Приложение 4. РУКОВОДСТВО ПО ДОКЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ БЕЗОПАСНОСТИ В ЦЕЛЯХ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Поисковые клинические исследования		Доклинические исследования
вводимая доза	начальная и максимальная дозы	исследование фармакологических свойств	исследования общетоксических свойств <1>	исследование генотоксичности <2> (прочие исследования)
Подход 1-й. Суммарная доза удовлетворяет всем следующим критериям: 100 мкг (без ограничений междозового интервала); 1/100 NOAEL; 1/100 фармакологически активной дозы (выраженной в мг/кг для внутривенного введения и в мг/м2 для перорального введения)	максимальная и начальная дозы могут быть одинаковыми, но не должны превышать суммарную кумулятивную дозу в 100 мкг	необходимо провести профилирование связывания с мишенями (рецепторами) in vitro. Для обоснования выбора дозы для человека необходимо располагать результатами установления соответствующих характеристик первичной фармакологии (механизма действия и (или) эффектов) на фармакологически значимой модели	расширенное исследование токсичности при однократном введении <3>, <4> на одном виде животных (обычно грызунах) при планируемом пути введения с данными по токсикокинетике или при внутривенном введении. Разрешается использовать максимальную дозу, в 1 000 раз превышающую клиническую дозу, выраженную в мг/кг для внутривенного введения и в мг/м2 поверхности тела для перорального введения	проведение исследований генотоксичности не требуется, однако в досье клинического исследования необходимо включить все проведенные исследования и оценку структурно-функциональной зависимости. Необходимо представить соответствующие фармакокинетические данные и дозиметрические показатели высокорадиоактивных веществ (например, веществ для ПЭТ-визуализации)
Подход 2-й. Выполнение всех следующих критериев: суммарная кумулятивная доза 500 мкг, максимум 5 введений с отмывочным периодом между введениями (6 или более фактических или прогнозируемых периодов полувыведения); каждая доза 100 мкг; каждая доза 1/100 NOAEL и 1/100 фармакологически активной дозы	максимальная суточная и начальная дозы могут быть одинаковыми, но не должны превышать суммарную кумулятивную дозу в 100 мкг	необходимо провести профилирование связывания с мишенями (рецепторами) in vitro. Для обоснования выбора дозы для человека необходимо располагать результатами установления соответствующих характеристик первичной фармакологии (механизма действия и (или) эффектов) на фармакологически значимой модели	7-дневное исследование токсичности при повторном (многократном) введении на одном виде животных (обычно грызунах) при планируемом пути введения с данными по токсикокинетике или при внутривенном введении. Необходимо включить данные о гематологии, биохимических исследованиях материала, некропсии и гистопатологии. Разрешается использовать максимальную дозу, в 1 000 раз превышающую клиническую дозу, выраженную в мг/кг для внутривенного введения и в мг/м2 для перорального введения	проведение исследований генотоксичности не требуется, однако в досье клинического исследования необходимо включить все проведенные исследования и оценку структурно-функциональной зависимости. Необходимо представить соответствующие фармакокинетические данные и дозиметрические показатели высокорадиоактивных веществ (например, веществ для ПЭТ-визуализации)
Подход 3-й. Исследования с однократным введением субтерапевтических доз или доз предполагаемого терапевтического диапазона	начальную дозу необходимо определить исходя из характера токсических данных, выявленных у наиболее чувствительного вида животных, и предполагаемой фармакологически активной дозы. Необходимо учесть вопросы выбора начальной дозы для человека исходя из требований соответствующих руководств, применяемых в государствах - членах Евразийского экономического союза (далее - государства-члены). Максимальной дозой может быть доза, обеспечивающая достижение NOAEL-экспозиции у наиболее чувствительного вида животных, в случае, если вся значимая токсичность, выявленная у животных, поддается мониторингу и обратима у человека	необходимо провести профилирование связывания с мишенями (рецепторами) in vitro. Для обоснования выбора дозы у человека необходимо располагать результатами установления соответствующих характеристик первичной фармакологии (механизма действия и (или) эффектов) на фармакологически значимой модели. Основной набор (батарея) исследований фармакологической безопасности	расширенное исследование токсичности при однократном введении грызунам и негрызунам <3> при клиническом пути введения с данными по токсикокинетике, гематологии, клинической биохимии, некропсии и гистопатологии. В этом случае максимальной дозой должна быть максимальная переносимая доза, максимальная достижимая доза или предельная доза	тест Эймса (или альтернативный метод, если проведение теста Эймса невозможно (например, в отношении антибактериального лекарственного препарата))
Подход 4-й. Дозирование до 14 дней в терапевтическом диапазоне, но не с целью оценки клинической максимальной переносимой дозы	При выявлении токсичности у 2 видов животных необходимо учесть вопросы выбора начальной дозы для человека исходя из требований соответствующих руководств, применяемых в государствах-членах. Если ни у одного вида животных токсичность не выявлена (то есть NOAEL являлись максимальными исследованными дозами, которые не были ограничены другим образом (например, не являлись максимальной достижимой дозой)) или выявлена только у одного вида животных, клинической начальной дозой должна стать доза, обеспечивающая прогнозируемое клиническое значение AUC (основанное или на межвидовом фармакокинетическом моделировании, или на преобразовании по мг/м2), что примерно равно 1/50 AUC при NOAEL у вида животных с меньшей экспозицией. Другие вопросы выбора начальной дозы для человека (например, исходя из прогнозируемой фармакодинамической активности) необходимо учитывать исходя из требований соответствующих руководств, применяемых в государствах-членах. В отсутствие токсичности у 2 видов животных максимальная клиническая доза не должна превышать 1/10 меньшей экспозиции (AUC), достигнутой у любого из видов животных при максимальной испытанной дозе. Если токсичность проявляется только у одного вида животных, максимальная клиническая доза не должна превышать NOAEL у того вида животных, у которого отмечалась токсичность, или AUC при максимальной испытанной дозе у вида, не проявившего токсичность, в зависимости от того, что меньше. Если у обоих видов животных выявлена токсичность, максимальная клиническая доза должна основываться на стандартных подходах к оценке риска, а в данном конкретном случае разрешается изучить клиническую максимальную переносимую дозу	необходимо провести профилирование связывания с мишенями (рецепторами) in vitro. Для обоснования выбора дозы для человека необходимо располагать результатами установления соответствующих характеристик первичной фармакологии (механизма действия и (или) эффектов) на фармакологически значимой модели. Основной набор (батарея) исследований фармакологической безопасности в дозах, совпадающих с дозами, использованными в токсикологических исследованиях	2-недельные исследования токсичности с повторным (многократным) введением грызунам и негрызунам с оценкой стандартных параметров и выбором дозы для животных на основе кратности экспозиции от ожидаемой клинической AUC при максимальной дозе	тест Эймса (или альтернативный метод, если проведение теста Эймса невозможно (например, в отношении антибактериального лекарственного препарата)) и тест (in vitro или in vivo), способный обнаружить повреждение хромосом у млекопитающих
Подход 5-й: дозирование до 14 дней, не превышающее продолжительность дозирования у негрызунов в терапевтическом диапазоне, но не с целью оценки клинической максимальной переносимой дозы	прогнозируемая величина экспозиции при начальной дозе не должна превышать 1/50 NOAEL у более чувствительного вида животных в мг/м2. Вопросы выбора начальной дозы для человека необходимо учитывать исходя из требований соответствующих руководств, применяемых в государствах-членах. Максимальная экспозиция у человека не должна превышать AUC при NOAEL у негрызунов или AUC при NOAEL у грызунов в зависимости от того, что меньше <5>	необходимо провести профилирование связывания с мишенями (рецепторами) in vitro. Для обоснования выбора дозы для человека необходимо располагать результатами установления соответствующих характеристик первичной фармакологии (механизма действия и (или) эффектов) на фармакологически значимой модели. Основной набор (батарея) исследований фармакологической безопасности в дозах, совпадающих с дозами, использованными в токсикологических исследованиях	стандартное 2-недельное исследование токсичности при повторном (многократном) введении грызунам (при обосновании того, что грызуны являются релевантным видом). Максимальная доза должна быть максимальной переносимой дозой, максимальной достижимой дозой или предельной дозой. Подтверждающее исследование на негрызунах (n = 3) в дозе, равной ожидаемой NOAEL-экспозиции у грызунов, продолжительностью не менее 3 дней и по меньшей мере с планируемой продолжительностью клинического исследования или исследование с эскалацией дозы у негрызунов продолжительностью не менее 3 дней и по меньшей мере планируемой продолжительностью клинического исследования при ожидаемой NOAEL-экспозиции у грызунов	тест Эймса (или альтернативный метод, если проведение теста Эймса невозможно (например, в отношении антибактериального лекарственного препарата)) и тест (in vitro или in vivo), способный обнаруживать повреждение хромосом у млекопитающих. В случае оценки in vivo ее разрешается провести в рамках токсикологического исследования на грызунах

