IV. ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМ СУБСТАНЦИЯМ, ИСПОЛЬЗУЕМЫМ В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНОГО СЫРЬЯ (ЧАСТЬ II)
IV. ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМ СУБСТАНЦИЯМ,
ИСПОЛЬЗУЕМЫМ В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНОГО СЫРЬЯ (ЧАСТЬ II) 
ВВЕДЕНИЕ (1)
277. Юридические лица, на имя которых выданы регистрационные удостоверения, и производители должны использовать в качестве исходного сырья только те фармацевтические субстанции, которые произведены с соблюдением настоящих Правил.
Цель (1.1)
278. Настоящая глава устанавливает требования, касающиеся надлежащего производства фармацевтических субстанций с соответствующей системой управления качеством. Она также предназначена для целей обеспечения качества и чистоты действующих веществ в соответствии с предъявляемыми к ним требованиями.
279. В настоящей главе термин "производство" включает в себя все виды операций с фармацевтическими субстанциями: приемку материалов, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выдачу разрешения на выпуск, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Требования, установленные настоящей главой, являются обязательными, если Приложениями к настоящим Правилам не установлены иные требования, подлежащие применению в соответствующих случаях, а также если соблюдение указанных требований не может быть заменено альтернативными действиями, обеспечивающими по крайней мере эквивалентный уровень качества продукции.
280. Настоящие Правила не устанавливают требования, предъявляемые при регистрации фармацевтических субстанций. Производитель обязан выполнять все требования, установленные при включении фармацевтических субстанций в государственный реестр лекарственных средств.
Область применения (1.2)
281. Настоящая глава устанавливает требования к производству фармацевтических субстанций, используемых в производстве лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения, в том числе к производству фармацевтических субстанций, получаемых с использованием донорской крови или плазмы в качестве исходного сырья. Она применяется ко всем исходным действующим веществам совместно с Приложениями N N 2 - 7 к настоящим Правилам, где содержатся дополнительные требования для определенных видов действующих веществ.
282. Пункты 622 - 644 настоящих Правил содержат требования, которые распространяются только на производство фармацевтических субстанций, используемых для получения лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований.
283. К производству стерильных фармацевтических субстанций требования настоящей главы применимы только до стадии стерилизации.
284. Настоящая глава не распространяется на процессы стерилизации и производства стерильных фармацевтических субстанций в асептических условиях. Такие процессы должны проводиться в соответствии с принципами настоящих Правил, требованиями, изложенными в Приложении N 1 к настоящим Правилам, а также в иных нормативных правовых актах Российской Федерации.
285. Настоящая глава не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму, поскольку требования по взятию и испытанию крови определяются соответствующими нормативными правовыми актами Российской Федерации, а также на нерасфасованные лекарственные препараты ("ангро", "ин балк"). Если нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены специальные требования для обеспечения качества при производстве лекарственных средств для ветеринарного применения против эктопаразитов, такие требования должны соблюдаться.
286. Исходное сырье для производства фармацевтических субстанций - это исходное сырье, промежуточные продукты или другие фармацевтические субстанции, которые используют в производстве фармацевтических субстанций и которые как важный структурный фрагмент вводят в структуру фармацевтической субстанции. Исходное сырье для производства фармацевтических субстанций может приобретаться по договору у одного или нескольких поставщиков либо производиться самостоятельно. Исходное сырье для производства фармацевтических субстанций, как правило, имеет установленные химические свойства и структуру.
287. Производитель должен определить и документально обосновать стадию, с которой должно начинаться производство фармацевтической субстанции. Для процессов синтеза эта стадия определяется как стадия ввода в технологический процесс исходного сырья для производства фармацевтических субстанций. Для других процессов (например, для ферментации, экстракции, очистки) данную стадию определяют с учетом конкретных особенностей производства. В таблице N 1 приведены требования относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходное сырье для производства фармацевтических субстанций. Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и (или) стадии производства фармацевтических субстанций распространяются требования настоящей главы. Они включают в себя валидацию критических стадий производственного процесса, оказывающих влияние на качество фармацевтических субстанций. В то же время выбор производителем стадии технологического процесса для проведения валидации не обязательно означает, что эта стадия является критической. Требования настоящей главы распространяются, как правило, на стадии, выделенные в таблице N 1 серым фоном. Это не означает, что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям настоящей главы должна возрастать от ранних стадий производства фармацевтических субстанций к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Обработку физическими методами фармацевтических субстанций, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол), следует проводить по крайней мере в соответствии с требованиями настоящих Правил. Настоящая глава не применяется к стадиям, которые предшествуют введению в процесс веществ, определенных как исходное сырье для производства фармацевтических субстанций.
288. В настоящей главе используется термин "фармацевтическая субстанция" (ФС), который следует рассматривать как взаимозаменяемый с термином "активный фармацевтический ингредиент" (АФИ). Термины, употребляемые в настоящей главе, и определения обозначенных ими понятий (которые приведены в пункте 645 настоящих Правил) используются только для целей настоящей главы.
Таблица N 1. Применение главы IV настоящих Правил к производству фармацевтических субстанций
┌───────────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ Тип │ Стадии производства ФС, на которые распространяется глава IV │ │ производства │ настоящих Правил (выделены серым фоном) │ ├───────────────┼───────────────┬────────────┬───────────────┬──────────┬───────────┤ │Химическое │Производство │Введение в │Производство │Выделение │Обработка │ │производство │исходного сырья│процесс │промежуточного │и очистка │физическими│ │ │для ФС │исходного │продукта(ов) │ │методами и │ │ │ │сырья для │ │ │упаковка │ │ │ │производства│ │ │ │ │ │ │ФС │ │ │ │ ├───────────────┼───────────────┼────────────┼───────────────┼──────────┼───────────┤ │ФС, получаемые │Сбор органов, │Резка, │Введение в │Выделение │Обработка │ │из сырья │жидкостей или │смешивание │процесс │и очистка │физическими│ │животного │тканей │и (или) │исходного │ │методами и │ │происхождения │ │первичная │сырья для │ │упаковка │ │ │ │обработка │производства ФС│ │ │ ├───────────────┼───────────────┼────────────┼───────────────┼──────────┼───────────┤ │ФС, получаемые │Сбор растений │Резка и │Введение в │Выделение │Обработка │ │из сырья │ │первичная │процесс │и очистка │физическими│ │растительного │ │экстракция │исходного │ │методами и │ │происхождения │ │ │сырья для │ │упаковка │ │ │ │ │производства ФС│ │ │ ├───────────────┼───────────────┼────────────┼───────────────┼──────────┼───────────┤ │Растительные │Сбор растений │Резка и │ - │Дальнейшая│Обработка │ │экстракты, │ │первичная │ │экстракция│физическими│ │используемые в │ │экстракция │ │ │методами и │ │качестве ФС │ │ │ │ │упаковка │ ├───────────────┼───────────────┼────────────┼───────────────┼──────────┼───────────┤ │ФС, состоящие │Сбор растений и│Резка и │ - │ - │Обработка │ │из │(или) │(или) │ │ │физическими│ │размельченных │культивирование│измельчение │ │ │методами и │ │или растертых в│и сбор │ │ │ │упаковка │ │порошок │ │ │ │ │ │ │растений │ │ │ │ │ │ ├───────────────┼───────────────┼────────────┼───────────────┼──────────┼───────────┤ │Биотехнология: │Создание │Поддержание │Культивирование│Выделение │Обработка │ │ферментация и │главного и │рабочего │клеток и (или) │и очистка │физическими│ │(или) │рабочего банков│банка клеток│ферментация │ │методами и │ │культивирование│клеток │ │ │ │упаковка │ │клеток │ │ │ │ │ │ ├───────────────┼───────────────┼────────────┼───────────────┼──────────┼───────────┤ │"Классическая" │Создание │Поддержание │Ввод клеток в │Выделение │Обработка │ │ферментация для│банка клеток │банка клеток│процесс │и очистка │физическими│ │производства ФС│ │ │ферментации │ │методами и │ │ │ │ │ │ │упаковка │ ├───────────────┴───────────────┴────────────┴───────────────┴──────────┴───────────┤ │┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────\ │ ││ Усиление требований \│ ││ /│ │└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────/ │ └───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ (2)
Принципы (2.1)
289. (2.10) Ответственность за качество должен нести весь персонал, занятый в производстве.
290. (2.11) Каждый производитель должен разработать, документально оформить и внедрить эффективную систему управления качеством при участии руководящего и производственного персонала.
291. (2.12) Система управления качеством должна охватывать организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также деятельность, необходимую для обеспечения гарантии соответствия ФС всем требованиям соответствующих спецификаций в отношении качества и чистоты. Производитель должен определить и документально оформить все виды деятельности, имеющие отношение к качеству.
292. (2.13) У производителя должны быть созданы подразделения, выполняющие функции обеспечения и контроля качества, которые должны быть независимыми от производственного подразделения. Указанные функции могут выполняться либо отдельными подразделениями обеспечения и контроля качества, либо могут быть возложены на одно лицо или группу лиц в зависимости от размеров и структуры организации.
293. (2.14) Необходимо точно определить лиц, уполномоченных выдавать разрешение на выпуск промежуточной продукции и ФС.
294. (2.15) Все действия, имеющие отношение к качеству, должны оформляться документально непосредственно при их выполнении.
295. (2.16) Любое отклонение от установленных процедур должно оформляться документально и обосновываться. Необходимо проводить расследование критических отклонений, а также оформлять документально такое расследование и сделанные выводы.
296. (2.17) Исходное сырье для производства фармацевтических субстанций и материалы не могут быть разрешены к выпуску или использованы до получения удовлетворительного заключения по результатам оценки, проведенной подразделением (подразделениями) качества, если у производителя отсутствуют соответствующие системы, разрешающие такое использование (например, выпуск в статусе карантина, как описано в пункте 472 настоящих Правил, либо использование исходного сырья или промежуточной продукции, оценка качества которых еще не завершена).
297. (2.18) Производитель должен разработать процедуры своевременного оповещения руководящего персонала об инспекциях уполномоченного федерального органа исполнительной власти, недостатках в отношении соблюдения требований настоящих Правил, дефектах продукции и о принятии соответствующих мер (например, о рассмотрении претензий в отношении качества, об отзывах продукции, о действиях уполномоченного федерального органа исполнительной власти).
298. (2.19) Для достижения цели управления качеством должна быть внедрена всесторонне разработанная и правильно функционирующая система качества, включающая в себя организацию работы по настоящим Правилам, в том числе контроль качества и систему управления рисками для качества.
Система управления рисками для качества (2.2)
299. (2.20) Управление рисками для качества является систематическим процессом оценки, контроля, передачи информации и обзора рисков для качества ФС. Этот процесс можно осуществлять как перспективно, так и ретроспективно.
300. (2.21) Система управления рисками для качества должна гарантировать, что:
оценка рисков базируется на научных знаниях, опыте производства и в конечном счете связана с защитой пациента путем обмена информацией с приобретателем ФС;
уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соизмерим с уровнем рисков.
Обязанности подразделения (подразделений) качества (2.3)
301. (2.30) Подразделение (подразделения) качества должно (должны) быть вовлечено(ы) в решение всех вопросов, относящихся к качеству.
302. (2.31) Подразделение (подразделения) качества должно (должны) рассматривать и согласовывать все документы, имеющие отношение к качеству продукции.
303. (2.32) Основные обязанности независимого(ых) подразделения (подразделений) качества не подлежат передаче другим подразделениям. Эти обязанности должны быть документально оформлены и включать в себя, в частности, следующее:
а) (1) выдачу разрешения на выпуск или отклонение всех ФС, а также выдачу разрешения на выпуск или отклонение промежуточной продукции, предназначенной для использования вне сферы контроля производителя;
б) (2) создание системы выдачи разрешения на выпуск или отклонения исходного сырья, промежуточной продукции, упаковочных материалов и материалов для маркировки;
в) (3) проверку составленных записей по производству серии и документов лабораторного контроля в отношении критических стадий процесса перед выдачей разрешения на выпуск ФС;
г) (4) обеспечение расследования причин критических отклонений и их устранение;
д) (5) согласование или утверждение всех спецификаций и основных производственных инструкций;
е) (6) согласование или утверждение всех процедур, которые могут оказывать влияние на качество промежуточной продукции или ФС;
ж) (7) обеспечение проведения внутренних аудитов (самоинспекций);
з) (8) одобрение производителей промежуточной продукции и ФС, работающих по договору;
и) (9) утверждение изменений, которые потенциально могут повлиять на качество промежуточной продукции или ФС;
к) (10) проверку и утверждение протоколов и отчетов по валидации;
л) (11) обеспечение проведения расследования и принятия решений по претензиям, связанным с качеством;
м) (12) контроль своевременного выполнения технического обслуживания, калибровки и поверки критического оборудования;
н) (13) обеспечение соответствующих испытаний исходного сырья и материалов и документального оформления результатов;
о) (14) обеспечение наличия данных о стабильности для подтверждения устанавливаемых дат проведения повторных испытаний или истечения сроков годности, а также условий хранения ФС и (или) промежуточной продукции в тех случаях, когда это целесообразно;
п) (15) проведение обзоров качества продукции (пункты 307 - 308 настоящих Правил).
Обязанности по производственной деятельности (2.4)
304. Обязанности по производственной деятельности должны быть документально оформлены и включать в себя, в частности, следующее:
а) (1) разработку, пересмотр, утверждение и распределение инструкций по производству промежуточной продукции или ФС в соответствии с утвержденной процедурой;
б) (2) производство ФС и при необходимости промежуточной продукции в соответствии с заранее утвержденными инструкциями;
в) (3) рассмотрение всех записей по производству серии продукции и подтверждение полноты их заполнения и подписания;
г) (4) обеспечение обязательного документирования всех отклонений от процесса производства и проведения их оценки, а также расследования всех критических отклонений и документального оформления полученных выводов;
д) (5) обеспечение чистоты производственных помещений и при необходимости их дезинфекции;
е) (6) обеспечение выполнения необходимых калибровок, а также ведения и хранения записей;
ж) (7) обеспечение обслуживания помещений и оборудования, а также ведения и хранения записей;
з) (8) обеспечение проверки и согласования протоколов валидации и отчетов;
и) (9) оценку предлагаемых изменений в отношении продукции, процесса или оборудования;
к) (10) обеспечение квалификации новых и при необходимости модернизированных помещений и оборудования.
Внутренние аудиты (самоинспекция) (2.5)
305. (2.50) Для подтверждения соответствия производства ФС требованиям настоящих Правил производитель должен регулярно проводить внутренние аудиты согласно утвержденному графику.
306. (2.51) Результаты внутреннего аудита и последующие корректирующие действия необходимо документально оформлять и доводить до сведения руководящего персонала производителя. Согласованные корректирующие действия должны осуществляться своевременно и эффективно.
