БА - для выявления признаков эозинофильного воспаления дыхательных путей, при дальнейшем наблюдении с установленным диагнозом - для оценки эффективности ИГКС, контроля БА и выявления рисков обострения [47, 79, 103 - 105].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Уровень оксида азота выдыхаемого воздуха (FeNO) >= 20 - 25 ppb, наряду с эозинофилией мокроты и эозинофилией периферической крови, является характерным биомаркером активного эозинофильного воспаления. Повышенный уровень FeNO ассоциирован с хорошим и быстрым ответом на ИГКС. У детей дошкольного возраста с рецидивирующими эпизодами кашля и свистящего дыхания повышенный уровень FeNO, зафиксированный в сроки более 4 недель после перенесенной ОРИ, может быть рассмотрен как один из предикторов развития БА [106].

- Рекомендуется проведение пульсоксиметрии всем пациентам с БА при обострении для выявления степени дыхательной недостаточности [24, 107].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется проведение рентгенографии легких или компьютерной томографии органов грудной полости пациентам при установке диагноза БА или с ранее установленным диагнозом БА при наличии симптомов и/или маркеров инфекционного воспаления, не характерной для астмы аускультативной картины, тяжелым торпидным к традиционной терапии течении БА с целью выявления сопутствующих заболеваний, влияющих на течение и выбор терапии БА, или с целью дифференциальной диагностики с другой патологией нижних дыхательных путей [4, 6, 21, 108, 109].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется рассмотреть проведение бронхоскопии пациентам с тяжелым торпидным к традиционной терапии течением БА с целью выявления сопутствующих заболеваний, усугубляющих течение БА, или с целью дифференциальной диагностики с другой патологией нижних дыхательных путей [46, 21, 387 - 389].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется проведение эзофагогастроскопии пациентам с установленным ранее диагнозом БА при наличии жалоб и симптомов гастро-эзофагального рефлюкса с целью выявления сопутствующих заболеваний, влияющих на течение и выбор терапии БА, или с целью дифференциальной диагностики [4, 6, 21, 390 - 395].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется регистрация электрокардиограммы и расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных пациентам при установке диагноза БА и с ранее установленным диагнозом при обострении БА с целью выявления сопутствующих заболеваний, влияющих на течение и выбор терапии БА, и проведения дифференциальной диагностики с кардиопатологией [4, 6, 21, 24, 396 - 399].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

2.5 Иные диагностические исследования

Проведение аллергообследования необходимо для подтверждения аллергической природы бронхиальной астмы, выявления причинно-значимых аллергенов с целью выработки рекомендаций по образу жизни, питанию и определения целесообразности проведения аллерген-специфической иммунотерапии. Аллергологическое обследование может проводиться методом кожного тестирования с небактериальными аллергенами (Накожные исследования реакции на аллергены) и/или определения уровня специфических IgE в сыворотке крови (Исследование уровня антител к антигенам растительного, животного и химического происхождения в крови), см. главу 2.3. Выбор метода аллергологического обследования определяется доступностью и оснащенностью аллергологического кабинета и наличием/отсутствием противопоказаний к проведению кожного тестирования.

- Рекомендуется проводить кожные тесты с аллергенами (накожные исследования реакции на аллергены) пациентам старше 5 лет при отсутствии противопоказаний к тестированию при первичной диагностике БА и в процессе динамического наблюдения с целью подтверждения аллергического фенотипа БА, выявления причинно-значимых аллергенов с целью выработки рекомендаций по образу жизни, питанию и определения целесообразности проведения аллерген-специфической иммунотерапии [58, 110 - 112].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Кожные пробы проводят в условиях аллергологического кабинета специально обученная медицинская сестра или врач-аллерголог-иммунолог. Наиболее часто применяют prick-тесты (тесты уколом) или скарификационные тесты. Результаты тестирования с аллергенами соотносят с результатами отрицательного и положительного тест-контроля. Результаты кожных проб очень важны для диагностики атопических заболеваний, однако они не являются абсолютными, имеют противопоказания [58]. На достоверность результатов могут влиять ранний детский (до 5 лет) или, наоборот, преклонный (старше 60 лет) возраст пациента, прием системных глюкокортикостероиды (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды), антигистаминных средств системного действия, психотропных средств (группа АТХ N05: Психотропные средства) - снижают кожную чувствительность, дермографизм (ложноположительный результат), непродолжительный период после острой аллергической реакции (ложноотрицательный результат) и др. При динамическом наблюдении в течение года возможно повторное проведение исследования при подозрении на появление новой клинически значимой сенсибилизации.

2.5.1 Диагностика профессиональной БА

Диагностическое тестирование профессиональной БА рекомендуется проводить с учетом основных ее фенотипов (Приложение Б7): аллергическая астма (от воздействия высоко- или низкомолекулярных сенситизаторов) и/или ирритативная - неаллергическая астма (от воздействия веществ токсического и раздражающего действия) [113, 114].

Диагностику профессиональной астмы рекомендуется проводить в 3 основных этапа:

1 этап - верификация диагноза БА;

2 этап - установление причинно-следственной связи между развитием симптомов БА и условиями труда;

3 этап - выявление специфического агента или комплекса факторов развития профессиональной БА.

"Золотым стандартом" диагностики ПБА являются:

- анкетный скрининг;

- иммунологические тесты in vivo и in vitro с предполагаемыми производственными агентами;

- мониторинг ПСВ (Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков с использованием пикфлоуметра) в условиях экспозиции и элиминации факторов производственной среды [113 - 117];

- специфический бронхопровокационный тест (Исследование дыхательных объемов с применением аэрозолей, присутствующих на рабочем месте) с модификацией экспозиции производственных агентов [113]. Согласно международным руководствам рекомендуется проведение исследование с бронхоконстриктором (ацетилхолиновый/метахолиновый тест) как альтернатива теста специфической бронхопровокации, что невозможно в РФ ввиду того, что метахолин не зарегистрирован на территории РФ.

- Рекомендуется проводить мониторинг пиковой скорости выдоха (Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков с использованием пикфлоуметра) в условиях экспозиции и элиминации факторов производственной среды: не менее 4-х раз в течение рабочей смены на протяжении 3 - 4-х рабочих недель с последующим сравнением показателей в выходные дни и/или отпускной период пациентам с подозрением на наличие профессиональной астмы с целью диагностики и подтверждения диагноза [113 - 117].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется проводить специфический бронхопровокационный тест (Исследование дыхательных объемов с применением аэрозолей, присутствующих на рабочем месте) с модификацией экспозиции производственных агентов пациентам с подозрением на наличие профессиональной астмы с целью диагностики и подтверждения диагноза [113].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Тест рекомендуется проводить только в специализированных центрах с использованием экспозиционных камер при отсутствии возможности подтвердить диагноз профессиональной астмы другими методами. Исследование проводят в первые часы после рабочей смены и в первый день после продолжительного перерыва в работе. Результаты теста, как правило, коррелируют с дозой ингалированных веществ и ухудшением течения БА на рабочем месте. Отсутствие бронхиальной гиперреактивности не позволяет исключить диагноз профессиональной БА. Для уточнения наличия бронхиальной гипервосприимчивости к профессиональным факторам, показано повторное проведение теста в периоды элиминации агентов (после 7 - 14 дневного перерыва в работе) [113 - 117].

2.5.2 Подтверждение диагноза БА у лиц, подлежащих призыву на военную службу

Обследование и освидетельствование пациентов при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу (военные сборы), поступлении на военную службу по контракту и в военно-учебные заведения, а также у военнослужащих, проходящих военную службу по призыву или по контракту на предмет выявления ограничений к прохождению военной службы регламентировано Постановлением Правительства РФ от 04.07.2013 N 565 (ред. от 23.11.2023) "Об утверждении Положения о военно-врачебной экспертизе" и, относительно БА, согласно Табл. 6.

