1. Расчет допустимой ежедневной экспозиции (PDE)
1. Расчет допустимой ежедневной экспозиции (PDE) 
11. Процедура, описанная в настоящем Руководстве, для установления пределов допустимого воздействия на здоровье человека по остаточным количествам действующего вещества (контаминанта) основывается на методе расчета допустимой ежедневной экспозиции (PDE). PDE представляет собой специфичную для вещества дозу, которая не вызовет нежелательный эффект (если индивид на протяжении всей жизни подвергается ежедневной экспозиции в дозе, равной ей или ниже).
Расчет PDE предусматривает:
выявление рисков путем анализа всех значимых данных;
определение критических эффектов;
установление NOAEL, в отношении явлений, признанных критическими эффектами;
использование ряда поправочных коэффициентов для учета влияния различных видов неопределенности.
PDE рассчитывается по формуле:
где:
NOAEL - доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта;
F1 - коэффициент, учитывающий поправку на экстраполяцию между видами животных;
F2 - коэффициент, учитывающий межиндивидуальную вариабельность;
F3 - коэффициент, учитывающий исследования токсичности с многократным дозированием короткой продолжительности (то есть менее 4 недель);
F4 - коэффициент, который применяется в случаях опасных видов токсичности действующего вещества (контаминанта) (например, негенотоксической канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности);
F5 - переменный коэффициент, который применяется в случае если не установлена доза, не оказывающая эффекта.
12. Для ветеринарных лекарственных средств используется PDE-подход для установления допустимых пределов воздействия на здоровье животного на основе установления предельных значений контаминирующих факторов у разных целевых видов животных. Значения пределов воздействия на здоровье, установленных для животных, не используются для установления пределов воздействия экспозиций действующих веществ (контаминантов) на здоровье человека.
13. Необходимым подходом к установлению пределов воздействия на здоровье человека является расчет PDE на основании данных об экспозиции действующего вещества (контаминанта) у человека. В этом случае допустимая степень контаминации рассчитывается на основании PDE для человека, даже если контаминируемое лекарственное средство является ветеринарным лекарственным средством. Такой подход аналогичен подходу, при котором PDE используется для расчета предельного содержания остаточных растворителей в лекарственном средстве, применяемому при производстве ветеринарных лекарственных средств.
14. При определении предельных значений действующего вещества (контаминанта) необходимо учитывать вводимую дозу лекарственного препарата, которая будет зависеть от массы тела используемого вида животного. Для этого при расчете PDE необходимо использовать значение дозы выраженное в виде мг/кг массы тела животного (то есть использовать коэффициент поправки на массу, равный 1), не в виде значения дозы для всего животного в целом. Если в информации о лекарственном средстве, которое выпускается на производственной (технологической) линии после лекарственного средства для которого рассчитывается предел воздействия на здоровье человека, указывается суточная доза для пациента, а не доза в мг/кг массы тела, то для расчета дозы лекарственных средств для медицинского применения переведенной в мг/кг массы тела следует использовать значение массы тела в 50 кг принятое за стандартную массу тела человека. Для лекарственных средств для ветеринарного применения дозы указываются в мг/кг массы тела. Если это невозможно, следует исходить из массы тела, равной 1 кг, поскольку она будет отражать нижнюю границу массы тела животного.
15. Если лекарственное средство может подвергнуться контаминации остаточным количеством действующего вещества и является ветеринарным лекарственным средством, вводимым продуктивным животным, то используемое предельное значение переноса действующего вещества (контаминанта) должно учитывать как безопасность релевантного вида животного, так и безопасность потребителей. В связи с этим необходимо подтвердить с помощью моделирования сценария наихудшей экспозиции действующего вещества (контаминанта), что ни релевантный вид животного, ни потребитель не подвергнутся экспозиции остаточным количеством действующего вещества, превышающим PDE.
16. Допускается использовать подходы, альтернативные определению NOAEL при установлении явного нежелательного эффекта, такие как ориентировочная доза (Benchmark dose).
17. Допускается использовать иные подходы при обосновании установления допустимых пределов воздействия на здоровье при представлении их научного обоснования.
Требования, предъявляемые к токсикологическим
и фармакологическим данным необходимым
для выявления опасностей
18. Выявление опасностей - это качественная оценка индивидуальных свойств действующего вещества (контаминанта), способных вызывать нежелательные эффекты. С целью выявления опасностей необходимо провести анализ всех доступных данных о каждом действующем веществе (контаминанте) у животных и человека. К данным, необходимым для выявления опасностей относятся:
доклинические фармакодинамические данные;
исследования токсичности с многократным дозированием;
исследования канцерогенности;
исследования генотоксичности in vitro и in vivo;
исследования репродуктивной и онтогенетической токсичности;
клинические данные (терапевтические и нежелательные эффекты).