Обзор качества продукции (2.6)
307. (2.60) Для подтверждения постоянства процесса производства необходимо регулярно проводить обзор качества ФС. Такие обзоры качества должны проводиться, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Они должны включать в себя по крайней мере следующее:
обзор результатов контроля в процессе производства по критическим точкам и испытаний ФС по критическим параметрам;
обзор всех серий, не соответствующих утвержденным спецификациям;
обзор всех критических отклонений или несоответствий и связанных с ними расследований;
обзор любых изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;
обзор результатов программы изучения стабильности;
обзор всех возвратов, претензий и отзывов, связанных с качеством;
обзор достаточности корректирующих действий.
308. (2.61) Необходимо анализировать результаты указанного обзора и оценивать, следует ли предпринимать корректирующее действие или проводить повторную валидацию. Обоснование необходимости такого корректирующего действия должно быть оформлено документально. Согласованные корректирующие действия должны осуществляться своевременно и эффективно.
ПЕРСОНАЛ (3)
Квалификация персонала (3.1)
309. (3.10) Производитель должен иметь достаточное количество персонала, имеющего соответствующее образование, подготовку и (или) опыт работы для осуществления производства промежуточной продукции и ФС, а также надзора за их производством.
310. (3.11) Обязанности всего персонала, занятого в производстве промежуточной продукции и ФС, должны быть точно определены и изложены в письменной форме.
311. (3.12) Производитель должен регулярно проводить обучение персонала с привлечением квалифицированных специалистов по вопросам, связанным с конкретными операциями, выполняемыми работником, а также с требованиями настоящих Правил, имеющими отношение к функциональным обязанностям работника. Необходимо вести записи по обучению и проводить периодическую оценку обучения.
Гигиена персонала (3.2)
312. (3.20) Персонал должен соблюдать санитарные правила.
313. (3.21) Персонал должен носить чистую, соответствующую его производственной деятельности одежду, которую при необходимости следует менять. Для защиты промежуточной продукции и ФС от контаминации при необходимости должна использоваться дополнительная защитная одежда, закрывающую голову, лицо, руки и кисти рук.
314. (3.22) Персонал должен избегать непосредственного контакта с промежуточной продукцией или ФС.
315. (3.23) Курение, прием пищи, питье, жевание и хранение пищевых продуктов допускаются только в специально предназначенных зонах, отделенных от производственных зон.
316. (3.24) При наличии у работников инфекционных заболеваний или открытых повреждений на незащищенных участках поверхности тела такие работники должны быть отстранены от участия в работе, поскольку при этом качество ФС подвергается риску. Любого работника с явными признаками заболевания или открытыми повреждениями кожи (по результатам медицинского обследования или наблюдения) необходимо отстранить от работ, при выполнении которых состояние его здоровья может оказать неблагоприятное воздействие на качество ФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что участие этого работника в производстве не представляет риска для безопасности или качества ФС.
Консультанты (3.3)
317. (3.30) Консультанты по вопросам производства и контроля промежуточной продукции или ФС должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт работы или любое их сочетание для того, чтобы консультировать по вопросам, для решения которых их пригласили.
318. (3.31) Необходимо вести записи с указанием фамилии, имени, отчества (при наличии), адреса и квалификации консультантов, а также типа предоставляемых ими услуг.
ЗДАНИЯ И ПОМЕЩЕНИЯ (4)
Проектирование и строительство (4.1)
319. (4.10) Здания и помещения, используемые при производстве промежуточной продукции и ФС, необходимо располагать, проектировать и конструировать таким образом, чтобы обеспечить возможность их очистки, обслуживания и функционирования в соответствии с типом и стадией производства. Помещения должны проектироваться таким образом, чтобы свести к минимуму возможную контаминацию. Если установлены спецификации в отношении микробиологических показателей промежуточной продукции или ФС, помещения необходимо проектировать таким образом, чтобы по возможности ограничить риск нежелательной микробной контаминации.
320. (4.11) Здания и помещения должны быть достаточно просторными для правильного расположения оборудования, хранения и перемещения материалов, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию.
321. (4.12) Если оборудование (например, закрытые или изолированные системы) обеспечивает надежную защиту материалов, то оно может быть расположено вне помещения.
322. (4.13) Перемещение материалов и передвижение персонала в здании и помещениях должны быть предусмотрены таким образом, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию.
323. (4.14) Должны быть определены конкретные зоны или другие системы контроля для следующих операций:
приемка, идентификация, отбор проб и карантин поступающих материалов до выдачи разрешения на использование или до отклонения;
хранение промежуточной продукции и ФС в карантине до выдачи разрешения на выпуск или до отклонения;
отбор проб промежуточной продукции и ФС;
хранение отклоненных исходного сырья и упаковочных материалов до избавления от них (например, возврата, повторной обработки или уничтожения);
хранение материалов, которые разрешены к использованию;
технологические операции;
операции по упаковке и маркировке;
проведение лабораторных анализов.
324. (4.15) Производитель должен предусмотреть наличие необходимых помещений для подготовки персонала (в частности, для мытья рук) и туалетных комнат в достаточном количестве и поддерживать в них чистоту. К ним должна быть подведена горячая и холодная вода, должны быть в наличии мыло или иное моющее средство, воздушные сушилки или одноразовые полотенца. Умывальники и туалетные комнаты должны быть отделены от производственных зон, но легкодоступны. Должно быть обеспечено наличие помещений для переодевания и при необходимости для принятия душа.
325. (4.16) Лабораторные зоны, места выполнения лабораторных работ рекомендуется отделять от производственных зон. Некоторые лабораторные зоны, в частности, зоны, используемые для контроля в процессе производства, можно размещать в производственных зонах при условии, что операции технологического процесса не оказывают неблагоприятного влияния на точность лабораторных измерений, а лабораторные работы не оказывают неблагоприятного воздействия на технологический процесс, промежуточную продукцию или ФС.
Инженерные системы (4.2)
326. (4.20) Все инженерные системы, которые могут повлиять на качество продукции (например, системы обеспечения паром, газами, сжатым воздухом, а также системы нагревания, вентиляции и кондиционирования воздуха), должны пройти квалификацию. Необходимо соответствующим образом контролировать их работу и предпринимать меры, если превышены допустимые пределы контролируемых параметров. Производитель должен иметь в наличии чертежи этих инженерных систем.
327. (4.21) При необходимости следует предусматривать соответствующие системы вентиляции и фильтрации воздуха, а также вытяжные устройства. Эти системы должны быть спроектированы и сконструированы таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации. Они также должны быть снабжены оборудованием для контроля давления воздуха, наличия микроорганизмов (если это необходимо), запыленности, влажности и температуры, если это требуется для данной стадии производства. Особое внимание следует уделять зонам, в которых ФС подвергаются воздействию окружающей производственной среды.
328. (4.22) В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха следует предусмотреть меры по предотвращению риска контаминации и перекрестной контаминации.
329. (4.23) Стационарные трубопроводы следует должным образом идентифицировать. Это может быть сделано с помощью маркировки отдельных трубопроводов, соответствующей документации, систем компьютерного контроля или иными способами. Трубопроводы следует располагать таким образом, чтобы избежать риска контаминации промежуточной продукции или ФС.
330. (4.24) Стационарные трубопроводы должны иметь соответствующие размеры и быть снабжены системой воздушного затвора или, если это необходимо, устройством для предотвращения обратного потока.
Вода (4.3)
331. (4.30) Вода, используемая в производстве ФС, должна соответствовать предполагаемому назначению. Соблюдение данного требования должно быть подтверждено подразделением качества.
332. (4.31) Качество воды, используемой в производственном процессе, должно соответствовать требованиям нормативных правовых актов Российской Федерации, предъявляемым к качеству питьевой воды.
333. (4.32) Если для обеспечения качества ФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и (или) микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны соответствующие спецификации на воду по физическим свойствам, химическим свойствам, общему числу микроорганизмов, недопустимым микроорганизмам и (или) содержанию эндотоксинов в воде.
334. (4.33) Если производитель подвергает воду, используемую в производстве, специальной обработке для достижения определенного качества, то процесс обработки должен пройти валидацию и его необходимо контролировать с учетом установленных пределов.
335. (4.34) Если производитель нестерильной ФС намеревается использовать свою продукцию для последующего производства стерильного лекарственного препарата или утверждает, что его продукция пригодна для получения стерильного лекарственного препарата, то вода, используемая на последних стадиях выделения и очистки, должна подвергаться мониторингу и контролироваться в отношении общего количества микроорганизмов, недопустимых микроорганизмов и эндотоксинов.
Разделение зон (4.4)
336. (4.40) Производство продукции с высокой сенсибилизирующей активностью, такой как пенициллины или цефалоспорины, необходимо осуществлять в специально выделенных производственных зонах, которые могут включать помещения, оборудование для обработки воздуха и технологическое оборудование.
337. (4.41) Специально выделенные производственные зоны должны быть предусмотрены также для веществ с инфицирующими свойствами, с высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторые стероиды или цитотоксические противоопухолевые средства), за исключением тех случаев, когда установлены и осуществляются валидированные процедуры инактивации и (или) очистки.
338. (4.42) Производитель должен разработать и ввести в действие меры, необходимые для предотвращения перекрестной контаминации со стороны персонала, а также исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной продукции, оборудования и иных предметов, перемещающихся из одной выделенной зоны в другую.
339. (4.43) Любые технологические операции (включая взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими веществами, такими как гербициды и пестициды, не допускается проводить в тех же зданиях и (или) на том же оборудовании, которые используются для производства ФС. Работа с такими высокотоксичными нефармацевтическими веществами и их хранение должны осуществляться отдельно от ФС.
Освещение (4.5)
340. (4.50) Во всех зонах должно быть обеспечено освещение, необходимое для того, чтобы проводить очистку, техническое обслуживание и надлежащее выполнение операций.
Стоки и отходы (4.6)
341. (4.60) Стоки, отходы и другие отработанные материалы (например, твердые, жидкие и газообразные побочные продукты производства) внутри и снаружи зданий, а также на непосредственно прилегающей территории необходимо своевременно удалять, обеспечивая безопасность и соблюдая санитарные правила. Контейнеры для мусора и (или) сточные трубы должны быть четко промаркированы.
Санитарная обработка и техническое обслуживание (4.7)
342. (4.70) Здания, используемые при производстве промежуточной продукции и ФС, необходимо надлежащим образом обслуживать, ремонтировать и содержать в чистоте.
343. (4.71) Производитель должен разработать документы, определяющие ответственность за проведение санитарной обработки, в которых приведены графики проведения очистки, перечислены методы, оборудование и материалы, используемые при очистке зданий и помещений.
344. (4.72) При необходимости для того, чтобы избежать контаминации оборудования, исходного сырья, упаковочных материалов и материалов для маркировки, промежуточной продукции и ФС, должны быть также разработаны процедуры по использованию средств против грызунов, инсектицидов, фунгицидов, фумигантов и средств очистки и дезинфекции ФС.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОРУДОВАНИЕ (5)
Проектирование и монтаж (5.1)
345. (5.10) Оборудование, используемое при производстве промежуточной продукции и ФС, должно иметь соответствующую конструкцию, соответствующие размеры и располагаться в соответствии со своим назначением и таким образом, чтобы персонал мог осуществлять очистку, дезинфекцию (при необходимости) и техническое обслуживание этого оборудования.
346. (5.11) Поверхности оборудования, контактирующие с исходным сырьем, промежуточными продуктами или ФС, не должны влиять на качество промежуточных продуктов и ФС и изменять их характеристики за пределы допустимых значений, установленных в спецификациях.
347. (5.12) Технологическое оборудование необходимо использовать только в пределах рабочих диапазонов, установленных при квалификации.
348. (5.13) Основное оборудование (например, реакторы, емкости для хранения) и стационарные технологические линии, используемые в производстве промежуточной продукции или ФС, должны быть соответствующим образом идентифицированы.
349. (5.14) Любые вещества, необходимые для функционирования оборудования, такие как смазки, жидкости для нагрева или хладагенты, не должны контактировать с промежуточной продукцией или ФС, чтобы не изменять их качество. Производитель должен провести оценку любых отклонений от этого требования, чтобы убедиться, что отсутствует неблагоприятное воздействие этих материалов, влияющее на пригодность промежуточной продукцией или ФС для использования. Там, где это возможно, должны использоваться смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности.
350. (5.15) Во всех случаях, когда это применимо, должно использоваться закрытое или герметично закрывающееся оборудование. При использовании открытого оборудования или его открытии необходимо принять меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риск контаминации.
351. (5.16) У производителя должен иметься в наличии актуальный комплект чертежей используемого оборудования, а также критических систем обвязки (например, контрольно-измерительных приборов, вспомогательных систем).
Техническое обслуживание и очистка оборудования (5.2)
352. (5.20) Профилактическое техническое обслуживание оборудования необходимо проводить в соответствии с утвержденными графиками и процедурами, в которых должна быть определена ответственность за их проведение.
353. (5.21) Производитель должен разработать инструкции по очистке оборудования и последующему получению разрешения на его использование при производстве промежуточной продукции и ФС. Процедуры очистки должны быть описаны достаточно подробно, чтобы операторы могли проводить очистку оборудования любого типа воспроизводимым и эффективным способом. Эти процедуры должны включать:
установление ответственности за очистку оборудования;
графики очистки, включая (при необходимости) графики санитарной обработки;
полное описание методов и материалов, включая приготовление средств, используемых для очистки оборудования;
инструкции по разборке и сборке каждой (при необходимости) единицы оборудования для обеспечения надлежащей очистки;
инструкции по удалению маркировки предыдущей серии;
инструкции по защите чистого оборудования от контаминации перед его использованием;
порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его использованием, если это практически осуществимо;
установление (когда применимо) максимального промежутка времени между окончанием процесса и очисткой оборудования.
354. (5.22) Оборудование и принадлежности должны очищаться, храниться и при необходимости подвергаться санитарной обработке или стерилизоваться для предотвращения контаминации или переноса материала, которые могут изменить качество промежуточной продукции и ФС за пределы, установленные в спецификациях.
355. (5.23) Для оборудования, предназначенного для непрерывного технологического процесса или для производства кампаниями (производственными циклами) последовательных серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же ФС, необходимо проводить очистку через определенные промежутки времени во избежание накопления и переноса контаминантов (например, продуктов разложения или недопустимого количества микроорганизмов).
356. (5.24) Оборудование, используемое для производства разных материалов, должно очищаться в промежутках между их сменой во избежание перекрестной контаминации.
357. (5.25) Производитель должен установить и обосновать критерии приемлемости в отношении остатков, а также осуществить и обосновать выбор процедур очистки и моющих средств.
358. (5.26) Оборудование должно быть соответствующим образом промаркировано в отношении его содержимого и состояния чистоты.
Калибровка (5.3)
359. (5.30) Калибровку контрольно-измерительного и аналитического оборудования (в том числе весов, приборов для мониторинга), имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточной продукции или ФС, необходимо проводить в соответствии с утвержденными инструкциями и установленным графиком.
360. (5.31) Калибровка должна проводиться с использованием соответствующих сертифицированных стандартов или сопоставимого со стандартом образца либо эталона (если таковые существуют).
361. (5.32) Записи проведения калибровок должны сохраняться.