Таблица 6. Категории годности к военной службе у пациентов, страдающих БА

Примечания: I графа - граждане при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу, и др., II графа - военнослужащие, не имеющие воинского звания офицера, проходящие или прошедшие военную службу по призыву и др., III графа - граждане, проходящие или прошедшие военную службу по контракту, офицеры запаса (подробнее данные категории см. Положение о военно-врачебной службе). Категории годности к военной службе: Б - годен к военной службе с незначительными ограничениями; В - ограниченно годен к военной службе; Г - временно не годен к военной службе; Д - не годен к военной службе.

Основополагающим является сбор и анализ медицинской документации, сбор жалоб и анамнеза, проведение спирометрии (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков), бронходилятационного теста, и, при необходимости, бронхоконстрикторного теста с физической нагрузкой. Следует учитывать физиологические особенности течения БА и частую спонтанную ремиссию в пубертатном периоде, ассоциированную с нормальным показателями при исследовании функции внешнего дыхания. Нормальные исходные показатели ФВД, отрицательные бронхолитические и бронхоконстрикторные тесты при наличии медицинской документации о ранее установленном диагнозе БА не являются основанием для снятия диагноза БА.

Освидетельствование при впервые выявленных признаках БА проводится только после обследования в стационарных условиях. При наличии БА, подтвержденной медицинскими документами о лечении в стационарных условиях и обращениях за медицинской помощью, заключение о категории годности к военной службе граждан, освидетельствуемых по графам I, II, III расписания болезней (за исключением военнослужащих, проходящих военную службу по призыву), может быть вынесено без обследования в стационарных условиях. При отсутствии документального подтверждения анамнеза заболевания верифицирующими тестами диагноза бронхиальной астмы при стойкой ремиссии являются фармакологические и (или) физические бронхопровокационные тесты (исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов и исследование дыхательных объемов при провокации физической нагрузкой).

2.5.3 Дифференциальная диагностика БА

Дифференциальную диагностику БА у детей младше 5 лет рекомендовано проводить со следующими заболеваниями: рецидивирующие респираторные инфекции, гастроэзофагальный рефлюкс, коклюш, аспирация инородного тела, персистирующий бактериальный бронхит, врожденные структурные аномалии (например, трахеомаляция, врожденная бронхогенная киста), туберкулез, кистозный фиброз, врожденные пороки сердца, первичная цилиарная дискинезия, сосудистое кольцо, бронхолегочная дисплазия, первичный иммунодефицит, ларингеальная дисфункция. У детей старше 6 лет, кроме вышеуказанных, также с индуцированной ларингеальной обструкцией, гипервентиляцией, дисфункциональным дыханием, дефицитом альфа1-антитрипсина, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА). У лиц старше 18 лет, кроме вышеуказанных: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), гиперэозинофильный синдром, аллергический бронхолегочный аспергилез (АБЛА), тромбоэмболия легочной артерии, сердечная недостаточность, интерстициальные заболевания легких, центральная обструкция дыхательных путей, кашель, связанный с приемом лекарств (например, ингибиторов АПФ). Типичные проявления некоторых патологических процессов, с которыми следует проводить дифференциальную диагностику предоставлены в Приложении Б.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Основной целью современной терапии БА является достижение и поддержание контроля над симптомами БА в течение длительного времени и минимизация рисков будущих обострений БА, фиксированной обструкции и нежелательных побочных эффектов от проводимой терапии.

3.1 Медикаментозная терапия

3.1.1 Лечение стабильной астмы

При лечении БА рекомендуется использовать ступенчатый подход, корректируя объем терапии в зависимости от уровня контроля и наличия факторов риска обострений БА (Рис. 1 - 3, Табл. 7 - 8).

Каждая ступень включает варианты терапии, которые могут служить альтернативами при выборе поддерживающей терапии БА, хотя и не являются одинаковыми по эффективности (Рис. 1 - 3). Первоначальный выбор ступени терапии зависит от выраженности клинических проявлений БА и наличия факторов риска обострений заболевания (Табл 7 - 8).

Предлагается на выбор две схемы выбора препаратов для контролирующей (базисной) и симптоматической (для купирования симптомов) терапии. Первая схема является предпочтительной (Рис. 1 - 3)

Увеличение объема терапии (шаг вверх согласно ступенчатому подходу к лечению) следует проводить, если БА остается неконтролируемой, несмотря на хорошую приверженность к лечению и правильную технику использования ингалятора. Прежде чем пересмотреть объем лечения необходимо убедиться, что пациент выполняет все рекомендации, не допускает ошибок при использовании устройства доставки лекарственного средства, симптомы пациента вызваны именно БА, отсутствует воздействие причинно-значимого аллергена и фактор мультиморбидности.

Снижение объема терапии показано при достижении и сохранении стабильного контроля >= 3 месяцев и отсутствии факторов риска с целью установления минимального объема терапии и наименьших доз препаратов, достаточных для поддержания контроля. При принятии решения, какой препарат снижать первым и с какой скоростью, рекомендуется принять во внимание тяжесть БА, побочные эффекты лечения, продолжительность приема текущей дозы, достигнутый положительный эффект и предпочтения пациента. Снижение дозы ИГКС должно быть медленным в связи с возможностью развития обострения. При достаточном контроле возможно снижение дозы каждые три месяца, примерно на 25 - 50%.

К факторам риска обострений после уменьшения объема терапии относят наличие обострений в анамнезе и/или госпитализаций по поводу обострения БА в течение предыдущих 12 месяцев, низкий исходный уровень ОФВ1 [118 - 124]. Бронхиальная гиперреактивность и эозинофилия в мокроте так же являются предикторами возможной потери контроля над БА при снижении дозы поддерживающего лечения [125].

План действий по уменьшению объема терапии - снижению ступени лечения, у взрослых и подростков с хорошо контролируемой астмой представлен в Приложении Б.

Рис. 1 Ступенчатая терапия БА для подростков с 12 лет и взрослых

Рис. 2 Ступенчатая терапия БА для детей от 6 до 11 лет

Примечание: КДБА - коротко действующие , ДДБА - длительно действующие , АЛР - антагонисты лейкотриеновых рецепторов;

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды - (код по АТХ R01AD), сГКС - системные глюкокортикостероиды;

очень низкие дозы: будесонид-формотерол 100/6 мкг; низкие дозы: будесонид-формотерол 200/6 мкг (отмеренные дозы)

MART - режим единого ингалятора для поддерживающей терапии и купирования симптомов

--------------------------------

<*> В настоящее время у детей 6 - 11 лет будесонид/формотерол# не зарегистрирован для комбинированной терапии в режиме одного ингалятора терапии легкой бронхиальной астмы и для купирования симптомов

Рис. 3 Ступенчатая терапия БА для детей до 5 лет

Таблица 7. Стартовая терапия БА (взрослые и дети старше 12 лет)

Таблица 8. Стартовая терапия БА (дети от 6 до 11 лет)

--------------------------------

<1> Таблицы с низкими, средними и высокими дозами ИГКС для детей, подростков и взрослых в Приложении А3.2, А3.3.

<2> В РФ режим единого ингалятора одобрен для детей с 12 лет

Детям младше 5 лет рекомендуется в качестве стартовой терапии выбрать низкие дозы ИГКС (Приложение А3.4) в сочетании с препаратами по требованию (КДБА) для облегчения симптомов БА [21]. Низкие дозы ИГКС обеспечивают хороший клинический эффект у большинства детей, в то время как высокие - связаны с повышенным риском развития местных и системных побочных эффектов.

