Приложение 3. ТРЕБОВАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ

1. Для всех фармацевтических субстанций должны оцениваться показатели внешнего вида, количественного содержания и содержания продуктов деградации. Другие показатели, которые подвержены изменениям, тоже должны быть изучены, если это применимо.

2. Для лекарственных препаратов показатели внешнего вида, количественного содержания фармацевтической субстанции и содержания продуктов деградации должны оцениваться для всех лекарственных форм, также как и содержание консервантов и антиоксидантов, если это применимо для данного лекарственного препарата.

3. Должна контролироваться микробиологическая чистота многодозовых стерильных и нестерильных лекарственных форм. Провокационные исследования необходимо проводить по меньшей мере в начале и конце срока годности лекарственного препарата. Такие исследования обычно должны быть включены в программу разработки лекарственного препарата, например, в рамках формализованных исследований стабильности.

Контроль микробиологической чистоты в дальнейших исследованиях стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций не проводится, если только не были сделаны изменения, которые могут повлиять на уровень микробиологических показателей качества.

4. Не все параметры, указанные в пунктах 6 - 16 настоящего документа, должны быть проверены в каждой точке контроля. Это в первую очередь относится к исследованию на стерильность, которое можно проводить для большинства стерильных лекарственных препаратов в начале и конце периода исследований стабильности. При проведении исследований на пирогенность и бактериальные эндотоксины допускается ограничиться исследованием на момент выпуска. Для стерильных лекарственных форм, содержащих сухие материалы (порошки или лиофилизаты) и растворы, упакованные в запаянные стеклянные ампулы, микробиологические исследования допускается проводить только в исходной точке контроля. Микробиологическая чистота жидкостей, упакованных в стеклянные контейнеры с эластичными элементами укупорки или контейнеры из полимерных материалов, должна анализироваться как минимум в начале и конце исследования стабильности. Если данные долгосрочных исследований, представленные в уполномоченный орган государства - члена Евразийского экономического союза, на момент регистрации лекарственного препарата не охватывают весь срок годности, необходимо также представить данные об уровне микробиологической чистоты в последней точке контроля.

    5.  Перечень  исследований, представленный в Требованиях к исследованию
стабильности   лекарственных   препаратов  и  фармацевтических  субстанций,
утвержденных   Решением   Коллегии  Евразийской   экономической    комиссии
от            2018  г. N     (далее - Требования), для каждой лекарственной
формы,  не  является  исчерпывающим.  В  то  же  время не все приведенные в
Требованиях  виды  исследований  должны  включаться в протокол исследования
стабильности  конкретного  лекарственного препарата (например, исследование
на  запах  должно проводиться только в случае необходимости и с соблюдением
требований безопасности при проведении данного исследования).

Если существует вероятность того, что контакт укупорки с лекарственным препаратом повлияет на его стабильность или произойдут изменения в системе "контейнер - укупорка", то в протокол исследования стабильности лекарственного препарата дополнительно вводится показатель "положение" (обычное и перевернутое).

6. Таблетки. Необходимо провести исследование на растворение или распадаемость (при необходимости), содержание воды и прочность на истирание (для таблеток без оболочки).

7. Капсулы. Для твердых желатиновых капсул необходимо провести исследование на хрупкость, растворение или распадаемость (при необходимости), содержание воды и микробиологическую чистоту.

Для мягких желатиновых капсул необходимо провести исследование на растворение или распадаемость (при необходимости), микробиологическую чистоту, pH, герметичность и склеивание.

8. Эмульсии, суспензии и растворы для приема внутрь. Необходимо провести исследование на образование осадка, прозрачность (для растворов), pH, вязкость, экстрагируемые вещества и микробиологическую чистоту.

Для суспензий дополнительно необходимо провести исследование на дисперсность, реологические свойства, средний размер частиц и их распределение. Также оцениваются полиморфные превращения (если применимо), возможно также проведение исследования преобразования полиморфов друг в друга (если применимо).

Для эмульсий дополнительно необходимо провести исследование на разделение фаз, средний размер и распределение диспергированных глобул.

9. Порошки и гранулы для приготовления раствора (суспензии) для приема внутрь. Следует определить содержание воды и время восстановления.

Восстановленные препараты, представляющие собой растворы или суспензии, после их приготовления в соответствии с указаниями, содержащимися в информации о лекарственном препарате, необходимо оценивать в соответствии с разделом VIII Требований на протяжении максимально рекомендованного периода применения такого восстановленного препарата.