362. (5.33) Текущий статус калибровки критического оборудования должен быть известен и давать возможность его проверки.
363. (5.34) Не допускается использование приборов, которые не соответствуют критериям калибровки.
364. (5.35) Отклонения от утвержденных стандартов калибровки для критических приборов необходимо расследовать, чтобы определить, повлияло ли это на качество промежуточной продукции и ФС, произведенных с использованием данного оборудования после его последней успешной калибровки.
Компьютеризированные системы (5.4)
365. (5.40) Компьютеризированные системы, относящиеся к настоящим Правилам, подлежат валидации. Объем валидации зависит от многообразия, сложности и критичности применения компьютеризированных систем.
366. (5.41) Надлежащие квалификация монтажа и квалификация функционирования должны продемонстрировать пригодность компьютерного оборудования и программного обеспечения для выполнения поставленных задач.
367. (5.42) Используемое программное обеспечение, которое было квалифицировано, не требует проведения испытаний того же уровня. Если существующая система не прошла валидацию во время установки, при наличии соответствующей документации можно провести ретроспективную валидацию.
368. (5.43) Необходимо, чтобы компьютеризированные системы имели достаточный уровень контроля для предотвращения несанкционированного доступа к данным или изменения данных. Должна быть предусмотрена защита от потери данных (например, при выключении компьютера). Информация о любых изменениях данных, о последнем вводе данных, о том, кем и когда они были сделаны, подлежит регистрации.
369. (5.44) Производитель должен иметь утвержденные процедуры по эксплуатации и техническому обслуживанию компьютеризированных систем.
370. (5.45) Если критические данные вводят вручную, необходимо предусмотреть дополнительную проверку точности их введения. Такую проверку может выполнить второй оператор или сама система.
371. (5.46) Сбои в работе компьютеризированных систем, которые могут повлиять на качество промежуточной продукции или ФС, на достоверность записей или результатов испытаний, подлежат документальному оформлению и расследованию.
372. (5.47) Изменения в компьютеризированных системах необходимо осуществлять в соответствии с процедурами внесения изменений, официально их санкционировать, оформлять документально и тестировать. Должны сохраняться записи всех изменений, включая модификацию и усовершенствование компьютерного оборудования, программного обеспечения и других критических компонентов системы. Эти записи должны быть доказательством того, что система поддерживается в валидированном состоянии.
373. (5.48) Если сбой или поломка системы приводит к постоянной потере записей, производитель должен предусмотреть систему резервного копирования информации. Во всех компьютеризированных системах должны быть предусмотрены средства, обеспечивающие защиту данных.
374. (5.49) В дополнение к компьютерной системе допускается запись данных и другим способом.
ДОКУМЕНТАЦИЯ И ЗАПИСИ (6)
Система документации и спецификации (6.1)
375. (6.10) Все документы, имеющие отношение к производству промежуточной продукции или ФС, необходимо составлять, проверять, утверждать и распространять в соответствии с утвержденными производителем процедурами. Такие документы могут быть оформлены как в письменном, так и в электронном виде.
376. (6.11) Выдачу, пересмотр, замену или изъятие всей документации необходимо контролировать с сохранением сведений об их предыдущих версиях.
377. (6.12) Производитель должен организовать систему хранения всех документов (например, отчетов о разработке, отчетов о масштабировании, отчетов о передаче технологий, отчетов о валидации процесса, записей по обучению, записей по производству, документов по контролю и записей по реализации) с указанием сроков хранения таких документов.
378. (6.13) Все записи по производству, контролю и реализации необходимо хранить не менее 1 года после истечения срока годности серии. Записи, содержащие данные повторных испытаний ФС, должны храниться не менее 3 лет после полной реализации серии.
379. (6.14) Записи необходимо выполнять несмываемыми чернилами в специально предусмотренных для этого местах сразу же после выполнения операций; лицо, сделавшее запись, должно быть обозначено. Исправления в записях должны быть подписаны с проставлением даты. Такие исправления не должны препятствовать прочтению записи в ее первоначальном виде.
380. (6.15) В течение периода хранения оригиналы или копии записей должны быть легкодоступны на производственной площадке, где осуществлялись работы, описанные в этих записях. Допускается также быстрое получение записей из других мест хранения с помощью электронных или других средств.
381. (6.16) Спецификации, инструкции, процедуры и записи можно хранить либо в оригинале, либо в виде копий, таких как фотокопии, микрофильмы, микрофиши или другие формы точного воспроизведения оригинальных записей. Если использовались методы уменьшения оригинала, например, микрофильмирование, или электронные записи, то необходимо иметь соответствующее считывающее оборудование, а также средства для изготовления печатных копий.
382. (6.17) Производитель должен разработать и оформить документально спецификации на исходное сырье, промежуточную продукцию (при необходимости), ФС и материалы для маркировки и упаковки. Дополнительно могут понадобиться спецификации на некоторые другие материалы (например, вспомогательные материалы, прокладки), используемые в ходе производства промежуточной продукции или ФС, которые могут быть критическими для качества. Необходимо установить и оформить документально критерии приемлемости для контроля в процессе производства.
383. (6.18) Если используются электронные подписи на документах, то они должны быть идентифицированы и защищены.
Записи очистки и использования оборудования (6.2)
384. (6.20) В записях использования, очистки, санитарной обработки и (или) стерилизации, а также технического обслуживания основного оборудования должны быть указаны дата, время (при необходимости), наименование продукции, номер каждой серии произведенной на этом оборудовании продукции, а также лицо, которое проводило очистку и техническое обслуживание.
385. (6.21) Не требуется составления отдельных записей очистки и использования оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного наименования промежуточного продукта или ФС и серии этого промежуточного продукта или ФС производятся в прослеживаемой последовательности. В случаях использования специально предназначенного оборудования записи его очистки, технического обслуживания и эксплуатации могут быть либо частью досье на серию, либо отдельным документом.
Записи на исходное сырье, промежуточные
продукты, упаковочные материалы и материалы для маркировки
фармацевтических субстанций (6.3)
386. (6.30) Необходимо вести записи на исходное сырье, промежуточные продукты, упаковочные материалы, материалы для маркировки ФС, содержащие следующие данные:
наименование производителя, идентификацию и количество каждой поставки каждой серии исходного сырья, промежуточной продукции или упаковочных материалов и материалов для маркировки ФС;
наименование поставщика; контрольный номер (номера) поставщика (если известен) или другой идентификационный номер; номер, присвоенный при приемке, и дата приемки;
результаты всех проведенных испытаний или проверок и сделанные на их основании выводы;
записи, в которых отслеживается использование материалов;
документацию по оценке и проверке упаковочных материалов и материалов для маркировки ФС на соответствие установленным спецификациям;
окончательное решение относительно отклоненных исходного сырья, промежуточной продукции или упаковочных материалов и материалов для маркировки ФС.
387. (6.31) Производитель должен хранить утвержденные образцы этикеток для сравнения с ними выпускаемых этикеток.
Промышленный регламент и технологические инструкции (6.4)
388. (6.40) Для обеспечения однородности от серии к серии производитель должен разработать промышленные регламенты для каждого вида ФС, которые утверждаются руководителем производителя, а также независимо проверяются, подписываются лицом из подразделения качества с проставлением даты. На основании промышленных регламентов разрабатываются технологические инструкции для каждой стадии технологического процесса и (или) для каждого вида промежуточной продукции, которые подписываются одним лицом с проставлением даты, а также независимо проверяются, подписываются лицом из подразделения качества с проставлением даты. Промышленный регламент включает в себя перечень используемых материалов с указанием количества каждого из них, данные об используемом оборудовании, описание технологического процесса и методов контроля на всех этапах производства ФС. Общие требования к структуре и иные требования к содержанию промышленных регламентов установлены соответствующими нормативными правовыми актами Российской Федерации.
389. (6.41) Технологические инструкции должны включать:
наименование выпускаемой промежуточной продукции или ФС и стадии технологического процесса, а также, если применимо, соответствующий код документа;
полный перечень исходного сырья и промежуточной продукции с указанием наименований или кодов, достаточно специфичных для того, чтобы можно было провести идентификацию и определить любые специальные характеристики качества;
точное указание количества или соотношение каждого наименования используемого исходного сырья или промежуточной продукции с указанием единиц измерения. Если такое количество не является фиксированным, то необходимо привести расчет для каждого размера серии или режима технологического процесса. Также необходимо указать отклонения от указанных количеств, если они обоснованы;
место осуществления технологического процесса и основное технологическое оборудование, которое при этом используется;
подробные технологические действия, в том числе:
последовательность, которую необходимо соблюдать;
используемые диапазоны параметров процесса;
указания по отбору проб и контролю в процессе производства с указанием критериев приемлемости, когда это необходимо;
предельные сроки завершения отдельных стадий технологического процесса и (или) всего процесса в целом, когда это необходимо;
ожидаемые диапазоны выхода продукции на соответствующих стадиях процесса или в определенное время;
особые указания и меры предосторожности, которые необходимо соблюдать, или соответствующие перекрестные ссылки на них, когда это необходимо;
указания по хранению промежуточной продукции или ФС для обеспечения их пригодности к использованию, включая упаковочный материал и материал для маркировки, а также особые условия хранения с указанием сроков, когда это целесообразно.
Досье на серию (записи по производству и контролю
качества) (6.5)
390. (6.50) Для каждого промежуточного продукта и ФС должно быть подготовлено досье на серию продукции, включающее в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. Выдаваемая форма для внесения записей по производству должна соответствовать технологической инструкции и являться актуальной версией. Если форма для внесения записей по производству серии составлена на основании отдельной части технологической инструкции, то такой документ должен содержать ссылку на используемую действующую технологическую инструкцию.
391. (6.51) Формы для внесения записей должны быть пронумерованы с указанием конкретного номера серии или идентификационного номера, а также подписаны с проставлением даты при выдаче. При непрерывном производстве код продукции, а также дата и время выпуска могут служить однозначными идентификаторами до присвоения окончательного номера серии.
392. (6.52) В досье на серию (записях по производству и контролю качества) продукции после завершения каждой важной технологической стадии должны быть указаны следующие сведения:
дата и, где применимо, время;
основное используемое оборудование (например, реакторы, сушилки, мельницы);
специфическая идентификация каждой серии, включая массу, единицы измерения, номера серий исходного сырья, промежуточной продукции или любых материалов, прошедших повторную обработку в ходе производства;
зарегистрированные фактические результаты критических параметров процесса;
данные о любых проведенных отборах проб;
подписи лиц, выполнявших каждую критическую стадию при работе, а также осуществлявших непосредственный надзор или проверку;
результаты испытаний в процессе производства и лабораторных испытаний;
фактический выход на соответствующих стадиях или в определенное время;
описание упаковки и маркировки для промежуточной продукции или ФС;
образец этикетки для ФС или промежуточной продукции, если они произведены для продажи;
любое замеченное отклонение, его оценка, информация о проведенном расследовании (при необходимости) или ссылка на такое расследование, если соответствующие документы хранятся отдельно;
результаты контроля при выдаче разрешения на выпуск.
393. (6.53) Производитель должен разработать и утвердить процедуры, которые необходимо соблюдать при расследовании критических отклонений или при несоответствии серий промежуточной продукции или ФС их спецификациям. Такое расследование должно распространяться и на другие серии, к которым могли бы иметь отношение данные несоответствия или отклонения.
Документы лабораторного контроля (6.6)
394. (6.60) Документы лабораторного контроля должны включать полную информацию о данных, полученных в ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия установленным спецификациям и общей фармакопейной статье, фармакопейной статье, нормативной документации или нормативному документу, включая исследования и количественные определения, а именно:
описание образцов, полученных для проведения испытания, включая название исходного сырья, место отбора пробы, номер серии или другой характерный код, дату отбора пробы и, где применимо, количество образца, представленного для проведения испытаний, и дату его получения;
описание каждого используемого метода испытаний или ссылку на такой метод;
указание массы образца или других единиц измерения для образца, используемого для каждого испытания, в соответствии с описанным методом; данные о приготовлении и испытании стандартных образцов, реактивов и стандартных растворов или соответствующие перекрестные ссылки;
полные записи всех исходных данных, получаемых в ходе каждого испытания, в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с помощью лабораторных приборов, надлежащим образом идентифицированные для конкретного вещества и серии, подвергаемых испытанию;
записи всех расчетов, выполненных в связи с проведением испытания, включая единицы измерения, коэффициенты пересчета и факторы эквивалентности;
изложение результатов испытаний и их соответствия установленным критериям приемлемости;
подпись лица, проводившего каждое испытание, и дату (даты) их проведения;
дату и подпись лица, свидетельствующего, что оригиналы записей были проверены в отношении точности, полноты и соответствия установленным требованиям.
395. (6.61) Необходимо также вести полные записи с указанием:
любых изменений установленных аналитических методик;
периодической калибровки лабораторного оборудования, аппаратов, средств измерений и регистрирующих устройств;
всех испытаний ФС на стабильность;
расследования отклонений от спецификаций.
Обзор досье на серию (6.7)
396. (6.70) Для определения соответствия промежуточной продукции или ФС установленным спецификациям перед выдачей разрешения на выпуск серии или перед ее реализацией должны быть разработаны процедуры, которым необходимо следовать при обзоре и утверждении записей по производству и лабораторному контролю серий, включая упаковку и маркировку.
397. (6.71) Записи по производству серий и лабораторному контролю критических стадий процесса подлежат проверке и подтверждению подразделением (подразделениями) качества перед выдачей разрешения на выпуск или перед реализацией каждой серии ФС. Записи по производству и лабораторному контролю для некритических стадий процесса могут быть проверены квалифицированным персоналом производственного подразделения или других подразделений в соответствии с процедурами, утвержденными подразделением (подразделениями) качества.
398. (6.72) Все отклонения, отчеты о расследованиях и отклонениях результатов от спецификаций необходимо оценивать в процессе обзора досье на серию перед выдачей разрешения на выпуск этой серии.
399. (6.73) Подразделение (подразделения) качества может (могут) передавать производственному подразделению обязанности и полномочия в отношении выдачи разрешения на использование промежуточной продукции за исключением тех случаев, когда продукция предназначена для поставки за пределы сферы контроля производителя.
РАБОТА С ИСХОДНЫМ СЫРЬЕМ (7)
Общий контроль (7.1)
400. (7.10) Производитель должен утвердить документы, описывающие приемку, идентификацию, помещение в карантин, хранение, обращение, отбор проб, проведение испытаний, а также одобрение или отклонение исходного сырья.
401. (7.11) Производители промежуточной продукции и (или) ФС должны иметь систему оценки поставщиков исходного сырья, критического для качества.
402. (7.12) Поставка исходного сырья должна осуществляться поставщиками, утвержденными подразделением (подразделениями) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.
403. (7.13) Если поставщик критического исходного сырья не является его производителем, то производитель промежуточной продукции и (или) ФС должен знать название и адрес производителя этого исходного сырья.
404. (7.14) Замена поставщика критического исходного сырья должна проводиться в соответствии с пунктами 540 - 547 настоящих Правил.