- Рекомендуется рассмотреть назначение комбинированного бронходилатирующего средства (селективного бета2-адреномиметика и глюкокортикостероида местного) будесонид + формотерол** (R03AK07) пациентам с легкой БА старше 12 лет в режиме применения по потребности для снятия симптомов и приступов удушья с целью реализации быстрого бронхолитического и противовоспалительного действия [21, 126 - 128, 130, 138].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Данный режим терапии является предпочтительным для пациентов с легкой БА старше 12 лет (или старше 18 лет с учетом возрастных ограничений по определенным комбинациям) на 1 - 2 ступенях терапии. Назначение низких доз ИГКС в качестве противовоспалительной терапии вместе с препаратом, облегчающим симптомы (формотерол** или КДБА) значимо снижает риск тяжелых обострений заболевания в сравнении с монотерапией КДБА по потребности [126, 130]. Помимо применения для снятия симптомов возможно предупредительное применение перед физической нагрузкой или планируемым контактом с причинно-значимыми аллергенами.

Будесонид + формотерол** (код АТХ: R03AK07) в дозированном порошковом ингаляторе взрослым и подросткам от 12 лет 160/4,5 мкг по 1 - 2 инг по потребности (желательно не превышать 6 инг в сут, максимальная доза по потребности 12 инг/сут). Следует обращать внимание, что не все ингаляторы, зарегистрированные на территории РФ и содержащие данную фиксированную комбинацию, имеют в инструкции указание на возможность применения в режиме по потребности для стартовой терапии БА.

- Рекомендуется рассмотреть назначение селективного бета2-адреномиметика (КДБА) совместно с низкими дозами глюкокортикостероида местного (ИГКС) последовательно из двух отдельных ингаляторов пациентам с легкой БА от 6 до 11 лет и в качестве альтернативной терапии пациентам старше 12 лет по потребности для снятия симптомов и приступов удушья с целью реализации быстрого бронхолитического и противовоспалительного действия [127, 128, 131].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: на 1 - 2 ступенях монотерапия КДБА в режиме по потребности при легкой БА более не рекомендуется [21, 132]. Чрезмерное использование КДБА является небезопасным: выдача >= 3 ингаляторов КДБА в год увеличивает риск обострений БА, применение >= 12 ингаляторов КДБА в год связано с повышенным риском смерти по причине БА [21, 127, 128, 132 - 136]. Для детей возможно использование ДАИ через спейсер или применение препаратов через небулайзер.

I) В качестве селективного бета2-адреномиметика возможно, например:

Сальбутамол** (код АТХ: R03AC02) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям с 2 лет и взрослым 100 - 200 мкг по потребности (максимальная доза 800 мкг/сут), в виде раствора для ингаляций с возраста 18 мес. по 2,5 - 5 мг на ингаляцию (максимальная суточная доза 20 мг);

Левосальбутамол (код АТХ: R03AC) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 лет и взрослым 45 - 90 мкг по потребности (максимальная доза 540 мкг/сут);

Фенотерол (код АТХ: R03AC04) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям с 4 лет 100 мкг по 1 инг (при отсутствии эффекта пациенту следует обратиться незамедлительно за медицинской помощью) взрослым по 100 - 200 мкг по 1 - 2 инг по потребности (максимальная доза по потребности 8 инг/сут);

или комбинированный препарат: Ипратропия бромид + фенотерол** (код АТХ: R03AL01) р-р для ингаляций 0.25 мг + 0.5 мг/мл с помощью небулайзера или в дозированном аэрозольном ингаляторе 20 мкг + 50 мкг со спейсером (пациентам старше 6 лет, согласно Инструкции).

II) В качестве ингаляционного глюкокортикостероида (группа АТХ R03BA: Кортикостероиды) возможно, например:

Беклометазон** (код АТХ: R03BA01) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 6 - 12 лет 100 мкг и детям старше 12 лет и взрослым 100 - 200 мкг после ингаляции КДБА

Будесонид** (код АТХ: R03BA02) в дозированном порошковом ингаляторе детям от 6 лет 100 мкг и взрослым 200 мкг или в виде виде суспензии для ингаляций детям от 6 мес (дозировки согласно Инструкции) и взрослым с помощью небулайзера или р-ра для ингаляций детям с 16 лет и взрослым с помощью небулайзера 250 мкг после ингаляции КДБА.

Флутиказон (код АТХ: R03BA05) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 6 лет 50 - 125 мкг и взрослым 125 - 250 мкг после ингаляции КДБА.

Циклесонид (код АТХ: R03BA08) в дозированном порошковом ингаляторе детям от 12 лет и взрослым 160 мкг после ингаляции КДБА.

- Рекомендуется рассмотреть возможность назначения глюкокортикостероида местного (ИГКС) в низкой дозе в ежедневном режиме с использованием бета-2-адреномиметика селективного (КДБА) по потребности детям в возрасте от 6 до 11 лет с легкой БА (симптомы не чаще 2 раз в месяц) и наличием факторов риска обострения в качестве альтернативного подхода к лечению [21, 128, 136, 137, 140, 142].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: следует учитывать вероятность низкой приверженности к лечению у детей с легкой БА при данном подходе (невыполнение рекомендаций о ежедневном применении ИГКС и, как следствие, риске использования КДБА без одновременного применения с ИГКС). Ниже приведены препараты и приблизительные дозы, которые могут быть рекомендованы к назначению на 2 ступени терапии. Подробнее о выборе доз ИГКС см. Приложение А3.2, А3.3.

Например:

Беклометазон** (код АТХ: R03BA01) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 до 12 лет 100 мкг* 1 - 2 р в день.

Будесонид** (код АТХ: R03BA02) в виде суспензии для ингаляций дозированной с помощью небулайзера детям от 6 мес (дозировки согласно Инструкции) или р-ра для ингаляций детям от 16 лет 250 мкг* 1 - 2 р в день

Будесонид** (код АТХ: R03BA02) в дозированном порошковом ингаляторе детям от 6 лет 100 мкг* 1 - 2 р в день.

Флутиказон (код АТХ: R03BA05) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 лет 50 мкг* 1 - 2 р в день.

- Рекомендуется назначение селективного бета-2-адреномиметика (КДБА, код АТХ R03AC) или в сочетании с м-холиноблокатором (код АТХ R03AL) детям младше 5 лет с установленным диагнозом БА легкой степени тяжести (симптомы не чаще 2 раз в месяц) по потребности в случае нечастых эпизодов свистящего дыхания, в том числе на фоне респираторных инфекций, если в промежутках между эпизодами жалобы отсутствуют или носят единичный характер [21, 44, 77, 78, 400].

Уровень убедительности рекомендаций - 5 (уровень достоверности доказательств - C)

Комментарии: на 1 ступени терапии следует придерживаться стратегии назначения КДБА с ИГКС для исключения избыточного применения КДБА и неконтролируемого течения астмы.

Потребность в КДБА для облегчения симптомов более двух раз в неделю в течение 1 месяца указывает на необходимость пересмотра лечения и переходу к назначению низких доз ИГКС в качестве ежедневной противовоспалительной базисной терапии.

Для детей данной возрастной категории при выборе средства доставки следует руководствоваться доступностью, предпочтением родителей и возможностями пациента (в том числе для КДБА - спейсер либо небулайзер с маской или мундштуком).

Не рекомендовано детям младше 5 лет для купирования симптомов назначение адренергических средств системного действия (код по АТХ R03C) вследствие их отложенного действия и высокой частоты побочных эффектов по сравнению с ингаляционными КДБА.

Например:

Сальбутамол** (код АТХ: R03AC02) в виде раствора для ингаляций с возраста 18 мес. по 2,5 - 5 мг на ингаляцию (максимальная суточная доза 20 мг); в дозированном аэрозольном ингаляторе детям с 2 лет и взрослым, в среднем, 100 мкг по потребности (максимальная доза 800 мкг/сут);

Левосальбутамол (код АТХ: R03AC) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 лет и взрослым 45 - 90 мкг по потребности (максимальная доза 540 мкг/сут);

или комбинированный препарат: Ипратропия бромид + фенотерол** (код АТХ: R03AL01) р-р для ингаляций 0.25 мг + 0.5 мг/мл с помощью небулайзера (детям от 6 лет, согласно Инструкции).

