4. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 12.03.2019 N 8 "О Руководстве по подбору дозы лекарственных препаратов"

24. В исследованиях, направленных на сбор сведений о кривой зависимости "доза - эффект", необходимо тщательно изучить всю базу данных на предмет таких сведений. При этом необходимо учитывать ограничения, накладываемые определенными дизайнами исследований. Например, во многих исследованиях доза титруется на повышение в целях достижения безопасности применения лекарственного препарата. Поскольку большинство нежелательных реакций на лекарственный препарат возникает рано и может купироваться по мере продолжения лечения, может быть сделан ошибочный вывод о том, что повышенная частота нежелательных реакций возникает при меньших дозах. Аналогично в исследованиях, в которых подбор дозы осуществляется до желаемого ответа у пациентов, те пациенты, которые нечувствительны к лекарственному препарату, скорее всего будут получать более высокие дозы, что может привести к формированию явной, но ошибочной кривой зависимости "доза - эффект", которая имеет перевернутый U-образный вид.

Несмотря на указанные риски формирования неправильного вывода, необходимо проанализировать все имеющиеся клинические данные на предмет дозозависимых влияний ковариаты, используя метод многомерного анализа или иной подходящий метод, даже если по результатам анализов выдвигаются преимущественно гипотезы, а не однозначные выводы. Например, влияние обратной зависимости массы тела или клиренса креатинина может отражать закономерность, обусловленную зависимостью "доза - эффект". Если в ходе исследований осуществлялся фармакокинетический скрининг (получение небольшого количества измерений равновесной концентрации лекарственного препарата в крови у большинства пациентов, участвующих в исследованиях II и III фаз разработки лекарственного препарата), или использовались другие подходы для определения концентрации лекарственного препарата в крови, можно выявить зависимость желательных эффектов и нежелательных реакций от концентрации лекарственного препарата в крови. Такая зависимость может служить убедительным подтверждением зависимости ответа от концентрации лекарственного препарата или потребовать проведения дальнейшего изучения.