Приемка и карантин (7.2)
405. (7.20) При получении и перед приемкой каждое тарное место с исходным сырьем или группа тарных мест обследуются визуально на правильность маркировки (включая соответствие названий, используемых поставщиком и заказчиком, если они отличаются) и наличие повреждений контейнера, поврежденных пломб, свидетельств постороннего вмешательства или контаминации. Исходное сырье должно содержаться в карантине до отбора проб, проверки или проведения испытаний и до получения разрешения на его использование.
406. (7.21) До смешивания поступившего исходного сырья с имеющимися запасами (например, растворителями или запасами в накопительных бункерах) поступившее исходное сырье должно быть обозначено как соответствующее требованиям к этому исходному сырью, прошедшее необходимые испытания, если применимо, и разрешенное для использования. Необходимо разработать процедуры по предотвращению ошибочной выгрузки поступившего исходного сырья в имеющийся запас.
407. (7.22) Производитель должен исключить возможность перекрестной контаминации поставки "ангро", если она осуществляется в емкостях, не предназначенных специально для нее. Для подтверждения этого могут использоваться одно или несколько следующих доказательств:
наличие документа, подтверждающего очистку;
испытание на наличие следов примесей;
оценка поставщика.
408. (7.23) Большие емкости для хранения и обслуживающие их трубопроводы, линии наполнения и разгрузки должны иметь соответствующую маркировку.
409. (7.24) Каждое тарное место или группу тарных мест с исходным сырьем (серией исходного сырья) необходимо идентифицировать с помощью характерного кода, номера серии или номера, присвоенного при приемке. Указанный номер должен использоваться при регистрации местонахождения каждой серии. Должна быть система идентификации статуса каждой серии.
Отбор проб и проведение испытаний поступивших исходного
сырья и материалов (7.3)
410. (7.30) Для подтверждения подлинности каждой серии исходного сырья и материалов (за исключением исходного сырья и материалов, указанных в пункте 412 настоящих Правил) необходимо провести хотя бы одно испытание. Если производитель имеет систему оценки поставщиков, то вместо проведения других испытаний можно использовать документ поставщика, подтверждающий качество.
411. (7.31) Процедура утверждения поставщика должна включать оценку способности производителя постоянно поставлять сырье и материалы, соответствующие спецификациям (например, данные о качестве предыдущих поставок). Производитель прежде чем сократить объем испытаний при входном контроле, должен провести полный анализ как минимум трех серий. В любом случае полный анализ необходимо проводить через определенные промежутки времени и сравнивать его результаты с данными документа поставщика, подтверждающего качество. Достоверность данных документов, подтверждающих качество, подлежит регулярной проверке.
412. (7.32) Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при наличии документа производителя, подтверждающего качество, удостоверяющего соответствие этого сырья установленным требованиям. Идентификация этих материалов проводится путем визуальной проверки тарных мест, этикеток и регистрации номеров серий. Отсутствие контроля такого сырья на месте должно быть обосновано и оформлено документально.
413. (7.33) Пробы должны быть репрезентативны для серии исходного сырья, из которой они отобраны. В методиках отбора проб должны быть установлены число тарных мест, из которых необходимо отбирать пробы, и та часть тарного места, откуда берется проба, а также количество сырья, которое должно быть отобрано из каждого тарного места. Число тарных мест для отбора проб и размер пробы должны быть указаны в плане отбора проб, в котором учитывается критичность сырья, изменчивость свойств сырья, предшествующий опыт работы с поставщиком в отношении качества, а также количество, необходимое для анализа.
414. (7.34) Отбор проб необходимо проводить в определенных местах и в соответствии с инструкциями, предназначенными для предотвращения контаминации отобранной пробы и других материалов.
415. (7.35) Тарные места, из которых отбирают пробы, необходимо открывать осторожно и после отбора пробы немедленно снова закрывать. Такие тарные места подлежат маркировке для указания факта отбора пробы.
Хранение (7.4)
416. (7.40) Обращение с исходным сырьем и его хранение должно осуществляться таким образом, чтобы предотвратить его разложение, контаминацию и перекрестную контаминацию.
417. (7.41) Исходное сырье, хранящееся в фибровых барабанах, мешках или ящиках, не должно размещаться на полу. Указанное сырье необходимо располагать таким образом, чтобы обеспечить возможность при необходимости провести очистку и осмотр.
418. (7.42) Исходное сырье должно храниться при таких условиях и в течение такого срока, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на их качество. Рекомендуется следить за тем, чтобы исходное сырье, поступившее раньше, было использовано в первую очередь.
419. (7.43) Некоторое исходное сырье в соответствующих тарных местах может храниться вне помещений при условии, что идентифицирующие этикетки остаются разборчивыми, а тарные места надлежащим образом очищают перед вскрытием и использованием.
420 (7.44) Для того чтобы предотвратить несанкционированное использование в производстве отклоненного исходного сырья, оно должно быть промаркировано и находиться под контролем в карантине.
Повторная оценка (7.5)
421. (7.50) По мере необходимости исходное сырье должно подвергаться повторной оценке для того, чтобы определить его пригодность для использования (например, после продолжительного хранения или воздействия тепла или влажности).
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС И КОНТРОЛЬ В ПРОЦЕССЕ
ПРОИЗВОДСТВА (8)
Технологические операции (8.1)
422. (8.10) Исходное сырье для производства промежуточной продукции и ФС следует взвешивать или отмеривать в соответствующих условиях, не оказывающих влияния на его пригодность для использования. Необходимо, чтобы весы и устройства для измерения объема имели точность, приемлемую для предполагаемого использования.
423. (8.11) Если исходное сырье делят на несколько порций для последующего использования в технологических операциях, контейнер, в который поступает исходное сырье, должен быть пригодным для этого и маркирован таким образом, чтобы была в наличии следующая информация:
название исходного сырья и (или) его код;
номер, присвоенный при приемке, или контрольный номер;
масса или объем исходного сырья в новом контейнере;
при необходимости дата проведения повторной оценки или повторных испытаний.
424. (8.12) Необходимо наблюдать за критическими операциями взвешивания, отмеривания или разделения и удостоверять их выполнение либо подвергать их эквивалентному контролю. Перед использованием исходного сырья производственный персонал должен удостовериться в том, что оно действительно является тем сырьем, которое указано в форме для записи по производству серии для данной промежуточной продукции или ФС.
425. (8.13) Выполнение других критических операций должно также проводиться под контролем второго специалиста или подвергаться эквивалентному контролю.
426. (8.14) На определенных стадиях технологического процесса фактические выходы должны быть сопоставлены с ожидаемыми. Ожидаемые выходы в соответствующих пределах должны определяться на основании данных проведенных ранее лабораторных, опытных или промышленных испытаний. Причины отклонений от ожидаемого выхода, связанные с критическими стадиями процесса, должны быть расследованы, чтобы определить их влияние (или возможное влияние) на качество соответствующих серий.
427. (8.15) Любое отклонение должно быть оформлено документально и объяснено. Любое критическое отклонение должно быть расследовано.
428. (8.16) Технологический статус основных единиц оборудования должен быть указан либо на конкретных единицах оборудования, либо в соответствующей документации, либо с использованием систем компьютерного контроля, либо с помощью альтернативных методов.
429. (8.17) Производитель должен контролировать материалы, предназначенные для повторной обработки или переработки, для предотвращения несанкционированного использования.
Ограничение времени выполнения операций (8.2)
430. (8.20) Если в технологической инструкции (пункт 389 настоящих Правил) установлены ограничения по времени, их необходимо соблюдать для обеспечения качества промежуточной продукции и ФС. Производитель должен документально оформлять отклонения от этих ограничений и проводить их оценку. Такие ограничения могут не потребоваться при проведении технологического процесса до достижения установленных значений параметров (например, достижение необходимого значения pH, гидрогенизация, сушка до предварительно установленной величины параметра), поскольку завершение реакций или стадий процесса определяется посредством отбора проб и испытаний в процессе производства.
431. (8.21) Промежуточную продукцию, предназначенную для дальнейшей обработки, необходимо хранить при определенных условиях, чтобы обеспечить ее пригодность для дальнейшего использования.
Отбор проб и контроль в процессе производства (8.3)
432. (8.30) Производитель должен разработать и утвердить инструкции мониторинга процесса и контроля выполнения тех стадий процесса, которые являются причиной непостоянства показателей качества промежуточной продукции и ФС. Порядок проведения контроля в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости должны быть определены на основании информации, полученной на стадии разработки, или на основании предшествующего опыта производства.
433. (8.31) Критерии приемлемости, тип и объем испытаний могут зависеть от природы выпускаемых промежуточной продукции и ФС, реакции или стадии процесса и степени влияния технологического процесса на непостоянство качества продукции. На начальных стадиях процесса допустимо проведение менее жесткого контроля в процессе производства, тогда как на более поздних стадиях процесса (например, стадии выделения и очистки) необходимо проводить более жесткий контроль.
434. (8.32) Критические этапы контроля в процессе производства и мониторинг критических процессов, включая точки и методы контроля, должны быть изложены в письменном виде и утверждены подразделением контроля качества.
435. (8.33) Контроль в процессе производства должен осуществлять квалифицированный производственный персонал. Корректировать процесс можно без предварительной санкции подразделения качества, если такая корректировка проводится в заранее установленных предельных значениях, утвержденных подразделением качества. Все испытания и их результаты должны быть полностью оформлены документально как часть досье на серию.
436. (8.34) Методы отбора проб для материалов, находящихся в процессе производства, промежуточной продукции и ФС должны быть приведены в инструкциях, утвержденных производителем. Планы отбора проб и методики должны базироваться на научно обоснованном порядке отбора проб.
437. (8.35) Производитель должен осуществлять отбор проб в процессе производства с использованием процедур, предусматривающих предотвращение контаминации отобранного материала и другой промежуточной продукции или ФС. Необходимо разработать процедуры для обеспечения сохранения целостности образцов после отбора.
438. (8.36) При проведении испытаний в процессе производства, которые осуществляют с целью мониторинга и (или) корректировки процесса, как правило, не требуется расследовать случаи несоответствия спецификациям.
Смешивание серий промежуточной продукции
или фармацевтических субстанций (8.4)
439. (8.40) В настоящей главе смешивание определяется как процесс объединения веществ, соответствующих требованиям одной спецификации, для получения однородной промежуточной продукции или ФС. Смешивание в процессе производства частей одной и той же серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной серии, полученной при кристаллизации) или объединение частей различных серий для последующей обработки считается частью технологического процесса и не рассматривается как смешивание.
440. (8.41) Смешивание серий, не отвечающих требованиям спецификаций, с другими сериями с целью обеспечения соответствия спецификациям является недопустимым. Каждая серия, входящая в состав смеси, должна быть произведена по установленной технологии, индивидуально испытана и должна соответствовать установленным спецификациям перед смешиванием.
441. (8.42) Операции смешивания приемлемы, в частности, для:
смешивания небольших серий для увеличения размера серии;
смешивания остатков (то есть относительно небольших количеств выделенного вещества) серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же ФС для получения единой серии.
442. (8.43) Производитель должен контролировать и оформлять документально процессы смешивания. Полученная в результате смешивания серия, где применимо, должна подвергаться испытаниям на соответствие спецификациям.
443. (8.44) Досье на серию, отражающее смешивание, должно обеспечивать возможность обратного прослеживания отдельных серий, из которых сделана смесь.
444. (8.45) В тех случаях, когда физические характеристики ФС являются критическими (например, ФС, предназначенные для получения твердых лекарственных форм или суспензий для приема внутрь), операции смешивания необходимо валидировать, чтобы гарантировать однородность объединенной серии. Валидация должна включать проведение испытаний критических характеристик (например, распределения частиц по размерам, насыпной плотности и плотности при уплотнении), на которые может оказать влияние процесс смешивания.
445. (8.46) Если смешивание может оказать отрицательное воздействие на стабильность, производитель должен проводить испытания стабильности окончательных серий, полученных в результате смешивания.
446. (8.47) Дата окончания срока годности или дата проведения повторных испытаний серии, полученной в результате смешивания, должна определяться на основании даты производства самых старых остатков или самой старой серии в смеси.
Контроль контаминации (8.5)
447. (8.50) Допускается вносить остатки веществ (в частности, остатки, налипшие на стенку измельчителя, слой влажных кристаллов, оставшихся на стенках бака центрифуги после разгрузки, остатки, образовавшиеся в результате неполной выгрузки жидкостей или кристаллов из рабочей емкости при переносе вещества на следующую стадию процесса) в последующие серии той же промежуточной продукции или ФС при условии проведения соответствующего контроля. Такое внесение не должно повлечь за собой переноса продуктов разложения или микробной контаминации, которые могут отрицательно повлиять на установленный профиль примесей ФС.
448. (8.51) Технологические операции должны проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию промежуточной продукции или ФС другими веществами.
449. (8.52) С целью предотвращения контаминации производитель должен соблюдать особые меры предосторожности при работе с ФС после ее очистки.
УПАКОВКА И ИДЕНТИФИЦИРУЮЩАЯ МАРКИРОВКА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ
СУБСТАНЦИЙ И ПРОМЕЖУТОЧНОЙ ПРОДУКЦИИ (9)
Общие требования (9.1)
450. (9.10) Производитель должен утвердить процедуры, описывающие порядок приемки, идентификации, помещения в карантин, отбора проб, исследования и (или) испытания и выдачи разрешения на использование упаковочных материалов и материалов для маркировки, а также порядок обращения с такими материалами.
451. (9.11) Упаковочные материалы и материалы для маркировки должны соответствовать спецификациям. Те из них, которые не соответствуют таким спецификациям, должны быть отклонены для предотвращения их использования при выполнении операций, для которых они непригодны.
452. (9.12) Производитель должен вести записи для каждой поставки этикеток и упаковочных материалов с указанием данных об их приемке, проверке или испытании, а также об их принятии или отклонении.
Упаковочные материалы (9.2)
453. (9.20) Тара должна обеспечивать надлежащую защиту от порчи или контаминации промежуточной продукции или ФС во время транспортировки и хранения в предусмотренных условиях.
454. (9.21) Тара должна быть чистой и, если этого требует характер промежуточной продукции или ФС, подвергаться санитарной обработке для обеспечения ее пригодности для использования по назначению. Такая тара не должна обладать химической активностью, абсорбирующими свойствами или служить источником посторонних примесей, чтобы не вызывать изменений качества промежуточной продукции или ФС сверх предельных значений, установленных в спецификации.
455. (9.22) Если тара предназначена для повторного использования, она должна очищаться в соответствии с утвержденными инструкциями, а все предыдущие этикетки должны быть удалены или стерты.
Выдача этикеток и контроль (9.3)
456. (9.30) Доступ в зоны хранения этикеток должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.
457. (9.31) Производитель должен применять процедуры сопоставления количества выданных, использованных и возвращенных этикеток для оценки расхождения между количеством маркированных упаковок и количеством выданных этикеток. Факты расхождения необходимо расследовать, а полученные результаты должны быть утверждены подразделением (подразделениями) качества.
