1. Общие положения
1. Общие положения 
25. Документация, необходимая для регистрации липосомального лекарственного препарата, разрабатываемого в качестве аналога референтного липосомального лекарственного препарата, должна быть достаточно детализирована, чтобы гарантировать обоснованность заключения об эквивалентной безопасности и эффективности по отношению к референтному лекарственному препарату. Доклинические исследования проводятся до начала клинических исследований и, как правило, предусматривают сравнительное изучение фармакокинетики (включая распределение в тканях), токсикологию и фармакодинамику. Однако сложность конкретного липосомального лекарственного препарата определяет возможность уменьшения объема сравнительных доклинических исследований, и, при наличии такой возможности, исключение конкретных исследований определяется в индивидуальном порядке.
26. При всесторонней оценке нового липосомального лекарственного препарата данные, полученные по результатам фармацевтических, доклинических и клинических исследований, следует анализировать как единое целое. Например, если по результатам доклинических исследований выявлены какие-либо значимые отличия липосомального лекарственного препарата, разрабатываемого в качестве аналога референтного лекарственного препарата, рекомендуется провести критическую переоценку физико-химических характеристик такого липосомального лекарственного препарата, чтобы до начала клинических исследований выяснить возможные причины таких отличий. Различия в данных, полученных при изучении аналогичности воспроизведенного липосомального лекарственного препарата референтному липосомальному лекарственному препарату, позволяют сделать заключение об отсутствии сопоставимости таких липосомальных лекарственных препаратов и являются основанием для формулировки соответствующего заключения уполномоченными органами государств-членов при рассмотрении заявления о регистрации такого лекарственного препарата.
27. Если действующее вещество вводится в виде липосомального лекарственного препарата, обнаруживаются существенные изменения фармакокинетических характеристик. Так объем распределения и клиренс могут снижаться, а период полувыведения увеличиваться. Клиренс липосомального действующего вещества зависит от:
клиренса самого липосомального носителя;
скорости высвобождения связанного действующего вещества из липосомального носителя;
клиренса и метаболизма несвязанного действующего вещества после его высвобождения.
Скорость и место высвобождения действующего вещества in vivo - ключевой параметр, влияющий на токсичность и эффективность.
Следовательно, фармакокинетику воспроизведенного липосомального лекарственного препарата следует всегда сравнивать с фармакокинетикой референтного липосомального лекарственного препарата. Применимы лишь некоторые аспекты традиционного подхода к изучению биоэквивалентности, а в некоторых случаях необходимо вводить дополнительные требования, определяемые в индивидуальном порядке.
28. В сравнительных фармакокинетических исследованиях необходимо подтвердить не только аналогичность общей экспозиции несвязанного и связанного в липосому действующего вещества (в пунктах 39 и 45 настоящего Руководства указаны аналиты, подлежащие определению в доклинических и клинических исследованиях), но и с их помощью них необходимо также подтвердить аналогичность параметров распределения и клиренса.