- Рекомендуется рассмотреть назначение комбинированного бронходилатирующего средства (бета2-адреномиметика селективного и глюкокортикостероида местного) будесонид + формотерол** (R03AK07) пациентам с легкой БА и наличием факторов риска обострения или средне-тяжелой БА старше 12 лет или беклометазон + формотерол** (R03AK08) пациентам старше 18 лет для регулярной терапии астмы и применения по потребности для снятия симптомов и приступов удушья в режиме единого ингалятора [21, 127, 131, 143 - 147, 149 - 150].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: на 3 ступени терапии указанный режим терапии позволит избежать типичного для пациентов с легкой астмой отказа от ИГКС, сохранив минимальный объем противовоспалительной терапии в период появления симптомов. У взрослых и подростков комбинация ИГКС + формотерол в качестве комбинированной терапии в режиме единого ингалятора - как поддерживающей, так и облегчающей симптомы - более эффективна для снижения частоты обострений, по сравнению с теми же дозами ИГКС + ДДБА или более высокими дозами ИГКС базисной терапии [150]. Наилучший эффект при переходе на комбинированную терапию наблюдается у пациентов с тяжелыми обострениями в анамнезе [147]

Будесонид + формотерол** (код АТХ: R03AK07) в дозированном порошковом ингаляторе взрослым и подросткам от 12 лет 160/4,5 мкг по 1 - 2 инг* 2 р в день на регулярной основе и по 1 - 2 инг по потребности (желательно не превышать 6 инг в сут, максимальная доза по потребности 12 инг/сут). Следует обращать внимание, что не все ингаляторы, зарегистрированные на территории РФ и содержащие данную фиксированную комбинацию, имеют в инструкции указание на возможность применения в режиме по потребности и, соответственно, в режиме единого ингалятора.

Беклометазон + формотерол** (код АТХ: R03AK08) в дозированном аэрозольном ингаляторе взрослым (от 18 лет) 100/6 мкг по 1 - 2 инг* 2 р в день на регулярной основе и по 1 - 2 инг по потребности (максимальная доза по потребности 6 инг/сут).

- Рекомендуется рассмотреть возможность назначения ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС, группа АТХ R03BA: Кортикостероиды) в низкой дозе в ежедневном режиме или антагониста лейкотриеновых рецепторов (АЛР, группа АТХ R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов)) с использованием селективного бета-2-адреномиметика (КДБА,) по необходимости для купирования приступов астмы всем пациентам с легкой БА и наличием факторов риска обострения в качестве альтернативного подхода к лечению [137, 140, 142, 151 - 159].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Подробнее о выборе доз ИГКС с учетом возраста см. Приложение А3.2, А3.3., А3.4. Лечение низкими дозами ИГКС является предпочтительным, особенно для детей младше 5 лет и должно продолжаться не менее 3-х месяцев [153, 158, 159]. Для детей данной возрастной категории при выборе средства доставки следует руководствоваться доступностью, предпочтением родителей и возможностями пациента (спейсер либо небулайзер с маской или мундштуком).

Альтернативным вариантом терапии является ежедневный прием антагонистов лейкотриеновых рецепторов (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов). За счет специфического связывания с цистеинил-лейкотриеновыми рецепторами АЛР (монтелукаст) подавляют воспаление слизистой носа и бронхов, спровоцированное аллергеном и неспецифическими триггерами, обладают выраженным противоаллергическим и противовоспалительным действием, эффективны как в подавлении симптомов, так и с целью профилактики симптомов БА и аллергического ринита; АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов) уступают по эффективности ИГКС. Могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комплексной терапии БА. Однако, при отсутствии эффекта, прежде чем перейти на третью ступень лечения, рекомендуется рассмотреть назначение низких доз ИГКС [160].

Монтелукаст (код АТХ: R03DC03) детям в возрасте от 2 до 6 лет по 4 мг (1 жевательная таблетка) 1 р в сутки; детям в возрасте от 6 до 15 лет по 5 мг (1 жевательная таблетка) 1 р в сутки; взрослым и детям старше 15 лет по 10 мг (1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, для приема внутрь) 1 р в сутки.

- Рекомендуется рассмотреть назначение комбинированного бронходилатирующего средства (бета2-адреномиметика селективного и глюкокортикостероида местного, код АТХ R03AK) на регулярной основе пациентам старше 6 лет со средне-тяжелой БА с использованием бета-2-адреномиметика селективного (КДБА) по потребности для купирования приступов астмы (если им уже не назначен формотерол + ИГКС в режиме единого ингалятора) или рассмотреть возможность удвоения доз ИГКС на регулярной основе (в качестве альтернативного варианта) с использованием бета-2-адреномиметика селективного (КДБА) по потребности для купирования приступов астмы [120, 161 - 166].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: На третьей ступени терапии БА у взрослых и детей с 6 лет возможно рассмотреть увеличение дозы ИГКС до средней (альтернативный вариант терапии) [167], однако, это менее эффективно, чем добавление ДДБА [164, 166]. Комбинация низких доз ИГКС с АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов) или добавление низких доз теофиллина (альтернативный вариант терапии) с длительным высвобождением являются менее эффективными [161, 168].

Подробнее о выборе средних доз ИГКС с учетом возраста см. Приложение А3.2, А3.3, А3.4.

Важно предупредить пациента о том, что количество ингаляций КДБА по необходимости не должно превышать 6 инг/сут.

Кроме ранее упомянутых комбинаций ИГКС + ДДБА, которые могут быть рекомендованы в режиме единого ингалятора (Будесонид + формотерол** код АТХ: R03AK07; Беклометазон + формотерол**, код АТХ: R03AK08, в данной группе можно рассмотреть назначение:

Будесонид + формотерол** (код АТХ: R03AK07) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 6 лет и взрослым 80/4,5 мкг по 2 инг* 1 - 2 в день, подросткам с 12 лет и взрослым возможно 160/4,5 мкг по 2 инг* 1 - 2 р в день на регулярной основе

Салметерол + флутиказон** (код АТХ: R03AK06) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 до 12 лет 25/50 мкг* 2 р в день, взрослым и подросткам от 12 лет 50/100 мкг или 50/250 мкг* 2 р в день на регулярной основе или в дозированном порошковом ингаляторе взрослым и подросткам от 12 лет 50/100 мкг или 50/250 мкг* 2 р в день на регулярной основе

Вилантерол + флутиказона фуроат** (код АТХ: R03AK10) в дозированном порошковом ингаляторе взрослым и подросткам от 12 лет 22/92 мкг* 1 р в день на регулярной основе.

Также, возможные к назначению комбинации ИГКС + ДДБА как мометазон + формотерол (код АТХ: R03AK09) и мометазон + индакатерол (код АТХ: R03AK14), в настоящее время временно недоступны на территории РФ.

- Рекомендуется рассмотреть возможность удвоения доз ИГКС на регулярной основе пациентам младше 5 лет со средне-тяжелой БА с использованием селективного бета-2-адреномиметика (КДБА) по потребности [44, 77, 160, 169, 170].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Подробнее о выборе средних доз ИГКС с учетом возраста см. Приложение А3.2, А3.3, А3.4. Прежде чем приступать к более активному лечению - перейти на 3 ступень терапии, необходимо убедиться, что симптомы вызваны БА, а не сопутствующим или альтернативным заболеванием. В качестве альтернативного варианта терапии возможно рассмотреть добавление к низким дозам ИГКС АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов).