Доступность данных о действующем веществе будет варьироваться в зависимости от стадии разработки лекарственного препарата и показания к его применению. Если данные неполные, то выявленные пробелы потребуют критической оценки с точки зрения влияния отсутствия таких данных на установление допустимых пределов воздействия на здоровье человека.
Идентификация критических эффектов
19. К критическим эффектам относятся наиболее чувствительные к изменению дозы действующего вещества (контаминанта) нежелательные эффекты, выявленные в доклинических токсикологических исследованиях, при отсутствии доказательств (например, по результатам проведения исследований in vitro, при наличии фармакодинамических данных и т.д.), что такие сведения незначимы для человека или целевых животных. К критическим эффектам также относятся любые фармакологические и нежелательные эффекты.
Установление значения NOAEL
20. Для всех выявленных критических эффектов необходимо установить NOAEL.
21. Если критический эффект отмечается в нескольких исследованиях на животных, для расчета значения PDE следует использовать NOAEL, регистрируемую при наименьшей дозе действующего вещества (контаминанта).
22. Если NOAEL неизвестна, допускается использовать наименьшую дозу, оказывающую явный нежелательный эффект (LOAEL).
23. NOAEL, основанная на клинических фармакодинамических эффектах, должна соответствовать высшей испытанной дозе, признанной терапевтически неэффективной.
Использование поправочных коэффициентов
24. PDE рассчитывается путем деления значения NOAEL установленного для критического эффекта на разные поправочные коэффициенты (коэффициенты безопасности, коэффициенты неопределенности, коэффициенты оценки) для учета влияния различных видов неопределенности и для обеспечения экстраполяции значения NOAEL на достоверную и надежную дозу действующего вещества (контаминанта), не вызывающую явного нежелательного эффекта у человека или релевантного вида животного.
25. Поправочные коэффициенты F1 - F5 учитывают следующие источники неопределенности:
F1 - коэффициент (значения которого находятся в диапазоне 2 - 12) поправки на экстраполяцию между видами животных;
F2 - коэффициент (равный 10), учитывающий межиндивидуальную вариабельность;
F3 - коэффициент (равный 10), учитывающий исследования токсичности с многократным дозированием короткой продолжительности (то есть менее 4 недель);
F4 - коэффициент (1 - 10), который применяется в случаях развития тяжелых токсических реакций (например, негенотоксической канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности);
F5 - переменный коэффициент, который применяется в случае если не установлена доза, не оказывающая эффекта. Если известна только наименьшая доза, оказывающая явный нежелательный эффект, в зависимости от тяжести токсического действия действующего вещества (контаминанта) используют коэффициент вплоть до 10.
26. Использование дополнительных поправочных коэффициентов учета остаточной неопределенности, не охваченной коэффициентами перечисленными в пункте 25 настоящего Руководства, допустимо, если они обоснованы научными данными и представлен достаточный анализ, обосновывающий их применение (например, при отсутствии данных о репродуктивной и онтогенетической токсичности действующего вещества (контаминанта) (подраздел 4 раздела V настоящего Руководства)).
27. Использование поправочных коэффициентов должно быть обосновано. Допускается руководствоваться указаниями по выбору поправочных коэффициентов F1 и F4, приведенными в научных руководствах по токсикологии, при этом в обосновании стратегии установления допустимой ежедневной экспозиции (PDE) (в соответствии с приложением к настоящему Руководству) следует приводить библиографическую ссылку на такие руководства.
28. При расчете PDE основанном на токсикологических данных полученных у человека допустимо отказаться от использования коэффициента F2 и (при наличии научного обоснования) коэффициента F5. При достаточном научном обосновании могут использоваться иные поправочные коэффициенты, значения которых отличаются от значений, установленных по умолчанию для поправочных коэффициентов, приведенных в пункте 25 настоящего Руководства.
Выбор окончательного значения PDE
29. Если обнаружено несколько критических эффектов, приводящих к расчету нескольких значений PDE, необходимо представить соответствующее обоснование и выбрать наиболее подходящую PDE для использования ее при валидации процесса очистки. По умолчанию используется минимальное из полученных значений PDE.