458. (9.32) Все неиспользованные этикетки с номерами серий или другой печатной информацией, относящейся к этим сериям, должны быть уничтожены. Возвращенные этикетки необходимо содержать и хранить таким образом, чтобы предотвратить их перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.
459. (9.33) Устаревшие этикетки должны быть уничтожены.
460. (9.34) Производитель должен контролировать оборудование, используемое для печатания этикеток при операциях упаковки, в целях обеспечения соответствия всех оттисков печатному тексту, указанному в записях по производству серии.
461. (9.35) Отпечатанные этикетки, выдаваемые для определенной серии, должны тщательно проверяться в отношении их подлинности и соответствия установленным требованиям. Результаты такой проверки должны оформляться документально.
462. (9.36) Образец отпечатанной этикетки, соответствующий использованным этикеткам, необходимо включать в записи по производству серии.
Операции по упаковке и маркировке (9.4)
463. (9.40) Производитель должен утвердить инструкции, предназначенные для обеспечения правильного использования упаковочных материалов и этикеток.
464. (9.41) Порядок осуществления операций по маркировке должен исключать возможность перепутывания материалов для маркировки. Необходимо физическое или пространственное разделение работ, связанных с разной промежуточной продукцией или ФС.
465. (9.42) Этикетки, используемые для маркировки наружной поверхности контейнеров с промежуточной продукцией или ФС, должны содержать название или идентификационный код, номер серии продукции и условия хранения, если такая информация является критической для обеспечения качества промежуточной продукции или ФС.
466. (9.43) Если промежуточная продукция или ФС предназначены для транспортировки за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя, то на этикетке должны быть также указаны название и адрес производителя, количество содержимого, особые условия транспортировки и любые специальные требования, установленные фармакопейными статьями, нормативной документацией или нормативными документами. Для промежуточной продукции и ФС, которые имеют установленный срок годности, на этикетке и в документе, подтверждающем качество, должна быть указана дата истечения срока годности. Для промежуточной продукции и ФС, в отношении которых установлена дата повторных испытаний, такая дата должна быть указана на этикетке и (или) в документе, подтверждающем качество.
467. (9.44) Производитель должен проверить помещения и оборудование для упаковки и маркировки непосредственно перед их использованием, чтобы убедиться, что удалены все материалы, которые не нужны для следующей операции упаковки. Такая проверка должна быть оформлена документально в записях по производству серии, в журнале использования помещений и эксплуатации оборудования или отражена в другой системе документации.
468. (9.45) Производитель должен проверить упакованную и маркированную промежуточную продукцию или ФС, чтобы убедиться, что первичная и вторичная упаковка для серии имеет правильную маркировку. Такая проверка должна быть частью операции по упаковке. Результаты указанной проверки должны быть отражены в записях по производству серии или в документах по контролю.
469. (9.46) Упаковки с промежуточной продукцией или ФС, подлежащие транспортировке за пределы сферы контроля производителя, необходимо опломбировать таким образом, чтобы в случае нарушения или отсутствия пломбы получатель мог обратить внимание на возможность изменения содержимого.
ХРАНЕНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ (10)
Хранение на складе (10.1)
470. (10.10) Производитель должен предусмотреть помещения и технические средства, необходимые для хранения всех материалов в соответствии с установленными условиями (например, контролируемые температура и влажность, когда это необходимо). Необходимо вести записи параметров этих условий, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.
471. (10.11) Производитель должен выделить отдельные зоны для временного хранения находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов до принятия решения об их использовании, если не имеется другой системы для предотвращения непреднамеренного или несанкционированного использования указанных материалов.
Реализация (10.2)
472. (10.20) Реализация ФС и промежуточных продуктов третьим лицам допускается только после выдачи подразделением (подразделениями) качества разрешения на их выпуск и подтверждения соответствия серии уполномоченным лицом. ФС и промежуточная продукция в статусе карантина могут быть переданы в другое подразделение, находящееся в сфере контроля производителя, если это разрешено подразделением (подразделениями) качества и при наличии соответствующих контроля и документации.
473. (10.21) Условия транспортировки ФС и промежуточной продукции не должны оказывать отрицательного воздействия на их качество.
474. (10.22) Особые условия транспортировки или хранения ФС или промежуточной продукции должны быть указаны на этикетке.
475. (10.23) Производитель должен убедиться в том, что исполнитель, ответственный за перевозку ФС или промежуточной продукции, осведомлен об условиях транспортировки и хранения и соблюдает их.
476. (10.24) Производитель должен иметь систему, позволяющую быстро установить пути реализации каждой серии промежуточной продукции и (или) ФС в целях обеспечения возможности их отзыва.
ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ (11)
Общий контроль (11.1)
477. (11.10) Независимое подразделение (подразделения) качества должно (должны) иметь в своем распоряжении соответствующие лабораторные помещения и оборудование.
478. (11.11) Производитель должен утвердить инструкции, описывающие отбор проб, проведение испытаний, одобрение или отклонение материалов, а также документальное оформление и хранение лабораторных данных. Ведение лабораторных записей должно соответствовать требованиям, установленным пунктами 394 - 395 настоящих Правил.
479. (11.12) Все спецификации, планы отбора проб и методики испытаний должны быть научно обоснованы и должны гарантировать, что исходное сырье, промежуточная продукция, ФС, этикетки и упаковочные материалы соответствуют общим фармакопейным статьям, фармакопейным статьям, нормативной документации или нормативному документу по качеству и (или) чистоте. Спецификации и методики испытаний должны соответствовать требованиям регистрационного досье. Производитель также может утвердить спецификации, дополняющие спецификации регистрационного досье. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, включая вносимые в эти документы изменения, должны быть составлены соответствующим подразделением производителя, а также проверены и утверждены подразделением (подразделениями) качества.
480. (11.13) Производитель должен утвердить спецификации для ФС, соответствующие общим фармакопейным статьям, фармакопейным статьям, нормативной документации или нормативному документу и согласующиеся с процессом производства. Спецификации должны содержать требования к контролю примесей (например, органических и неорганических примесей и остаточных растворителей). Если имеется спецификация для ФС в отношении микробиологической чистоты, то для общего количества микроорганизмов и для недопустимых микроорганизмов необходимо установить пределы, требующие принятия мер в соответствии с процедурами, утвержденными производителем. Если имеется спецификация для ФС в отношении содержания эндотоксинов, то необходимо установить соответствующие пределы, требующие принятия мер в соответствии с процедурами, утвержденными производителем.
481. (11.14) Все процедуры лабораторного контроля должны проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями и оформляться в письменном виде во время выполнения. Любые отклонения от вышеуказанных процедур должны быть документально оформлены с соответствующим объяснением.
482. (11.15) Любые полученные данные о несоответствии спецификации необходимо расследовать и документально оформлять согласно утвержденной процедуре. В соответствии с этой процедурой необходимо проанализировать данные, дать оценку того, имеются ли существенные проблемы, определить необходимые корректирующие действия и сделать выводы. Любой повторный отбор проб и (или) повторные испытания после получения результатов о несоответствии спецификации необходимо проводить согласно утвержденной процедуре.
483. (11.16) Производитель должен готовить и маркировать реактивы и стандартные растворы в соответствии с утвержденными инструкциями. На посуде с аналитическими реактивами или стандартными растворами (если это целесообразно) должна быть указана дата, до которой они могут использоваться ("использовать до").
484. (11.17) При производстве ФС (при необходимости) необходимо иметь первичные стандартные образцы. Источник каждого первичного стандартного образца должен быть зафиксирован в документации. Необходимо вести записи хранения каждого первичного стандартного образца и его использования в соответствии с рекомендациями поставщика. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, как правило, используют без проведения их испытаний.
485. (11.18) При отсутствии первичного стандартного образца у официально признанного источника должен быть разработан "внутренний" первичный стандартный образец. Для достоверного установления подлинности и чистоты такого первичного стандартного образца необходимо провести надлежащие испытания. Необходимо сохранять соответствующую документацию проведения этих испытаний.
486. (11.19) Производитель должен готовить, идентифицировать, испытывать, утверждать и хранить вторичные стандартные образцы надлежащим образом. Перед первым использованием необходимо определять пригодность каждой серии вторичного стандартного образца путем сравнения с первичным стандартным образцом. Каждая серия вторичного стандартного образца должна периодически подвергаться повторной квалификации в соответствии с протоколом.
Испытания промежуточной продукции и фармацевтических
субстанций (11.2)
487. (11.20) Для каждой серии промежуточной продукции и ФС должны проводиться необходимые лабораторные испытания с целью подтверждения соответствия спецификациям.
488. (11.21) Как правило, для каждого ФС следует устанавливать профиль примесей, описывающий идентифицированные и неидентифицированные примеси, присутствующие в типичной серии, полученной в результате определенного контролируемого технологического процесса. Профиль примесей должен включать идентификацию или какую-либо качественную аналитическую характеристику (например, время удерживания), пределы содержания каждой обнаруживаемой примеси и классификацию каждой идентифицированной примеси (например, органическая и неорганическая примеси, растворитель). Профиль примесей, как правило, зависит от особенностей технологического процесса и происхождения ФС. В большинстве случаев нет необходимости определять профиль примесей для ФС растительного или животного происхождения.
489. (11.22) Профиль примесей через определенные промежутки времени необходимо сравнивать с профилем примесей, приведенным в регистрационном досье, или с ранее полученными данными, чтобы обнаружить изменения в ФС, являющиеся результатом изменений исходного сырья, параметров работы оборудования или технологического процесса.
490. (11.23) Производитель должен проводить соответствующие микробиологические испытания для каждой серии промежуточной продукции и ФС, если их микробиологическая чистота нормируется.
Валидация аналитических методик (11.3)
491. Валидация аналитических методик должна осуществляться в соответствии с пунктами 511 - 539 настоящих Правил.
Документы, подтверждающие качество (11.4)
492. (11.40) Для каждой серии промежуточной продукции или ФС должен по запросу выдаваться оригинал документа, подтверждающего качество.
493. (11.41) Документ, подтверждающий качество, должен содержать информацию о названии промежуточной продукции или ФС, включая при необходимости сорт, номер серии и дату выпуска. Если для промежуточной продукции или ФС установлена дата истечения срока годности, эта дата должна быть указана на этикетке и в документе, подтверждающем качество. Если для промежуточной продукции или ФС установлена дата повторного испытания, то эта дата должна быть указана на этикетке и (или) в документе, подтверждающем качество.
494. (11.42) В документе, подтверждающем качество, должен быть приведен перечень всех испытаний, проведенных в соответствии с требованиями общей фармакопейной статьи, фармакопейной статьи, нормативной документации или нормативного документа, а также требованиями покупателя ФС или промежуточной продукции, включая допустимые предельные значения и полученные числовые результаты (где это применимо).
495. (11.43) Документ, подтверждающий качество, должен быть подписан работниками подразделения (подразделений) качества, имеющими соответствующие полномочия, с проставлением даты и содержать наименование, адрес и номер телефона первоначального производителя. Если анализ был проведен организацией, осуществляющей переупаковку или повторную обработку, в документе, подтверждающем качество, необходимо указать его наименование, адрес, номер телефона и указать наименование первоначального производителя.
496. (11.44) Если организациями, осуществляющими переупаковку и (или) повторную обработку, выдаются новые документы, подтверждающие качество, то в них должны быть указаны название, адрес и номер телефона лаборатории, проводившей анализы. Такие документы, подтверждающие качество, должны также содержать ссылку на наименование и адрес первоначального производителя и на первоначальный документ, подтверждающий качество, копию которого необходимо прилагать.
Контроль стабильности фармацевтических субстанций (11.5)
497. (11.50) Производитель должен разработать документально оформленную программу продолжающихся испытаний, предназначенную для контроля стабильности характеристик ФС. Полученные результаты необходимо использовать для подтверждения надлежащих условий хранения и дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности.
498. (11.51) Методики испытаний, используемые при исследовании стабильности, должны пройти валидацию и обеспечивать получение необходимых данных о стабильности.
499. (11.52) Образцы для испытания на стабильность необходимо хранить в таре, моделирующей потребительскую тару (упаковку). Например, если ФС реализуют в мешках, упакованных в фибровые барабаны, то образцы для испытаний на стабильность могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в барабаны меньшего размера, изготовленные из материала, аналогичного или идентичного материалу фибровых барабанов, в которых ФС поступает в продажу.
500. (11.53) Как правило, в программу мониторинга стабильности для подтверждения дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности должны быть включены первые три реализуемые производственные серии. Если данные предварительного исследования свидетельствуют, что ФС может сохранять стабильность по крайней мере в течение двух лет, допускается использовать менее трех серий.
501. (11.54) После этого в программу продолжающихся испытаний стабильности необходимо включать как минимум одну произведенную серию ФС в год (за исключением тех случаев, когда производственные серии в данном году не выпускались) и не менее одного раза в год проводить ее испытания для подтверждения стабильности.
502. (11.55) В отношении ФС с короткими сроками хранения испытания необходимо проводить чаще. Например, для тех биотехнологических, биологических и других ФС, сроки хранения которых составляют один год или меньше, необходимо отбирать образцы для испытаний на стабильность и проводить испытания ежемесячно в течение первых трех месяцев, а затем каждые три месяца. Если имеются данные, подтверждающие, что стабильность ФС сохраняется, то допускается удлинение периодов между испытаниями (например, девять месяцев).
503. (11.56) При испытаниях на стабильность рекомендуется обеспечивать соответствие условий хранения Руководству Международной Конференции по гармонизации "Изучение стабильности новых лекарственных субстанций и препаратов" (ICH Q1A) <*>.
--------------------------------
<*> Справочно: Руководство Международной конференции по гармонизации "Изучение стабильности новых лекарственных субстанций и препаратов" (ICH Q1A) опубликовано по адресу в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1A_R2/Step4/Q1A_R2_Guideline.pdf
Даты истечения срока годности и проведения повторных
испытаний (11.6)
504. (11.60) Если промежуточная продукция предназначена для передачи за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя и для нее определена дата истечения срока годности или проведения повторных испытаний, то должна быть в наличии информация, подтверждающая ее стабильность (например, опубликованные данные, результаты испытаний).
505. (11.61) Даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний ФС должны основываться на результатах оценки данных, полученных при изучении стабильности. Обычно для ФС используют даты проведения повторных испытаний, а не даты истечения срока годности.
506. (11.62) Предварительные даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний ФС могут основываться на результатах, полученных для опытных серий, если: 1) для опытных серий используются способ производства и процедуры, моделирующие окончательный процесс промышленного производства и 2) качество ФС соответствует качеству вещества, которое будет выпускаться в промышленном масштабе.
507. (11.63) Для проведения повторных испытаний необходимо отбирать репрезентативные образцы.
Архивные образцы (11.7)
508. (11.70) Архивные образцы необходимо упаковывать и хранить с целью возможной оценки качества серий ФС в будущем, но не для проведения испытаний на стабильность.