Использование ИГКС + ДДБА у детей младше 4 лет на третьей ступени терапии не рекомендовано, так как их безопасность и эффективность мало изучены в данной возрастной группе, а данное назначение будет вне инструкции. В одном исследовании не было выявлено статистически значимых различий в эффективности ИГКС + ДДБА и монотерапии ИГКС у пациентов младше 4 лет [171].

- Рекомендуется рассмотреть возможность назначения фиксированной тройной комбинации ИГКС + ДДБА + ДДАХ (бета2-адреномиметика селективного и глюкокортикостероида местного, код АТХ R03AL) пациентам старше 18 лет с неконтролируемой БА несмотря на терапию средними и высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА и наличием одного и более обострений за последний год (в качестве предпочтительной терапии) [172 - 181].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: У взрослых пациентов с недостаточным контролем над БА на фоне средних доз ИГКС + ДДБА, назначение фиксированной тройной комбинации ИГКС + ДДБА + ДДАХ улучшает функцию легких и снижает частоту обострений [172 - 181]

Вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат** (код АТХ: R03AL08) в дозированном порошковом ингаляторе взрослым 22/55/92 мкг или 22/55/184 мкг по 1 инг* 1 р в день на регулярной основе.

Беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол (код АТХ: R03AL09) в дозированном аэрозольном ингаляторе взрослым 100/10/6 мкг по 2 инг* 2 р в день на регулярной основе.

Гликопиррония бромид + индакатерол + мометазон (код АТХ: R03AL12) в капсулах с порошком и устройством для ингаляций взрослым 50/150/80 мкг или 50/150/160 мкг по 1 инг* 1 р в день на регулярной основе.

- Рекомендуется рассмотреть возможность добавления антихолинергического средства (ДДАХ) тиотропия бромида** к средним или высоким дозам ИГКС в комбинации с ДДБА (бета2-адреномиметика селективного и глюкокортикостероида местного, код АТХ R03AL) пациентам старше 6 лет с неконтролируемой БА, несмотря на терапию средними и высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА (в качестве предпочтительной терапии) [172, 182 - 186].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Несмотря на то, что тиотропия бромид** доступен в виде разных ингаляционных устройств, данные по использованию препарата при БА получены только для жидкостного ингалятора и не могут быть экстраполированы на тиотропия бромид** в виде ДПИ. Для лечения БА из длительно действующих антихолинергических препаратов зарегистрирован только тиотропия бромид**.

Тиотропия бромид** (код АТХ: R03BB04) р-р для ингаляции в комплекте с ингалятором детям от 6 лет и взрослым 2,5 мкг по 2 инг * 1 р в день.

- Рекомендуется рассмотреть возможность назначения высоких доз ИГКС в комбинации с ДДБА (бета2-адреномиметика селективного и глюкокортикостероида местного, код АТХ R03AK) на регулярной основе пациентам старше 12 лет при недостаточной эффективности средних доз ИГКС в комбинации с ДДБА или добавление АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов) в качестве альтернативной терапии [166, 187 - 191].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: эффективность подобной тактики уступает добавлению к терапии ДДАХ. Также возможно повышение кратности приема средней/высокой дозы будесонида** до 4 раз в сутки [192, 193], однако может отмечаться низкая приверженность к лечению.

- Рекомендуется у детей младше 5 лет при отсутствии контроля над БА на фоне удвоенной дозы ИГКС провести контроль техники ингаляции, приверженности к лечению, оценить вероятность воздействия факторов окружающей среды, исключить альтернативный диагноз [6, 21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Оптимальное лечение для детей данного возраста в настоящий момент отсутствует. Если диагноз БА подтвержден, то возможно применение следующих подходов: дальнейшее увеличение дозы ИГКС в течение нескольких недель до установления контроля над БА с отслеживанием побочных эффектов; добавление АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов); назначение ИГКС + ДДБА (детям в возрасте >= 4 лет); периодическое добавление высоких доз ИГКС к ежедневной дозе базисной терапии в начале ОРИ; добавление низкой дозы СГКС в течение нескольких недель до установления контроля над симптомами БА с отслеживанием побочных эффектов.

- Рекомендуется пациентам в возрасте от 6 лет и старше с тяжелой БА рассмотреть возможность назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) из фармакологической группы R03DX "Прочие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей" или D11AH "Препараты для лечения дерматита, кроме кортикостероидов" с учетом фенотипа БА в качестве дополнения к базисной терапии с целью достижения контроля над симптомами заболевания, снижения риска обострений и потребности в системных глюкокортикостероидах [194 - 204].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Эффекты применяемых на сегодняшний день ГИБП в терапии тяжелой БА сводятся к достижению контроля над симптомами, снижению частоты обострений, госпитализаций, посещения отделений неотложной помощи и потребности в ОКС (вплоть до полной отмены ОКС у пациентов, принимавших их на постоянной основе). Ответ на терапию ГИБП зависит от фенотипа БА, поэтому выбор правильного биологического препарата имеет решающее значение для обеспечения успеха терапии. Критериями отбора для биологической терапии в случае T2-астмы служат биологические (наличие атопии, эозинофилия крови и мокроты; уровень сывороточного IgE; высокие уровни FeNO) и клинические маркеры (частота обострений, хороший ответ на терапию СГКС, наличие сопутствующих заболеваний, таких как рецидивирующий полипозный риносинусит, атопический дерматит) [194 - 207].

Решение вопроса о назначении и выборе ГИБП принимает врачебный консилиум специалистов, имеющих опыт в проведении терапии ГИБП при БА.

В настоящее время для лечения тяжелой неконтролируемой БА существует несколько ГИБП:

Омализумаб** (код АТХ: R03DX05) разрешен к применению у детей от 6 лет и взрослых, расчет дозы (от 75 мг до 600 мг) и схемы применения (подкожно каждые 2 или 4 нед) производится в зависимости от исходного уровня общего иммуноглобулина E и массы тела пациента, согласно таблице в инструкции.

Дупилумаб** (код АТХ: D11AH05) разрешен к применению у детей от 6 лет и взрослых; для детей от 12 лет и взрослых начальная доза - 400 мг подкожно (2 инъекции по 200 мг), далее - по 200 мг каждые 2 недели; для пациентов с глюкокортикостероидозависимой БА или сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом, при котором показано применение препарата начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 недели. Для детей от 6 до 11 лет: с массой тела от 15 < 30 кг начальная и последующие дозы 300 мг каждые 4 нед, с массой тела от 30 < 60 кг начальная и последующие дозы 200 мг каждые 2 нед, или 300 мг каждые 4 нед; с массой тела >= 60 кг начальная и последующие дозы 200 мг каждые 2 нед. Для детей от 6 до 11 лет с сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом: с массой тела от 15 < 30 кг начальная доза 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 4 нед, с массой тела от 30 < 60 кг начальная доза 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее по 200 мг каждые 2 нед; с массой тела >= 60 кг начальная доза 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 2 нед.

Меполизумаб** (код АТХ: R03DX09) разрешен к применению у детей от 6 лет и взрослых, детям от 6 до 12 лет 40 мг подкожно 1 раз каждые 4 недели, 12 лет и старше 100 мг 1 раз каждые 4 недели.

Реслизумаб** (код АТХ: R03DX08) разрешен к применению у взрослых (с 18 лет) из расчета 3 мг/кг веса внутривенно 1 раз каждые 4 недели.

Бенрализумаб** (код АТХ: R03DX10) разрешен к применению у взрослых (с 18 лет) 30 мг подкожно каждые 4 недели 3 раза, затем каждые 8 недель.

Тезепелумаб (код АТХ: R03DX11) разрешен к применению у детей с 12 лет и взрослых 210 мг подкожно 1 раз каждые 4 недели.