--------------------------------

<1> Исследования общетоксических свойств необходимо проводить в соответствии с требованиями Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81.

<2> Дизайн и выбор дозы для исследований генотоксичности.

<3> В рамках расширенного исследования токсичности при однократном введении лекарственного препарата необходимо, как правило, оценить данные по гематологии, биохимии, некропсии и гистопатологии (только для контроля и максимальной дозы, если при максимальной дозе не обнаруживается патология, обусловленная применением препарата) лекарственного препарата после однократного введения с последующим изучением спустя 2 недели для оценки отсроченной токсичности и (или) восстановления. Стандартный дизайн исследований на грызунах предусматривает использование 10 особей каждого пола на группу, оцениваемых на следующий день после введения, и 5 особей каждого пола для дозы (доз), оцениваемой на 14-й день после введения лекарственного препарата. Стандартный дизайн исследований на негрызунах предусматривает использование 3 особей каждого пола во всех группах для оценки на 2 день и 2 особей каждого пола при дозе (дозах), оцениваемых на 14-й день.

<4> При подходе с исследованием микродоз разрешается проведение оценки обратимости (отсроченной токсичности) на 14-й день после однократного введения. Используемая доза необязательно должна быть максимальной, но она должна превышать клиническую дозу в 100 раз.

<5> При отсутствии нежелательных реакций в клинических исследованиях разрешается эскалация дозы выше AUC, если реакции, выявленные в токсикологических исследованиях, поддаются мониторингу, являются обратимыми и имеют низкую степень тяжести у человека.