509. (11.71) Надлежащим образом маркированные архивные образцы каждой серии ФС должны храниться в течение одного года после даты истечения срока годности серии, которая определяется производителем, или в течение трех лет после реализации серии в зависимости от того, какой срок является более длительным. Архивные образцы ФС с установленной датой повторных испытаний необходимо хранить в течение трех лет после того, как серия была полностью реализована производителем.
510. (11.72) При хранении архивного образца необходимо использовать такую же систему упаковки, в которой хранится ФС, или такую, которая эквивалентна системе упаковки, предназначенной для продажи, или обеспечивает лучшую защиту. Производитель должен хранить архивный образец в количестве, достаточном для проведения как минимум двух полных анализов в соответствии с общей фармакопейной статьей, фармакопейной статьей или при отсутствии фармакопейной статьи - двух полных анализов в соответствии с нормативной документацией или нормативным документом.
ВАЛИДАЦИЯ (12)
Политика валидации (12.1)
511. (12.10) Производитель должен документально оформить общую политику в отношении валидации, ее задачи и принципы, включая валидацию технологических процессов, процедур очистки, аналитических методик, процедур контроля в процессе производства, компьютеризированных систем и в отношении лиц, ответственных за разработку, проверку, утверждение и документальное оформление каждого этапа валидации.
512. (12.11) Критические параметры и (или) характеристики, как правило, следует определять на стадии разработки или на основании данных предварительного опыта работы; следует также определить диапазоны значений этих критических параметров и (или) характеристик, необходимые для обеспечения воспроизводимости процесса. При этом необходимо:
определить критические характеристики ФС как продукции;
указать параметры процесса, которые могут влиять на критические показатели качества ФС;
установить диапазон значений каждого критического параметра процесса, который предполагается использовать при серийном производстве и контроле процесса.
513. (12.12) Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты ФС, подлежат валидации.
Документация по валидации (12.2)
514. (12.20) Для каждого процесса, подлежащего валидации, должен быть разработан протокол валидации. Этот протокол должен быть проверен и утвержден подразделением (подразделениями) качества и другими соответствующими подразделениями.
515. (12.21) В протоколе валидации должны быть определены критические стадии процесса и критерии приемлемости, а также вид проводимой валидации (например, ретроспективная, перспективная, сопутствующая) и количество производственных циклов.
516. (12.22) Отчет о валидации должен содержать перекрестные ссылки на протокол валидации и обобщать полученные результаты, объяснять любые обнаруженные отклонения с соответствующими выводами, включающими рекомендуемые изменения для исправления недостатков.
517. (12.23) Любые отклонения от протокола валидации должны быть оформлены документально с соответствующим обоснованием.
Квалификация (12.3)
518. (12.30) До начала работ по валидации процесса необходимо завершить квалификацию критического оборудования и вспомогательных систем. Квалификацию обычно проводят по следующим этапам (по отдельности или в совокупности):
квалификация проекта: документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению.
квалификация монтажа: документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или модифицированных) выполнен в соответствии с утвержденным проектом, рекомендациями изготовителя и (или) требованиями производителя лекарственных средств.
квалификация функционирования: документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или модифицированные) функционируют в соответствии со своим предназначением во всех предусмотренных режимах работы.
квалификация эксплуатации: документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с установленными требованиями и характеристиками процесса.
Подходы к валидации процесса (12.4)
519. (12.40) Валидация процесса проводится в целях доказательства того, что процесс, функционирующий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и с воспроизводимыми результатами производство промежуточной продукции или ФС, соответствующих предварительно заданным спецификациям и показателям качества. Результаты валидации процесса подлежат документальному оформлению.
520. (12.41) Существует три подхода к валидации: перспективная валидация, сопутствующая валидация и ретроспективная валидация. Перспективная валидация является предпочтительным подходом, но имеются исключения, позволяющие использовать другие подходы.
521. (12.42) Перспективную валидацию рекомендуется выполнять для всех процессов, связанных с производством ФС, как указано в пункте 513 настоящих Правил. Перспективная валидация, проводимая для процесса, связанного с производством ФС, должна быть завершена до начала реализации готового лекарственного препарата, произведенного из этой ФС.
522. (12.43) Сопутствующая валидация может быть проведена при отсутствии данных для повторяющихся технологических циклов, если выпущено ограниченное число серий ФС, если серии ФС выпускались редко или были произведены посредством валидированного процесса, который был модифицирован. До завершения сопутствующей валидации серии ФС могут быть выпущены и использованы для производства лекарственного препарата, предназначенного для реализации, при условии полного контроля серий ФС.
523. (12.44) Как исключение может быть проведена ретроспективная валидация для хорошо организованных процессов, в которые не было внесено значительных изменений для получения ФС требуемого качества вследствие изменений исходного сырья, оборудования, систем, технических средств или технологического процесса. Такой подход к валидации может быть использован, если:
а) (1) определены критические показатели качества и критические параметры процесса;
б) (2) установлены надлежащие критерии приемлемости и контроля в процессе производства;
в) (3) отсутствовали существенные сбои в ходе процесса или брак продукции по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования;
г) (4) были установлены профили примесей для данной ФС.
524. (12.45) Серии, отобранные для ретроспективной валидации, должны представлять репрезентативную выборку из всех серий, произведенных за проверяемый период, в том числе любых серий, не соответствующих спецификациям. При этом количество таких серий должно быть достаточным для доказательства постоянства процесса. В целях получения данных для ретроспективной валидации процесса может быть проведено испытание архивных образцов.
Программа валидации процесса (12.5)
525. (12.50) Количество производственных циклов, необходимых для валидации, должно зависеть от сложности процесса или от значимости изменений процесса, подлежащих рассмотрению. Для перспективной и сопутствующей валидации должны быть использованы данные, полученные для трех последовательных производственных серий продукции надлежащего качества. Однако могут быть ситуации, когда для доказательства постоянства процесса необходимы дополнительные производственные циклы (например, процессы производства сложных ФС или длительные процессы производства ФС). Для оценки постоянства процесса при ретроспективной валидации, как правило, необходимо исследовать данные для 10 - 30 последовательных серий, но при соответствующем обосновании это число может быть уменьшено.
526. (12.51) Во время проведения исследований по валидации процесса необходимо контролировать и проверять его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством, например, переменные, контролируемые в целях сокращения потребления энергии или использования оборудования, можно не включать в валидацию процесса.
527. (12.52) Валидация процесса должна подтверждать, что профиль примесей для каждой ФС находится в заданных пределах. Профиль примесей должен быть сходен (либо быть лучше) с ранее полученным профилем, а также (где это применимо) с профилем примесей, установленным при разработке процесса или серий, использованных для основных клинических и токсикологических исследований.
Периодическая проверка валидированных систем (12.6)
528. (12.60) Системы и процессы необходимо подвергать периодической оценке для подтверждения того, что они по-прежнему функционируют правильным образом. Если в процесс или систему не было внесено существенных изменений и обзор качества подтвердил, что система или процесс постоянно обеспечивают производство материала, соответствующего спецификациям, как правило, отсутствует необходимость в проведении повторной валидации.
Валидация очистки (12.7)
529. (12.70) Процедуры очистки, как правило, должны пройти валидацию. Валидацию очистки проводят в случаях, при которых контаминация или перенос веществ представляют наибольшую опасность для качества ФС. Например, на начальных стадиях технологического процесса может не требоваться проведения валидации процедур очистки оборудования, если остаточные вещества удаляют на последующих стадиях очистки.
530. (12.71) Валидация процедур очистки должна отражать фактический характер использования оборудования. Если разные ФС или различную промежуточную продукцию производят на одном и том же оборудовании и это оборудование очищают одним и тем же способом, то для валидации очистки можно выбрать репрезентативную промежуточную продукцию или ФС. Такой выбор должен основываться на данных о растворимости и трудностях очистки, а также на расчете предельного содержания остатков, с учетом их активности, токсичности и стабильности.
531. (12.72) В протоколе валидации очистки должны быть описаны оборудование, подлежащее очистке, процедуры, материалы, приемлемые уровни очистки, контролируемые и регулируемые параметры и аналитические методики. В протоколе необходимо также указать виды отбираемых проб, способы их отбора и маркировки.
532. (12.73) Для обнаружения как нерастворимых, так и растворимых остатков методы отбора проб должны включать, исходя из ситуации, взятие мазков, смывов или другие методы (например, прямую экстракцию). Используемые методы отбора проб должны позволять количественно определять уровни остатков на поверхностях оборудования после очистки. Метод отбора проб посредством взятия мазков может оказаться практически неосуществимым, если контактирующие с продуктом поверхности являются труднодоступными вследствие конструктивных особенностей оборудования (например, внутренние поверхности шлангов, транспортных трубопроводов, емкости реакторов с узкими люками, а также небольшое по размеру сложное оборудование, например, микронизаторы и микрораспылители) и (или) если существуют ограничения процесса (например, обработка токсичных веществ).
533. (12.74) Необходимо использовать валидированные аналитические методики, обладающие достаточной чувствительностью для обнаружения остатков или контаминантов. Предел обнаружения каждой аналитической методики должен быть достаточным для обнаружения определенного приемлемого уровня остатка или контаминанта. Для методики необходимо установить достигаемый уровень извлечения вещества. Пределы содержания остатков должны быть реальными, достижимыми, проверяемыми и основываться на содержании наиболее вредного остатка. Пределы можно устанавливать, основываясь на минимальном обладающем известной фармакологической, токсикологической или физиологической активностью количестве ФС или ее наиболее вредного компонента.
534. (12.75) Для процессов, в которых существует необходимость снижения общего количества микроорганизмов или эндотоксинов в ФС, или для других процессов, где может иметь значение такая контаминация (например, производство нестерильных ФС, используемых для производства стерильных лекарственных препаратов), исследование очистки и (или) санитарной обработки оборудования необходимо проводить в отношении контаминации микроорганизмами и эндотоксинами.
535. (12.76) Производитель должен контролировать процедуры очистки с определенной периодичностью после валидации, чтобы убедиться, что эти процедуры являются эффективными при их использовании во время текущего технологического процесса. Чистоту оборудования, когда это осуществимо, необходимо контролировать посредством проведения аналитических испытаний и визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет обнаружить значительные скопления контаминантов на небольших участках, которые могут оказаться не обнаруженными иным способом при отборе проб и (или) анализе.
Валидация аналитических методик (12.8)
536. (12.80) Используемые аналитические методики должны пройти валидацию. Пригодность всех используемых методик испытаний необходимо, тем не менее, проверять в реальных условиях применения, а результаты оформлять документально.
537. (12.81) Валидация методик должна проводиться с учетом характеристик, приведенных в руководствах по валидации аналитических методик. Объем проводимой аналитической валидации должен зависеть от цели анализа и стадии технологического процесса производства ФС.
538. (12.82) До начала валидации аналитических методик должна быть проведена соответствующая квалификация аналитического оборудования.
539. (12.83) Необходимо вести полные записи любых изменений валидированной аналитической методики. Такие записи должны отражать причину изменения и соответствующие данные для подтверждения того, что изменение приводит к результатам, которые столь же точны и надежны, как и результаты, полученные с помощью принятой методики.
КОНТРОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ (13)
540. (13.10) Производитель должен разработать систему контроля изменений для оценки всех изменений, которые могут повлиять на производство и контроль промежуточной продукции и ФС.
541. (13.11) Производитель должен утвердить процедуры для идентификации, документального оформления, соответствующей проверки и утверждения изменений в отношении исходного сырья, спецификаций, аналитических методик, помещений, вспомогательных систем, оборудования (включая компьютерное оборудование), стадий процесса, упаковочных материалов, материалов для маркировки, а также компьютерного программного обеспечения.
542. (13.12) Любые предложения по изменениям, касающимся организации производства и контроля качества лекарственных средств, должны быть подготовлены, проверены и утверждены соответствующими подразделениями, а затем проверены и утверждены подразделением (подразделениями) качества.
543. (13.13) Необходимо оценить возможное влияние предложенного изменения на качество промежуточной продукции или ФС. Процедура классификации изменений может помочь в определении объема испытаний, валидации и документации, требуемых для обоснования изменений, вносимых в валидированный процесс. Изменения могут быть классифицированы (например, как существенные или несущественные) в зависимости от их характера и объема, а также влияния, которое они могут оказать на процесс. С учетом обоснованного заключения производитель должен определить, какие дополнительные испытания и исследования по валидации необходимы для обоснования таких изменений.
544. (13.14) При внедрении утвержденных изменений необходимо пересмотреть все документы, на содержание которых влияют эти изменения.
545. (13.15) После внедрения изменения необходимо провести оценку первых серий, произведенных или испытанных после внесения этого изменения.
546. (13.16) Производитель должен оценить возможность воздействия критических изменений на стабильность и, следовательно, на установленные даты повторных испытаний или даты истечения срока годности. При необходимости образцы промежуточной продукции или ФС, которые были произведены посредством измененного процесса, могут быть введены в программу ускоренного изучения стабильности и (или) включены в программу мониторинга стабильности.
547. (13.17) Производитель должен проинформировать соответствующих производителей лекарственных препаратов об изменениях в установленных технологических процессах и процедурах контроля процесса, которые могут повлиять на качество ФС.
ОТКЛОНЕНИЕ И ПОВТОРНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МАТЕРИАЛОВ (14)
Отклонение(14.1)
548. (14.10) Промежуточную продукцию и ФС, которые не соответствуют утвержденным спецификациям, необходимо четко промаркировать соответствующим образом и содержать в условиях карантина. Такая промежуточная продукция или ФС может подвергаться повторной обработке или переработке. Окончательное решение в отношении отклоненных материалов должно быть оформлено документально.
Повторная обработка (14.2)
549. (14.20) Повторное введение в процесс промежуточной продукции или ФС, включая продукцию, не соответствующую спецификациям, и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других соответствующих стадий обработки химическими или физическими способами (например, дистилляция, фильтрация, хроматографирование, измельчение), являющихся частью установленного производственного процесса, обычно считаются приемлемыми. Однако если повторная обработка используется для большинства серий, то ее необходимо включить в качестве части стандартного технологического процесса.
550. (14.21) Продолжение осуществления стадии технологического процесса после того, как контроль в процессе производства показал, что стадия не завершена, считается частью обычного процесса, а не повторной обработкой.
551. (14.22) Повторное введение непрореагировавшего вещества в процесс и повторное проведение химической реакции считаются повторной обработкой, если это не является частью установленного процесса. Такой повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка, гарантирующая, что это не повлияет отрицательно на качество промежуточной продукции или ФС вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ, прореагировавших сверх установленной нормы.
Переработка (14.3)
552. (14.30) Перед принятием решения о переработке серий, не соответствующих спецификациям, необходимо провести расследование причин такого несоответствия.
553. (14.31) Серии, подвергнутые переработке, должны быть объектами (если для этого есть основания) соответствующих оценки, испытаний, исследования стабильности и документального оформления, чтобы гарантировать, что переработанная продукция по качеству эквивалентна продукции, произведенной посредством первоначально установленного производственного процесса. Наиболее целесообразным подходом к валидации процедур переработки является сопутствующая валидация. Данный подход позволяет составить записи процедуры переработки, установить порядок ее проведения и определить ожидаемые результаты. Если переработке подлежит только одна серия, то может быть составлен письменный отчет, а серия разрешена к выпуску сразу после подтверждения ее качества.