Комментарии:

Омализумаб** (гуманизированное моноклональное антитело против IgE, разработанное на основе человеческого IgG1), связываясь с IgE антителами, блокирует их взаимодействие с высокоаффинными , приводит к снижению концентрации IgE - пускового фактора каскада аллергических реакций. При применении омализумаба** у пациентов с атопической БА отмечается уменьшение количества на поверхности базофилов, тучных клеток и дендритных клеток [194, 201, 205, 207, 208]. Хороший ответ на добавление омализумаба** в базисную терапию можно ожидать у пациентов с клинически подтвержденной атопией и хорошим ответом на СГКС, ограничением может быть либо низкий (менее 30 МЕ/мл), либо крайне высокий уровень общего иммуноглобулина E (более 1500 МЕ/мл) и большой вес тела, т.к. расчет дозы и режима терапии зависит от данных параметров.

Назначение ГИБП, являющихся блокаторами ИЛ-5 (меполизумаб**, реслизумаб**) или рецепторов к нему ( - бенрализумаб**), приводит к снижению уровня эозинофилов в периферической крови, слизистой дыхательных путей [43, 195, 196, 198, 202, 209].

Хороший ответ на добавление препаратов этой группы можно ожидать у пациентов с эозинофильной ТБА с характерными маркерами эозинофильного воспаления, хорошим ответом на СГКС. Несмотря на схожий механизм действия препаратов этой группы ГИБП, имеются отличия в ограничениях по возрасту, исходному уровню эозинофилов периферической крови, способу введения и доказательной базе клинических исследований относительно возможности отмены ОКС.

Меполизумаб** - гуманизированное моноклональное антитело , направленное против ИЛ-5, предотвращая его взаимодействие с a-цепью рецептора к ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, снижает количество эозинофилов и их предшественников в костном мозге и в слизистой оболочке дыхательных путей. Меполизумаб** нормализует уровень эозинофилов до физиологического у пациентов с тяжелой БА как аллергического, так и неаллергического генеза [77, 195, 196, 201, 203, 209 - 211]. Показанием к применению меполизумаба** является тяжелая эозинофильная БА у пациентов старше 6 лет, уровень эозинофилов в периферической крови на момент начала терапии >= 150 клеток/мкл или >= 300 клеток/мкл в течение предшествующих 12 месяцев.

Реслизумаб** - гуманизированное моноклональное антитело к человеческому ИЛ-5, нейтрализующее свободно циркулирующий цитокин и предотвращающее его связывание с эозинофилами. Показанием к применению реслизумаба** является тяжелая эозинофильная БА у пациентов старше 18 лет, уровень эозинофилов в периферической крови на момент начала терапии >= 400 клеток/мкл. Также особенностью препарат является внутривенный способ введения и необходимость расчета дозы в зависимости от массы тела пациента [169, 170, 198, 201, 202, 205, 209, 212 - 214].

Бенрализумаб** - афукозилированное гуманизированное моноклональное антитело , которое связывается с a-субъединицей рецептора к человеческому ИЛ-5 (ИЛ-5Pa), расположенного на поверхности эозинофилов и базофилов, с высоким средством и специфичностью. Отсутствие остатков фукозы в Fc-домене бенрализумаба** облегчает процесс связывания с , низкой или средней аффинности рецепторами IIIa к , на поверхности иммунных клеток, таких как натуральные киллеры, макрофаги и нейтрофилы. За счет высокой аффинности к и, как следствие, привлечения эффекторных клеток иммунитета к месту образования комплекса с ИЛ-5Pa, бенрализумаб** запускает апоптоз эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности [215, 216]. Таким образом, бенрализумаб** может приводить к полному истощению пула эозинофилов эпителия дыхательных путей без их дегрануляции. Бенрализумаб** рекомендован взрослым пациентам (старше 18 лет) с тяжелой БА с эозинофильным фенотипом, уровнем эозинофилов в периферической крови >= 300 клеток/мкл, а также пациентам с гормонозависимой БА [202, 204, 215, 216].

Дупилумаб** - человеческое моноклональное антитело (IgG4) к альфа-субъединице рецептора к ИЛ-4 , идентичной альфа-субъединице рецептора к ИЛ-13 . Селективное связывание дупилумабом** ИЛ-4Pa/ИЛ-13Pa предотвращает дальнейшее проведение сигналов с этих молекул, которые опосредуют процессы T2-воспаления [24]. Дупилумаб** показан пациентам с ТБА, в основе патогенеза которой лежит T2-воспаление, в том числе с гормонозависимой БА. Помимо показания для лечения ТБА дупилумаб** одобрен для терапии пациентов с тяжелым атопическим дерматитом (у детей с 6 мес), хроническим полипозным риносинуситом, эозинофильным эзофагитом, что позволяет также достигать контроля (при наличии) сопутствующих заболеваний с T2-воспалением у пациентов с ТБА [197, 199, 202, 217, 218]. Ограничением может быть высокий исходный уровень эозинофилии периферической крови (более 1500 кл/мкл).

Тезепелумаб - человеческое моноклональное антитело к тимусному стромальному лимфопоэтину (ТСЛП) - цитокину эпителиального происхождения, играющего ключевую роль в инициировании и сохранении воспаления дыхательных путей, индуцировании бронхиальной гиперреактивности, оказывающего косвенное влияние на структурные клетки дыхательных путей (например, фибробласты и клетки гладкой мускулатуры дыхательных путей). Блокирование ТСЛП тезепелумабом снижает уровень широкого спектра биомаркеров и цитокинов, связанных с развитием воспаления (в том числе эозинофилов в крови, IgE, FeNO, ИЛ-5 и ИЛ-13) [200, 204, 205, 219]. Препарат может быть рекомендован вне зависимости от исходного уровня эозинофилов в крови, других биомаркеров воспаления, а также наличия или отсутствия атопии.

Первичную оценку эффективности ГИБП осуществляют спустя 16 недель от начала терапии, при наличии эффекта (улучшение контроля БА) продолжать терапию выбранным ГИБП не менее 12 мес с последующей оценкой исходов. На сегодняшний день не существует доказательной базы по продолжительности терапии ГИБП. Длительность курса определяет специалист на основании достигнутого уровня контроля над БА и сопутствующими аллергическими заболеваниями, с учетом снижения объема базисной терапии ИГКС. В ограниченных исследованиях было показано, что пациенты, продолжавшие биологическую терапию, имели лучшие клинические результаты, чем те, кто перешел на другую терапию или прекратил ее, что свидетельствует о важности правильного выбора исходного биологического препарата и продолжения терапии [202, 206, 220, 221].

- Рекомендуется пациентам с тяжелой БА, неконтролируемой объемом терапии, соответствующим 5 ступени, рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов системного действия (СГКС, код АТХ H02A) в качестве дополнения к базисной терапии с целью достижения контроля над симптомами заболевания, снижения риска обострений и улучшения функции легких [20].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Назначение СГКС следует рассматривать как терапию "отчаяния" - исключительную стратегию в случае отсутствия контроля над симптомами и/или частых обострений, несмотря на правильную технику ингаляции и хорошую приверженность на 5 ступени лечения. Должны быть исключены факторы, способствующие персистированию симптомов и возникновению обострений, если другие методы терапии, включая биологическую, не показали свою эффективность у конкретного пациента. Рекомендуемая доза системных глюкокортикостероидов (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) - <= 7,5 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте. лечение для детей данного возраста в настоящий момент отсутствует.

