2. РУКОВОДСТВО ПО ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОМУ И КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

34. Некоторые фармакокинетические параметры липосомальных лекарственных препаратов с позиции их функциональных характеристик у человека можно спрогнозировать на животных и, если применимо, на моделях на основе клеток. Однако выбор релевантных видов животных и моделей в целях изучения высвобождения действующего вещества из липосом in vivo следует обосновать, уделяя особое внимание кумуляции и удержанию в органах-мишенях, фармакокинетике и распределению.

35. Помимо системной экспозиции, следует подтвердить аналогичность распределения и элиминации. Эти исследования дают опорное подтверждение сопоставимости фармакокинетики липосомальных лекарственных препаратов, поскольку невозможно получить полную картину распределения у человека, опираясь только на данные по крови (плазме). По этой причине исследования необходимо проводить в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81, на видах животных, подходящих с точки зрения фармакологии и безопасности препарата. Воспроизведенный липосомальный лекарственный препарат необходимо произвести с помощью полномасштабного (промышленного) процесса производства, в доклинических исследованиях оптимально использовать ту же серию липосомального лекарственного препарата, которая будет в последующем изучена в опорных клинических исследованиях.

36. Необходимо тщательно продумать выбор временных точек и продолжительности взятия образцов, чтобы можно было точно количественно определить динамику изменения концентрации несвязанного и суммарного содержания действующего вещества и метаболита в тканях, уравновешивая необходимость количественного определения раннего высвобождения действующего вещества из липосом (например, в течение первых 15 минут) с необходимостью изучения персистенции действующего вещества в определенных тканях. Если исходя из возможностей существующих аналитических методов свободную концентрацию измерить невозможно, необходимо предпринять попытки сравнения концентрации метаболитов в органах-мишенях. Поскольку такие исследования предполагают разрушение образцов при отборе, число животных, подлежащих включению в исследование, зависит от числа временных точек отбора образцов, вариабельности тканевого распределения действующего вещества между особями и вариабельности, обусловленной проведением эксперимента (иссечения ткани, взвешивания, гомогенизации и пробоподготовке, а также биоаналитических источников вариабельности). Тщательный выбор времени отбора образцов повысит прецизионность получаемых результатов. Во избежание неудачных опорных исследований и неинтерпретируемости их результатов, в целях установления правильных доз, необходимой стратегии взятия образцов и числа используемых животных рекомендуется проводить пилотные исследования. Для анализа следует выбрать ткани, позволяющие определить безопасность и эффективность липосомального лекарственного препарата, а также ткани, обеспечивающие значимую часть процессинга (элиминации) липосом. В связи с ограниченностью опыта проведения таких исследований невозможно определить конкретные критерии сопоставимости распределения действующего вещества в тканях.

37. Рекомендуется использовать повторные (репликативные) дизайны исследований, в которых репликативно вводится по меньшей мере только референтный лекарственный препарат, иначе любые различия между воспроизведенным препаратом и референтным лекарственными препаратами не будут поддаваться интерпретации. С целью снижения вариабельности результатов следует предусмотреть использование правильно выбранного внутреннего стандарта. Полученные данные следует представлять различными способами, в том числе приводя различия в фармакокинетических параметрах между лекарственными препаратами, а также визуальные сравнения профилей "концентрация - время" для каждого вида ткани и для каждого аналита. Все оценки и способы представления данных необходимо сопроводить вычислением неопределенности (например, доверительными интервалами). Необходимо проанализировать клинические последствия всех выявленных различий в распределении действующего вещества в тканях между воспроизведенным препаратом и референтным препаратом.