554. (14.32) Производитель должен утвердить процедуры для сравнения профиля примесей каждой переработанной серии с профилями примесей серий, произведенных посредством установленного процесса. Если применяемые аналитические методики не позволяют надлежащим образом охарактеризовать переработанную серию, то следует воспользоваться дополнительными методиками.
Регенерация материалов и растворителей (14.4)
555. (14.40) Регенерация (например, из маточной жидкости или фильтратов) реактивов, промежуточной продукции или ФС считается допустимой при наличии утвержденных процедур регенерации и соответствии регенерированных материалов спецификациям, подходящим для предполагаемого использования таких материалов.
556. (14.41) Допускаются регенерация и повторное использование растворителей в тех же или других процессах при условии, что процедуры регенерации контролируют и проверяют для обеспечения соответствия растворителей спецификациям перед их повторным использованием или смешиванием с другими одобренными материалами.
557. (14.42) Допускается смешивать новые и регенерированные растворители и реактивы, если в ходе соответствующих испытаний показана их пригодность для всех технологических процессов, в которых они могут использоваться.
558. (14.43) Использование регенерированных растворителей, маточных жидкостей и других регенерированных веществ должно быть оформлено документально.
Возврат (14.5)
559. (14.50) Производитель должен надлежащим образом маркировать возвращенную промежуточную продукцию или возвращенные ФС и содержать их в условиях карантина.
560. (14.51) Если у производителя возникают сомнения относительно соблюдения надлежащих условий хранения или транспортировки возвращенной промежуточной продукции или возвращенных ФС до или в процессе их возврата или относительно состояния тары в части возможного влияния на качество, то возвращенная промежуточная продукция или возвращенные ФС подлежат повторной обработке, переработке или уничтожению в зависимости от конкретной ситуации.
561. (14.52) Производитель должен вести записи возврата промежуточной продукции или ФС. Для каждого возврата в документации необходимо указать:
наименование и адрес грузополучателя;
наименование промежуточной продукции или ФС, номер серии и возвращенное количество;
причину возврата;
указание на использование или уничтожение возвращенной промежуточной продукции или ФС.
ПРЕТЕНЗИИ И ОТЗЫВЫ (15)
562. (15.10) Производитель должен документально оформлять и расследовать согласно утвержденной инструкции все полученные им претензии относительно качества независимо от того, в какой форме (устной или письменной) изложены такие претензии.
563. (15.11) Записи рассмотрения претензий должны содержать:
наименование и адрес лица, предъявившего претензию;
фамилию, имя, отчество (при наличии), а при необходимости также должность лица, предъявившего претензию, и номер его телефона;
суть претензии (включая название и номер серии ФС);
дату поступления претензии;
первоначально принятые меры с указанием даты и лица, принявшего меры;
дальнейшие действия по рассмотрению претензии;
ответ, отправленный лицу, предъявившему претензию (включая дату отправки такого ответа);
окончательное решение относительно серии или партии промежуточной продукции или ФС.
564. (15.12) Записи рассмотрения претензий необходимо сохранять для оценки тенденций, частоты поступления претензий и их серьезности для принятия дополнительного и, при необходимости, немедленного корректирующего действия.
565. (15.13) Производитель должен утвердить процедуру для определения обстоятельств, при которых необходимо рассматривать вопрос об отзыве промежуточной продукции или ФС.
566. (15.14) Процедура отзыва должна определять, кто должен принимать участие в оценке информации, как необходимо начинать процедуру отзыва, кто должен быть проинформирован об отзыве и как необходимо поступать с отозванным материалом.
567. (15.15) В случае серьезной или потенциально угрожающей жизни ситуации производитель должен проинформировать об этом уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, а также компетентные органы всех стран, куда была направлена продукция.
ПРОИЗВОДСТВО ПО ДОГОВОРУ (ВКЛЮЧАЯ ЛАБОРАТОРИИ) (16)
568. (16.10) Все исполнители, работающие по договору (включая лаборатории), должны соблюдать требования настоящих Правил. Необходимо уделить особое внимание предотвращению перекрестной контаминации и обеспечению прослеживаемости.
569. (16.11) Заказчик должен оценивать исполнителя, работающего по договору (включая лаборатории), с целью определения соответствия конкретных операций, выполняемых на производственных площадках исполнителя, работающего по договору, требованиям настоящих Правил.
570. (16.12) В договоре, заключаемом между заказчиком и исполнителем, рекомендуется подробно определять обязанности сторон в отношении соблюдения требований настоящих Правил, включая мероприятия каждой из сторон по обеспечению качества.
571. (16.13) Рекомендуется предусматривать в договоре возможность заказчика проводить аудит деятельности исполнителя на соответствие требованиям настоящих Правил.
572. (16.14) Рекомендуется предусматривать в договоре условие о том, что исполнитель вправе привлекать третьих лиц для исполнения договора только с согласия заказчика.
573. (16.15) Производственные и лабораторные записи необходимо хранить на производственной площадке, на которой выполнялись работы. Такие записи должны быть легко доступны.
574. (16.16) Рекомендуется предусматривать в договоре условие о том, что исполнитель не вправе вносить изменения в согласованные сторонами технологический процесс, оборудование, методики испытаний, спецификации, а равно в иные условия договора без согласия заказчика.
ОРГАНИЗАЦИИ, ОСУЩЕСТВЛЯЮЩИЕ ПЕРЕУПАКОВКУ
И (ИЛИ) ПЕРЕМАРКИРОВКУ (17)
Область применения (17.1)
575. (17.10) Требования, установленные пунктами 575 - 589 настоящих Правил, распространяются на организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, которые не являются первоначальными производителями ФС или промежуточной продукции.
576. (17.11) Организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, должны соблюдать требования настоящей главы.
Прослеживаемость реализованных фармацевтических субстанций
и промежуточной продукции (17.2)
577. (17.20) Организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, должны обеспечивать полную прослеживаемость реализуемых ими ФС и промежуточной продукции. Для этого необходимо иметь и хранить следующие документы и сведения:
наименование первоначального производителя;
адрес первоначального производителя;
заказы на поставку;
накладные (транспортные документы);
документацию о приемке;
название или обозначение ФС или промежуточной продукции;
номер серии, присвоенный производителем;
информацию о транспортировке и реализации;
все оригиналы документов, подтверждающих качество, включая документы, подтверждающие качество, полученные после переупаковки и (или) перемаркировки, а также полученные от первоначального производителя;
дату проведения повторных испытаний или дату истечения срока годности.
Управление качеством (17.3)
578. (17.30) Организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, должны создать и внедрить эффективную систему управления качеством, как указано в пунктах 289 - 308 настоящих Правил, а также вести необходимую документацию.
Переупаковка, перемаркировка и хранение фармацевтических
субстанций и промежуточной продукции (17.4)
579. (17.40) Переупаковку, перемаркировку и хранение ФС и промежуточной продукции необходимо осуществлять в соответствии с требованиями настоящих Правил, чтобы избежать перепутывания или утраты подлинности либо чистоты ФС или промежуточной продукции.
580. (17.41) Переупаковку необходимо осуществлять в соответствующих условиях производственной среды для предотвращения контаминации или перекрестной контаминации.
Стабильность (17.5)
581. (17.50) Если ФС или промежуточную продукцию переупаковывают в тару (первичную упаковку), тип которой отличается от используемого производителем ФС или промежуточной продукции, то необходимо исследовать стабильность для обоснования установленных даты истечения срока годности или даты проведения повторных испытаний.
Передача информации (17.6)
582. (17.60) Организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, должны передавать всю информацию о качестве и решениях уполномоченного федерального органа исполнительной власти, полученную от производителя ФС или промежуточной продукции, приобретателю, а информацию от приобретателя - производителю ФС или промежуточной продукции.
583. (17.61) Организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, при реализации ФС или промежуточной продукции приобретателю должны указывать наименование первоначального производителя ФС или промежуточной продукции и номер (номера) поставляемой серии.
584. (17.62) Организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, обязаны также по запросу уполномоченного федерального органа исполнительной власти предоставить информацию о первоначальном производителе ФС или промежуточной продукции. Первоначальный производитель может предоставить такую информацию уполномоченному федеральному органу исполнительной власти непосредственно или через своих представителей.
585. (17.63) В отношении документов, подтверждающих качество, необходимо соблюдать специальные требования, предусмотренные пунктами 492 - 496 настоящих Правил.
Работа с претензиями и отзывами (17.7)
586. (17.70) Организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, должны вести записи рассмотрения претензий и отзывов по правилам, предусмотренным пунктами 562 - 567 настоящих Правил, в отношении всех претензий и отзывов, которые попадают в сферу их деятельности.
587. (17.71) При необходимости организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, должны рассматривать претензию вместе с первоначальным производителем ФС или промежуточной продукции, чтобы определить, следует ли предпринимать дальнейшие действия совместно с другими приобретателями, которые могли получить такие же ФС или промежуточную продукцию, либо с уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, либо со всеми заинтересованными сторонами. Расследование причины претензии или отзыва должно проводиться и оформляться документально соответствующей стороной.
588. (17.72) Если претензия касается первоначального производителя ФС или промежуточной продукции, то записи рассмотрения претензий, которые ведут организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, должны содержать любые ответы, полученные от первоначального производителя ФС или промежуточной продукции (включая дату и предоставленную информацию).
Работа с возвратами (17.8)
589. (17.80) Работа с возвратами продукции должна проводиться в соответствии с требованиями, установленными пунктом 561 настоящих Правил. Организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку, должны вести документацию по возвращенным ФС и промежуточной продукции.
СПЕЦИАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМ
СУБСТАНЦИЯМ, ПРОИЗВОДИМЫМ ПУТЕМ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ КЛЕТОК
ИЛИ ФЕРМЕНТАЦИИ (18)
Общие требования (18.1)
590. (18.10) В пунктах 590 - 621 настоящих Правил определены специальные требования относительно контроля ФС или промежуточной продукции, которые производятся посредством культивирования клеток или ферментации с использованием природных или рекомбинантных организмов. Указанные требования не должны рассматриваться отдельно от других, поскольку требования, приведенные в других пунктах настоящих Правил, также применимы к такой продукции. Для "классических" процессов получения низкомолекулярных веществ и для процессов, в которых используются рекомбинантные и нерекомбинантные организмы для производства белков и (или) полипептидов, должны применяться одни и те же принципы ферментации, хотя степень контроля при этом будет различной. В данных пунктах указаны эти различия, если они существуют на практике. Степень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, выше, чем для классических процессов ферментации.
591. (18.11) Термин "биотехнологический процесс" относится к использованию клеток или организмов, полученных или модифицированных посредством технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной или другой технологии, с целью производства ФС. ФС, полученные с помощью биотехнологических процессов, обычно состоят из таких высокомолекулярных соединений, как белки и полипептиды, специальные требования в отношении которых приведены в пунктах 590 - 621 настоящих Правил. По технологии рекомбинантной ДНК также могут быть получены определенные ФС с низкой молекулярной массой, такие как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля этих видов ФС аналогичен уровню, применяемому для классической ферментации.
592. (18.12) Термин "классическая ферментация" относится к процессам получения ФС, в которых используются природные микроорганизмы и (или) микроорганизмы, модифицированные общепринятыми методами (например, посредством облучения или химического мутагенеза). ФС, полученные посредством "классической ферментации", обычно являются продуктами с низкой молекулярной массой, такими как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.
593. (18.13) Производство ФС или промежуточной продукции из клеточных культур или методом ферментации включает в себя такие процессы, как культивирование клеток или экстрагирование и очистка материала, полученного от живых организмов. Эти процессы могут включать дополнительные стадии, являющиеся частью производственного процесса, такие как физико-химическая модификация. Используемое исходное сырье (среды, буферные компоненты) может обеспечивать возможность роста контаминирующих микроорганизмов. В зависимости от источника, способа получения и предполагаемого применения ФС или промежуточной продукции может быть необходим контроль бионагрузки, контаминации вирусами и (или) эндотоксинами во время производства и мониторинга процесса на соответствующих стадиях.
594. (18.14) Для обеспечения качества промежуточной продукции и (или) ФС на всех стадиях производства должен быть установлен надлежащий контроль. Несмотря на то, что настоящая глава применяется, начиная со стадии культивирования клеток или ферментации, предшествующие стадии (например, создание банка клеток) необходимо осуществлять при надлежащем производственном контроле. Настоящая глава охватывает культивирование клеток или ферментацию, начиная с того момента, когда из банка клеток извлекают флакон с культурой клеток для использования в производстве.
595. (18.15) Для сведения к минимуму риска контаминации производитель должен использовать надлежащее оборудование и проводить контроль производственной среды. Критерии приемлемости для качества производственной среды и частота контроля зависят от стадии и условий технологического процесса (открытые, закрытые или изолированные системы).
596. (18.16) При технологическом контроле необходимо учитывать:
поддержание рабочего банка клеток (если он имеется);
правильный посев и рост культуры;
контроль критических рабочих параметров во время культивирования клеток или ферментации;
контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности, где это применимо;
процедуры сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточных остатков и компонентов сред с одновременной защитой промежуточной продукции или ФС от контаминации (особенно контаминации микробиологической природы) и от ухудшения качества;
контроль бионагрузки и уровней эндотоксинов (при необходимости) на соответствующих стадиях технологического процесса;
вопросы вирусной безопасности.
597. (18.17) Там, где это применимо, должно быть доказано, что компоненты сред, белки клеток-хозяев, другие связанные с процессом и сопутствующие продукции примеси и контаминанты удалены.
Поддержание банка клеток и ведение записей (18.2)
598. (18.20) Доступ к банкам клеток должен быть разрешен только лицам, имеющим на это полномочия.
599. (18.21) Банки клеток должны храниться в условиях, специально предназначенных для обеспечения поддержания жизнеспособности клеток и предотвращения контаминации.
600. (18.22) Производитель должен вести и сохранять записи использования и условий хранения флаконов из банков клеток.
601. (18.23) В случае необходимости банки клеток должны периодически проверяться с целью определения их пригодности для использования.
602. (18.24) Если нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены специальные требования в отношении содержания банков клеток, такие требования должны соблюдаться.
Культивирование клеток или ферментация (18.3)
603. (18.30) Если клеточные субстраты, среды, буферы и газы необходимо добавлять в асептических условиях, то по возможности должны использоваться закрытые или изолированные системы. Если посев в первоначальной емкости или последующие переносы или добавления (в частности, сред, буферов) выполняются в открытых емкостях, то необходимо осуществлять контроль и соответствующие процедуры для сведения к минимуму риска контаминации.
604. (18.31) Если микробная контаминация может повлиять на качество ФС, то операции с использованием открытых емкостей должны проводиться в боксе, обеспечивающем биологическую безопасность, или в производственной среде, контролируемой таким же образом.