Преднизолон** (код АТХ: H02AB06) доза и продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и тяжести заболевания

Метилпреднизолон** (код АТХ: H02AB04) доза и продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и тяжести заболевания

Дексаметазон** (код АТХ: H02AB02) доза и продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и тяжести заболевания

- Рекомендуется взрослым пациентам с сохраняющимися симптомами БА, на фоне терапии высокими дозами ИГКС + ДДБА и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) из фармакологической группы R03DX "Прочие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей" или D11AH "Препараты для лечения дерматита, кроме кортикостероидов" (или системными глюкокортикостероидами, H02AB: Глюкокортикоиды) рассмотреть вопрос о назначении #азитромицина** в качестве противовоспалительной терапии с целью достижения контроля над симптомами [20, 222 - 226].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Макролиды являются антибактериальными препаратами с доказанной противовоспалительной активностью [223]. Проведенный Hiles SA с соавт. [224] систематический обзор и метаанализ подтверждают, что добавление #азитромицина** к базисной терапии плохо контролируемой БА снижает количество обострений как при эозинофильном, так и при неэозинофильном фенотипе БА, а также потребность в СГКС [222]. Однако, данные о влиянии #азитромицина** на качество жизни пациентов с БА противоречивы [222, 225], а воздействия на функцию легких (ОФВ1) практически не отмечено [227].

#Азитромицин** (код АТХ: J01FA10) назначают трижды в неделю по 500 мг на срок не менее, чем 6 мес. Перед назначением препарата необходимо проведение микробиологического исследования мокроты на наличие атипичных микобактерий (Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на грибы (дрожжевые и мицелильные) Молекулярно-биологическое исследование мокроты, бронхоальвеолярной лаважной жидкости или промывных вод бронхов для дифференциации видов Mycobacterium tuberculosis complex (M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG), Регистрация электрокардиограммы электрокардиографии для исключения удлиненного интервала QT.

3.1.2 Лечение обострений БА

Препаратами первой линии при обострении БА являются КДБА и антихолинергические средства ингаляционно, ИГКС (предпочтительно через небулайзер), кортикостероиды системного действия и оксигенотерапия.

- Рекомендуется назначение повторных ингаляций бета-2-адреномиметика селективного (КДБА, код АТХ R03AC) или в сочетании с м-холиноблокатором (код АТХ R03AL) всем пациентам при обострении БА [228 - 230].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: доза КДБА будет зависеть от степени тяжести обострения и скорости ответа на терапию. Легкие обострения купируются 2 - 4 дозами КДБА с помощью ДАИ каждые 3 - 4 ч; обострения средней тяжести требуют назначения 6 - 10 доз КДБА каждые 1 - 2 ч [228 - 230]. Дозы препаратов подбирают в зависимости от ответа конкретного пациента.

Использование комбинации и ипратропия бромида** сопровождается снижением частоты госпитализаций и более выраженным улучшением ПСВ и ОФВ1. У детей, как и у взрослых при обострении предпочтительным устройством доставки является ДАИ + спейсер или ИГКС небулайзер.

Сальбутамол** (код АТХ: R03AС02) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям с 2 лет и взрослым 100 - 200 мкг или р-р для ингаляций с помощью небулайзера детям от 18 мес и старше 2,5 мг (возможно проведение повторных ингаляций с интервалом не менее 30 мин до 4 р в сут).

Левосальбутамол (код АТХ: R03AC) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 лет и взрослым 45 - 90 мкг по потребности (максимальная доза 540 мкг/сут);

Фенотерол (код АТХ: R03AС04) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям с 4 лет 100 мкг по 1 инг (при неэффективности пациенту следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью); взрослым по 100 - 200 мкг по 1 - 2 инг по потребности (максимальная доза по потребности 8 инг/сут);

Ипратропия бромид+фенотерол** (код АТХ: R03AL01) р-р для ингаляций 0.25 мг + 0.5 мг/мл с помощью небулайзера детям при легком и средне-тяжелом обострении младше 6 лет с массой тела менее 22 кг из расчета 2 капли (0,1 мл) на кг массы тела, но не более 10 капель (при тяжелом обострении доза может быть увеличена до 20 капель), разводить в 3 - 4 мл 0,9% р-ра натрия хлорида, детям от 6 до 12 лет от 10 капель (0,5 мл) до максимальной суточной дозы 40 капель (2 мл), подросткам от 12 лет и взрослым разовая доза при легком и средне-тяжелом обострении назначается врачом индивидуально, согласно инструкции обычно составляет 20 капель, при тяжелом обострении доза может быть увеличена (согласно инструкции, у взрослых максимальная суточная доза - 80 капель). Может применяться также в виде дозированного аэрозольного Ингалятора у детей от 6 лет и взрослых (согласно Инструкции).

- Рекомендуется назначение повторных ингаляций будесонида** (код АТХ R03BA02) (после ингаляции КДБА или комбинации КДБА+ипратропия бромид**) всем пациентам при обострении БА [231 - 246].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Проведенные исследования показали, что терапия ингаляционным будесонидом** в высоких дозах (для взрослых - в средней дозе 4 мг/с, для детей - 1 - 2 мг/с) приводила к выраженному улучшению параметров ФВД и клинических показателей у пациентов с обострениями БА в отделениях неотложной помощи или специализированном отделении в течение 3 - 7 дней терапии и не сопровождалась значимыми побочными эффектами [231 - 246]. Раннее (с начала обострения) назначение будесонида** в высоких дозах при амбулаторном лечении обострения БА ассоциировано со снижением потребности в пероральной терапии системными глюкокортикостероидами (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) и госпитализации [241]. В нескольких исследованиях сравнивали будесонид**, назначаемый через небулайзер в высоких дозах, с пероральными системными глюкокортикостероидами (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды), преднизолоном** у взрослых [242, 243] и детей [241, 244, 247 - 250] со средне-тяжелым обострением БА, проходящих лечение в отделении неотложной помощи или госпитализированных, которые показали сопоставимый результат в улучшении ОВФ1, при этом будесонид** быстрее улучшал аускультативную картину по сравнению с СГКС. В нескольких рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнили ингаляционный будесонид** в ДПИ с преднизолоном** у пациентов, выписанных из больницы после острого приступа астмы [251 - 253] в двух из которых была подтверждена сопоставимая эффективность двух вариантов лечения, в другом - будесонид** ДПИ в дозе 600 мкг четыре раза в день в течение 7 - 10 дней был столь же эффективен, как и преднизолон** в дозе 40 мг в день, с точки зрения частоты рецидивов, качества жизни, симптомов и параметров спирометрии. Все педиатрические исследования на сегодняшний день показывают сопоставимую эффективность ингаляционного будесонида** и пероральных системных глюкокортикостероидов (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) в контроле острых обострений астмы. Особенностью результатов исследований у детей был очевидный потенциал снижения потребления ресурсов здравоохранения, о чем свидетельствует сокращение времени госпитализации или ускоренная выписка из больницы у пациентов, получавших ингаляционный будесонид.

Будесонид** (код АТХ: R03BA02) суспензия для ингаляций с помощью небулайзера детям от 6 мес 250 - 500 мкг* 1 - 2 р в день (при тяжелом обострении доза может быть увеличена до 2 мг/сут), взрослым в зависимости от степени тяжести обострения 1 - 2 мг* 1 - 2 р в день (при тяжелом обострении у взрослых доза может быть увеличена согласно инструкции по медицинскому применению)

- Рекомендуется взрослым, подросткам и детям от 6 до 11 лет с обострением БА, получающим базисную терапию препаратами, содержащими ИГКС, увеличить их дозу в 2 раза на 2 - 4 недели, а пациентам, ранее не получавшим ИГКС, следует начать базисную терапию ИГКС в дозе в 2 раза превышающей низкую дозу с целью уменьшения воспаления, ускорения купирования обострения [6, 21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Пациентам с улучшением клинической ситуации при лечении обострения в течение 3 - 4 часов и при дальнейшем лечении в амбулаторных условиях следует провести повторный осмотр в среднем через 2 - 7 суток взрослым и через 1 - 2 дня детям с целью оценки эффективности терапии обострения БА. Под улучшением понимается уменьшение выраженности симптомов обострения БА, отсутствие потребности в КДБА, повышение ПСВ до > 60 - 80% от должного или лучшего индивидуального показателя, сатурация > 94% при дыхании атмосферным воздухом. Перед тем, как отпустить пациента домой под наблюдение необходимо проверить технику ингаляции и выдать рекомендации по терапии обострения БА. К поддерживающей терапии ИГКС прежнего уровня можно вернуться спустя 2 - 4 недели от начала обострения. Однако если обострение развилось на фоне недостаточного контроля БА у пациента с правильной техникой ингаляции и хорошей приверженностью к лечению необходимо рассмотреть переход на более высокую ступень лечения БА.