10. Дозированные ингаляторы и назальные аэрозоли. Следует провести исследование показателей:

однородности содержания дозы;

заявленного в информации о лекарственном препарате числа приведений в действие клапана контейнера, при котором обеспечивается однородность содержания выбрасываемой из контейнера дозы;

аэродинамического распределения по размеру частиц;

микроскопической оценки;

содержания воды;

коэффициента утечки (герметичности);

степени микробной контаминации;

клапанной доставки (массы впрыска);

потери в массе;

насосной доставки;

чужеродных механических включений;

экстрагируемых и выделяемых веществ из пластических и эластомерных компонентов контейнера, укупорки и насоса.

Пробы необходимо хранить в вертикальном, перевернутом или боковом положении.

Для суспензионных аэрозолей необходимо провести микроскопический анализ внешнего вида компонентов клапана и содержимого контейнера на предмет наличия в них:

крупных включений;

изменения морфологии частиц фармацевтической субстанции;

содержания агломератов;

роста кристаллов;

чужеродных механических включений.

Также в рамках микроскопического анализа внешнего вида необходимо установить коррозию внутренней поверхности контейнера и износ прокладок.

11. Спреи назальные. Необходимо провести исследование показателей:

прозрачности (для растворов);

микробиологической чистоты;

значения pH;

механических включений;

однородности содержания действующего вещества в одном впрыске;

числа приведений в действие, удовлетворяющих требованию по однородности содержания в одном впрыске;

распределения по размеру капель или частиц;

потери в массе;

насосной доставки;

микроскопической оценки (суспензий);

инородных механических включений;

экстрагируемых и выделяемых веществ из пластических и эластомерных компонентов контейнера, укупорки и насоса.

12. Лекарственные формы для местного (наружного), глазного и ушного применения. В эту категорию включаются мази, кремы, пасты, гели, растворы, глазные капли и спреи для наружного применения.

В лекарственных препаратах для местного применения (включая глазные и ушные лекарственные препараты) необходимо провести исследование показателей:

прозрачности;

гомогенности,

значения pH;

способности к ресуспендированию (для лосьонов);

консистенции;

вязкости;

распределения частиц по размеру (для суспензий - если выполнимо);

микробиологической чистоты и потери в массе (при необходимости).

Оценка глазных и ушных лекарственных препаратов (например, кремов, мазей, растворов и суспензий) должна включать в себя следующие дополнительные параметры: стерильность, механические включения и извлекаемый объем.

Оценка спреев для наружного применения должна предусматривать анализ следующих дополнительных параметров:

давление;

потеря в массе;

общая извлекаемая масса;

скорость доставки;

микробиологическая чистота;

характер распыления;

содержание воды и распределение частиц по размеру (для суспензий).

13. Суппозитории. Необходимо провести исследование степени размягчения, распадаемости и растворения (при температуре 37 °C).

14. Парентеральные лекарственные препараты малого объема (1 мл или менее 1 мл). Необходимо провести исследование по следующим показателям:

цвет;

прозрачность (для растворов);

механические включения;

значение pH;

стерильность;

содержание эндотоксинов.

Исследования стабильности порошков для инъекционных растворов должны предусматривать оценку цвета, времени восстановления и содержания воды. Специальные параметры, подлежащие анализу через соответствующие интервалы на протяжении всего максимального срока применения восстановленного лекарственного препарата, при условии, что он хранится в условиях, указанных в информации о нем, включают в себя: прозрачность, цвет, pH, стерильность, пирогенность (содержание эндотоксинов) и механические включения. Может потребоваться мониторинг стерильности после восстановления препарата, например, в двухкамерных шприцах, если заявлено, что восстановление не приводит к потере стерильности.

Исследования стабильности суспензий для инъекций должны дополнительно включать в себя распределение частиц по размеру, дисперсность и реологические свойства.

Исследования стабильности эмульсий для инъекций должны дополнительно включать в себя разделение фаз, вязкость, средний размер и распределение частиц по размеру.

15. Парентеральные лекарственные препараты большого объема. Необходимо провести исследование по следующим показателям: цвет, механические включения, pH, стерильность, пирогенность (содержание эндотоксинов) и объем.

16. Трансдермальные пластыри. Необходимо провести исследование по следующим показателям: скорость высвобождения in vitro, герметичность, микробиологическая чистота (стерильность), прочность на отклеивание и адгезия при сдвиге.