605. (18.32) При работе с культурами клеток персонал должен быть одет в специальную одежду и соблюдать специальные меры предосторожности.
606. (18.33) Для обеспечения постоянства установленного процесса производитель должен контролировать критические рабочие параметры (например, температуру, pH, скорость перемешивания, добавление газов, давление). Также производитель должен контролировать рост, жизнеспособность (для большинства процессов культивирования клеток) и, где это применимо, продуктивность клеток. Критические параметры будут различными от процесса к процессу, и для классической ферментации может не потребоваться контроль определенных параметров (например, жизнеспособности клеток).
607. (18.34) Оборудование, используемое для культивирования клеток, после использования должно быть очищено и стерилизовано. При необходимости оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено, подвергнуто санитарной обработке или стерилизовано.
608. (18.35) Питательные среды перед их использованием необходимо стерилизовать для предотвращения неблагоприятного влияния на качество ФС.
609. (18.36) Производитель должен утвердить процедуры для выявления контаминации и определения действий, которые необходимо осуществить. К ним относятся процедуры определения влияния контаминации на продукцию и процедуры деконтаминации оборудования и возвращения его к состоянию, позволяющему использовать это оборудование для производства последующих серий.
610. Производитель должен при необходимости идентифицировать посторонние организмы, обнаруженные в ходе процессов ферментации, и оценить влияние их присутствия на качество продукции. Результаты таких оценок должны быть приняты во внимание при решении вопроса о возможности использования полученного материала.
611. (18.37) Производитель должен сохранять записи случаев выявления контаминации.
612. (18.38) После очистки универсального (предназначенного для производства многих видов продукции) оборудования между циклами по производству разной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний с целью сведения к минимуму риска перекрестной контаминации.
Сбор, выделение и очистка (18.4)
613. (18.40) Стадии сбора как для удаления клеток или клеточных компонентов, так и для сбора клеточных компонентов после разрушения должны осуществляться с помощью оборудования и в зонах, предназначенных для сведения к минимуму риска контаминации.
614. (18.41) Процедуры сбора и очистки, позволяющие удалять или инактивировать микроорганизм-продуцент, клеточные остатки и компоненты сред (при сведении к минимуму разрушения, контаминации и снижения качества), должны обеспечивать получение промежуточной продукции или ФС постоянного качества.
615. (18.42) После использования все оборудование должно быть очищено и подвергнуто санитарной обработке в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточной продукции и ФС без очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.
616. (18.43) При использовании открытых систем очистка должна проводиться в контролируемых условиях производственной среды, обеспечивающих сохранение качества продукции.
617. (18.44) Если оборудование используется для производства различных видов продукции, то могут применяться дополнительные виды контроля, такие как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.
Стадии удаления или инактивации вирусов (18.5)
618. (18.50) Если нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены специальные требования в отношении удаления или инактивации вирусов, такие требования должны соблюдаться.
619. (18.51) Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими стадиями обработки для некоторых процессов, и их необходимо осуществлять в пределах параметров, прошедших валидацию.
620. (18.52) Производитель должен принимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения потенциальной контаминации вирусами продукции, прошедшей стадии удаления или инактивации вирусов, от продукции, которая эти стадии не прошла. Поэтому обработку в открытых системах необходимо осуществлять в зонах, отделенных от других этапов технологического процесса и имеющих отдельные системы обработки воздуха.
621. (18.53) Одно и то же оборудование, как правило, не используют на различных стадиях очистки. Если необходимо использовать одно и то же оборудование, перед повторным использованием его необходимо надлежащим образом очистить и подвергнуть санитарной обработке. Производитель должен предпринимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения возможного переноса вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или производственную среду).
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СУБСТАНЦИИ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ
ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ (19)
Общие требования (19.1)
622. (19.10) Не все виды контроля, описанные в предыдущих пунктах настоящей главы, применимы при производстве оригинальной ФС, предназначенной для проведения исследований во время ее разработки. В пунктах 622 - 644 настоящих Правил приведены специальные требования к этим ФС.
623. (19.11) Контроль, осуществляемый при производстве ФС, предназначенных для клинических исследований, должен соответствовать фазе разработки лекарственного препарата, в состав которого входит ФС. Процесс и методики исследований должны быть гибкими для обеспечения возможности внесения изменений по мере накопления знаний о процессе и продвижения исследований лекарственного препарата от доклинических исследований к клиническим исследованиям. Когда разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой ФС получают для применения в лекарственном препарате, предназначенном для клинических исследований, производители должны гарантировать, что ФС произведены с помощью подходящих технических средств с использованием соответствующих процедур производства и контроля, необходимых для обеспечения качества ФС.
Качество (19.2)
624. (19.20) При производстве ФС, предназначенных для клинических исследований, необходимо применять соответствующие требования настоящих Правил и надлежащую процедуру одобрения каждой серии.
625. (19.21) Необходимо организовать независимое(ые) от производства подразделение (подразделения) качества для одобрения или отклонения каждой серии ФС, предназначенной для клинических исследований.
626. (19.22) Некоторые из функций по проведению испытаний, выполняемых обычно подразделением (подразделениями) качества, можно осуществлять в других подразделениях.
627. (19.23) Мероприятия в отношении качества должны включать систему испытаний исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной продукции и ФС.
628. (19.24) Производитель должен анализировать проблемы, связанные с производством и качеством ФС, предназначенных для клинических исследований.
629. (19.25) Текст маркировки ФС, предназначенных для клинических исследований, необходимо надлежащим образом контролировать. В нем должно быть указано, что вещество предназначено для исследовательских целей.
Помещения и оборудование (19.3)
630. (19.30). Во время всех фаз клинического исследования, включая использование опытных участков или лабораторий для производства серий ФС, предназначенных для клинических исследований, должны быть предусмотрены процедуры, гарантирующие, что оборудование прокалибровано, очищено и соответствует своему назначению.
631. (19.31) Порядок эксплуатации оборудования должен гарантировать проведение работ с исходным сырьем таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации.
Контроль исходного сырья (19.4)
632. (19.40) Исходное сырье, используемое при производстве ФС, предназначенных для клинических исследований, необходимо оценивать посредством проведения испытаний или получать вместе с результатами анализа, проведенного поставщиком. Производитель также должен проводить испытание исходного сырья на подлинность. Если вещество считается опасным, то достаточно анализа, проведенного поставщиком.
633. (19.41) В некоторых случаях пригодность исходного сырья можно определять перед использованием на основании результатов, полученных при проведении реакции небольшого масштаба (то есть испытаний функциональной пригодности), что предпочтительнее, чем проведение только аналитических испытаний.
Производство (19.5)
634. (19.50) Производство ФС, предназначенных для клинических исследований, необходимо фиксировать в лабораторных журналах, в записях на серию или с помощью других подходящих средств. Эти документы должны включать информацию об использовании материалов, об оборудовании, технологическом процессе, а также научные наблюдения.
635. (19.51) Ожидаемые выходы продукции могут отличаться от ожидаемых выходов продукции в процессах, выполняемых в промышленном масштабе, и быть менее определенными по сравнению с ними. Расследования причин отклонений от величины ожидаемого выхода не требуется.
Валидация (19.6)
636. (19.60) Если произведена одна серия ФС либо если изменения процесса во время разработки ФС делают воспроизводство серий затруднительным или неточным, валидация процесса производства ФС, предназначенной для клинических исследований, обычно нецелесообразна. На этой стадии разработки качество ФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки и при необходимости квалификации оборудования.
637. (19.61) Если серии производятся для коммерческого использования, валидацию процесса необходимо проводить в соответствии с пунктами 511 - 539 настоящих Правил, даже если такие серии производятся в опытном или опытно-промышленном масштабе.
Изменения (19.7)
638. (19.70) Производитель должен вносить соответствующие изменения во время разработки по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение в технологическом процессе, спецификациях или методиках испытаний необходимо надлежащим образом регистрировать.
Лабораторный контроль (19.8)
639. (19.80) Несмотря на то, что аналитические методики, используемые для оценки серии ФС, предназначенной для клинических исследований, могут еще не пройти валидацию, они должны быть научно обоснованы.
640. (19.81) Производитель должен организовать систему хранения архивных образцов всех серий. Эта система должна обеспечивать сохранение достаточного количества каждого архивного образца в течение установленного периода времени после одобрения, завершения или отзыва заявки на регистрацию.
641. (19.82) Определение даты истечения срока годности и даты проведения повторных испытаний, как указано в пунктах 504 - 507 настоящих Правил, применимо по отношению к существующим ФС, предназначенным для клинических исследований. Для новых ФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, требования, указанные в пунктах 504 - 507 настоящих Правил, обычно не применяются.
Документация (19.9)
642. (19.90) Система документации должна гарантировать, что информация, полученная в ходе разработки и производства ФС, предназначенных для клинических исследований, будет должным образом оформлена документально и доступна для использования.
643. (19.91) Разработка и применение аналитических методик, используемых для подтверждения выпуска серии ФС, предназначенной для клинических исследований, должны быть оформлены документально.
644. (19.92) Производитель должен разработать и внедрить систему хранения записей по производству и контролю и соответствующей документации. Эта система должна обеспечивать хранение записей и документов в течение установленного периода времени после одобрения, завершения или отзыва заявки на регистрацию.
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ (20)
645. Для целей настоящей главы кроме терминов и определений, предусмотренных главой II настоящих Правил, используются также следующие основные понятия:
бионагрузка - уровень и вид микроорганизмов (например, неприемлемые или допустимые микроорганизмы), которые могут присутствовать в исходном сырье, исходном сырье для производства фармацевтической субстанции, промежуточной продукции или в фармацевтической субстанции. Бионагрузку не следует считать контаминацией, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не обнаружены микроорганизмы, определяемые как недопустимые;
вспомогательные материалы - материалы, за исключением растворителей, которые являются вспомогательными при производстве промежуточной продукции или фармацевтической субстанции и сами по себе не участвуют в химической или биологической реакции (например, фильтрующие материалы, активированный уголь);
выход ожидаемый - количество материала или процент от теоретического выхода, ожидаемые на любой соответствующей стадии технологического процесса, основанные на данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях;
выход теоретический - количество, которое определено на основании количества используемого материала и может быть произведено на любой соответствующей стадии технологического процесса при условии отсутствия каких-либо потерь или отклонений в условиях реального технологического процесса;
дата истечения срока годности - дата, указанная на упаковке и (или) этикетках фармацевтической субстанции и обозначающая период времени, в течение которого при хранении в установленных условиях характеристики фармацевтической субстанции должны оставаться в пределах спецификаций, и по истечении которого фармацевтическую субстанцию нельзя использовать;
дата повторного испытания - дата проведения повторного контроля материала для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования;
исходное сырье для производства фармацевтической субстанции - сырье, промежуточная продукция или другие фармацевтические субстанции, которые используются для производства фармацевтических субстанций и входят в структуру фармацевтической субстанции в качестве важного структурного фрагмента. Исходное сырье для производства фармацевтической субстанции может быть приобретено производителем по договору у одного или нескольких поставщиков, либо может производиться им самостоятельно. Исходное сырье для производства фармацевтической субстанции, как правило, имеет установленные химические свойства и структуру;
компьютерная система - группа компонентов аппаратного обеспечения и соответствующего программного обеспечения, спроектированная и смонтированная таким образом, чтобы выполнять определенную функцию или набор функций;
контаминация - нежелательное внесение примесей химической или микробиологической природы или инородных веществ в исходное сырье, промежуточную продукцию или ФС во время технологического процесса, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортировки;
критерии приемлемости (допустимые нормы) - числовые пределы, интервалы или другие соответствующие меры для принятия результатов испытаний;
критический - термин, относящийся к производственной стадии, условию технологического процесса, требованию испытаний или любому другому существенному параметру или предмету, которые должны контролироваться в пределах заданных критериев для обеспечения соответствия лекарственного средства и (или) фармацевтической субстанции утвержденной спецификации;
материал - общее понятие, обозначающее сырье (исходное сырье, реактивы, растворители), вспомогательные материалы, промежуточную продукцию, фармацевтическую субстанцию, упаковочные материалы, материалы для маркировки;
маточная жидкость - остаточная жидкость после процессов кристаллизации или выделения. Маточная жидкость может содержать непрореагировавшие вещества, промежуточные продукты, некоторые количества фармацевтической субстанции и (или) примесей. Она может быть использована для дальнейшей обработки;
обеспечение качества - совокупность всех организационных мероприятий, направленных на обеспечение того, чтобы все лекарственные средства и (или) фармацевтические субстанции имели качество, необходимое для их предполагаемого применения, а все системы качества поддерживались в рабочем состоянии;
отклонение - отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта;
переработка - проведение одной или нескольких стадий, отличающихся от установленного производственного процесса, с целью обработки такой промежуточной продукции или фармацевтической субстанции, которая не соответствует стандартам или спецификациям, для получения промежуточной продукции или фармацевтической субстанции приемлемого качества (например, перекристаллизация с помощью другого растворителя);
подписано, подпись - подпись лица, которое выполняло определенное действие или осуществляло проверку. Эта подпись может быть в виде инициалов, полного рукописного варианта фамилии, имени и отчества (при наличии), рукописной подписи, личной печати или аутентичной и защищенной электронной подписи;
подразделение (подразделения) качества - подразделение, которое независимо от производства и выполняет обязанности как по обеспечению качества, так и по контролю качества. Это могут быть либо отдельные подразделения обеспечения качества и контроля качества, либо одно лицо или группа лиц в зависимости от масштаба и структуры организации;
примесь - любой компонент, присутствующий в промежуточной продукции или фармацевтической субстанции, наличие которого нежелательно;
производитель, работающий по договору - производитель, выполняющий определенный вид производственной деятельности по поручению первоначального производителя;
протокол валидации - документально оформленный план, указывающий, как следует проводить валидацию, и определяющий критерии приемлемости. В частности, в протоколе валидации производственного процесса должны быть указаны технологическое оборудование, критические параметры процесса и его рабочие режимы, характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые необходимо собрать, количество валидационных циклов и приемлемые результаты испытаний;
профиль примесей - описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в фармацевтической субстанции;
растворитель - неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве среды для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточной продукции или фармацевтической субстанции;
стандартный образец, вторичный - субстанция установленного качества и чистоты, что доказано посредством сравнения с первичным стандартным образцом, используемая в качестве стандартного образца для текущих лабораторных анализов;
стандартный образец, первичный - субстанция, которая является подлинным веществом, что было доказано с помощью расширенных аналитических испытаний, и которая должна обладать высокой степенью чистоты. Этот стандарт может быть: 1) получен из официально признанного источника или 2) получен посредством независимого синтеза, или 3) получен из используемого в производстве вещества с высокой степенью чистоты, или 4) приготовлен посредством последующей очистки вещества, используемого в производстве;
фармацевтические субстанции (ФС) - лекарственные средства в виде действующих веществ биологического, биотехнологического, минерального или химического происхождения, обладающие фармакологической активностью, предназначенные для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяющие их эффективность <*>.
--------------------------------
<*> Пункт 2 статьи 4 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, N 16, ст. 1815).