- Рекомендуется пациентам с средне-тяжелым и тяжелым обострением БА рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов системного действия (СГКС, код АТХ H02A) с целью купирования обострения и улучшения функции легких [245, 246, 253 - 261].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Назначение СГКС особенно показано при наличии признаков дыхательной недостаточности; если начальная терапия ингаляционными селективными бета2-адреномиметиками не обеспечила длительного улучшения; обострение развилось у пациента, уже получающего пероральные системные глюкокортикостероиды (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) на регулярной основе; предшествующие обострения требовали назначения СГКС.

Пероральные системные глюкокортикостероиды (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) обычно не уступают по эффективности внутривенным системные глюкокортикостероиды (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) и являются предпочтительными средствами, особенно в педиатрической практике и нетяжелых обострениях у взрослых. Рекомендуемая доза преднизолона** для взрослых и подростков составляет 20 - 30 мг/кг/сут, для детей 6 - 11 лет - 1 - 2 мг/кг/сут (до 40 мг/сут максимум). Продолжительность курса лечения, как правило, составляет: у взрослых - 5 - 7 дней и 3 - 5 дней у детей.

У пациентов с тяжелым обострением БА, неспособных принимать препараты per os вследствие выраженной одышки или проведения респираторной поддержки, рекомендуется парентеральное введение СГКС [21].

Отмену назначенных СГКС рекомендуется проводить только на фоне назначения ИГКС [20, 21].

- Рекомендуется пациентам с тяжелым обострением БА (в т.ч. астматический статус), находящимся на лечении в специализированном отделении, блоке или отделении интенсивной терапии (реанимации) при неэффективности (отсутствии эффекта от) повторных ингаляций селективного бета2-адреномиметика и/или антихолинергического средства (или препарата группы "адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами") ингаляционно через небулайзер, кортикостероидов ингаляционно через небулайзер, кортикостероидов системного действия и оксигенотерапии, а также при отсутствии противопоказаний к применению (нарушение сердечного ритма, эпилепсия, острая сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в обострении, геморрагический инсульт, гиперчувствительность к ксантинам и этилендиамину и др., согласно инструкции) рассмотреть возможность назначение аминофиллина** с целью достижения быстрого бронхолитического эффекта [268 - 272].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Согласно международным рекомендациям при неэффективности препаратов первой линии при обострении бронхиальной астмы (КДБА или комбинация КДБА и антихолинергического средства, СГКС) рекомендуется применение раствора #сульфата магния** через небулайзер и/или внутривенно, однако, согласно инструкции данный препарат не имеет такого показания к применению. В то же время аминофиллин** имеет показания к применению при тяжелом обострении бронхиальной астмы, в т.ч. при астматическом статусе, имеет продолжительный успешный опыт применения (более 50 лет) и входил в международные и отечественные рекомендации по лечению астмы при оказании неотложной и стационарной помощи до 2020 г: "внутривенное введение аминофиллина** рекомендуется взрослым и детям старше 2 лет с тяжелой или угрожающей жизни астмой, не отвечающим на максимальные дозы ингаляционных бронхолитиков и стероидов" [273] Теофиллины (R03DA: Ксантины) в низких дозах помимо бронхолитического действия также обладают противовоспалительными свойствами, среди которых наиболее важным является их способность восстанавливать гистондеацетилазу-2 (HDAC2), активность которой приводит к улучшению чувствительности к кортикостероидам ([274 - 276]. Ограничение применения аминофиллина** имело место в связи с потенциально серьезными побочными эффектами при быстром (струйном) внутривенном введении и введении в высоких дозах (более 20 мг/мл) в виде тошноты, рвоты и нарушения сердечного ритма. Согласно кохрейновскому обзору, добавление аминофиллина к ингаляционным селективным бета2-адреномиметикам и глюкокортикоидам (H02AB: Глюкокортикоиды) не оказало дополнительного позитивного эффекта в отношении сокращения сроков госпитализации [277]. В этом же обзоре были обнаружены доказательства того, что у детей, получавших аминофиллин**, наблюдалось большее улучшение функции легких, чем у детей, получавших плацебо, когда обе группы получали ингаляционные бронхолитики (селективным бета2-адреномиметикам) и глюкокортикоиды (H02AB: Глюкокортикоиды), и они не полностью реагировали на эти начальные методы лечения. Однако использование аминофиллина** также приводило к увеличению риска рвоты. При этом стоит учитывать, что повторное многократное применение КДБА может приводить к десенситизации и к развитию определенных побочных эффектов. В другом исследовании было отмечено, что применение аминофиллина** у детей может быть целесообразным, если наблюдаются тяжелые острые обострения астмы, когда ответ на максимальную терапию (ингаляционные бронходилятаторы и СГКС) плохой [278 - 280]. Таким образом, мы имеем недостаточное количество исследований, разнородных по возрасту пациентов, степени тяжести обострения и наличия сопутствующих заболеваний; требуется проведение дальнейших исследований в этой области. Но с учетом вышесказанного, в случае фатальной астмы и неэффективности повторных доз КДБА и СГКС применение аминофиллина** в низких дозах способно оказать дополнительную пользу, за счет быстрого бронхорасширяющего эффекта и снизить риски летальных исходов. Применение аминофиллина** в данной ситуации не противоречит инструкции к препарату.

Аминофиллин** (код АТХ: R03DA05) р-р для инъекций, разовая доза для детей 2 - 3 мг/кг веса (но не более 240 мг) и взрослым 5 - 10 мл р-ра 24 мг/мл 1 - 2 р в сутки внутривенно медленно (капельно).

- Рекомендуется пациентам с обострением БА на фоне бактериальной инфекции (бронхит, пневмония, бактериальный риносинусит) рассмотреть вопрос о назначении противомикробных препаратов системного действия [58].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: не рекомендуется рутинное применение антибактериальных препаратов системного действия при обострении БА за исключением наличия четких указаний на бактериальную инфекцию (например, пневмонию) [58].

3.2 Респираторная терапия

- Рекомендуется пациентам в обострении БА с признаками дыхательной недостаточности проведение респираторной терапии для поддержания дыхательной функции, лечения гипоксии и профилактики осложнений [281 - 291].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: могут применяться различные виды респираторной терапии:

- оксигенотерапия (кислородная терапия);

- гелиокс-терапия (терапия гелий-кислородной смесью);

- высокопоточная назальная оксигенотерапия;

- неинвазивная искусственная вентиляция легких - НИВЛ;

- инвазивная искусственная вентиляция легких (A16.09.011 Искусственная вентиляция легких, ИВЛ).

Выбор методики и оборудования зависит от возраста, состояния пациента и тяжести дыхательной недостаточности.

- Рекомендуется пациентам с обострением БА проведение оксигенотерапии в случае снижения насыщения крови кислородом для поддержания уровня сатурации 93 - 95% у взрослых и подростков и 94 - 98% у детей 0 - 11 лет [109, 281 - 284, 286, 288, 289].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Предпочтительно титровать подачу кислорода под контролем показателей пульсоксиметрии. У госпитализированных пациентов с обострением БА контролируемая или титрованная оксигенотерапия ассоциируется с более низкой смертностью, чем при использовании 100% O2 [109, 281 - 284, 286, 288, 289]. При отсутствии пульсоксиметра не рекомендуется отказываться от использования кислородной смеси. Однако, в данном случае состоян