I. Общие положения
I. Общие положения 
1. Настоящее Руководство разработано в целях единообразного применения методологии токсикокинетических исследований и выработки рекомендаций по разработке стратегий исследований в токсикокинетике. В настоящем Руководстве приведены подходы к интеграции фармакокинетических исследований в токсикологические исследования, которые позволяют изучить и оценить токсикологические данные и способствуют разработке рациональных дизайнов исследований.
2. В настоящем Руководстве токсикокинетика рассматривается только с точки зрения разработки лекарственных препаратов для медицинского применения.
Основной целью токсикокинетики является описание системной экспозиции введенного действующего вещества (соединения), достигаемой у животных, используемых в токсикологических исследованиях.
3. Токсикокинетические исследования проводятся, как правило, в рамках токсикологических исследований и описываются в настоящем Руководстве как сопутствующие токсикокинетические исследования. Альтернативным вариантом получения токсикокинетических данных является получение их в рамках других вспомогательных исследований, моделирующих условия проведения токсикологических исследований.
4. Токсикокинетические исследования позволяют получить фармакокинетические данные при повторном (многократном) введении действующих веществ исследуемым видам животных при мониторинге соответствующих параметров и тем самым избежать дублирования таких исследований. Оптимальный дизайн сбора данных обеспечит снижение требуемого количества животных.
5. Различные составляющие общей программы доклинического изучения фармакокинетики и метаболизма могут вносить существенный вклад в изучение и оценку токсикологических данных. Вместе с тем токсикокинетические данные описывают фармакокинетику нового действующего вещества при его введении в токсических дозах в токсикологических исследованиях.
6. Токсикокинетика является составной частью программы доклинических исследований и должна повышать ценность получаемых токсикологических данных в рамках токсикологических исследований и при сопоставлении с данными клинических исследований в рамках оценки рисков для качества и безопасности лекарственных препаратов для человека. Несмотря на интеграцию токсикокинетики в токсикологические исследования и ее связующую роль между доклиническими и клиническими исследованиями, основной задачей является изучение и оценка результатов токсикологических исследований, а не установление характеристик базовых фармакокинетических параметров исследуемого вещества.
7. Поскольку разработка лекарственного препарата является динамическим процессом, предусматривающим непрерывную обратную связь между доклиническими и клиническими исследованиями, проведение строго регламентированных процедур по применению токсикокинетики не рекомендуется. Сбор токсикокинетических данных во всех исследованиях не требуется, необходимость получения подобных данных должна быть обоснована результатами научного анализа. Необходимость получения токсикокинетических данных и степень оценки экспозиции в отдельных исследованиях токсичности должны основываться на гибком пошаговом подходе и принятии решений в каждом конкретном случае для получения достаточной информации об анализе рисков и оценке безопасности лекарственного препарата.
8. Условные обозначения фармакокинетических параметров приведены в приложении N 8 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2019 г. N 85.
9. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:
"анализ профиля" - анализ образцов матрицы (например, 4 - 8) в рамках интервала дозирования для определения Cmax и (или) C(время) и площади под кривой "концентрация в матрице - время" (AUC);
"аналит" - химическое вещество, анализируемое в выбранных биологических образцах;
"валидация" - подтверждение правильности, прецизионности, воспроизводимости, функции отклика (линейности) и специфичности аналитического метода в отношении изучаемой матрицы и определяемого в количественном выражении аналита;
"матрица" - биологическая жидкость (плазма, моча, сыворотка и др.), кровь или другая ткань, подлежащие анализу;
"мониторинг" - отбор небольшого количества (например, 1 - 3) образцов матрицы в течение интервала дозирования для определения Cmax или C(время);
"подтверждающие данные" - данные, включенные в дизайн исследования токсичности для изучения 2 отдельных этапов: подтверждения экспозиции у лабораторных животных с достижением соответствующих уровней системных концентраций действующего вещества (соединения) и (или) его метаболита (метаболитов) и подтверждения приемлемости метаболического профиля исследуемого вида животных. Подтверждающие данные, как правило, получают по результатам исследований метаболизма у животных, а также исследований с участием человека;
"сопутствующие токсикокинетические исследования" - исследования, проводимые в рамках исследования токсичности у всех животных, либо у соответствующих подгрупп, либо у дополнительной группы лабораторных животных;
"спутниковые группы" - группы лабораторных животных, включенные в дизайн и план проведения исследования токсичности, получающие вмешательство и содержащиеся в условиях, аналогичных условиям содержания и вмешательству, получаемому лабораторными животными в основном исследовании, но используемые только в сопутствующем токсикокинетическом исследовании;
"токсикокинетика" - получение в целях оценки системной экспозиции, фармакокинетических данных в рамках проведения доклинических токсикологических исследований или в специально спланированных вспомогательных исследованиях. Указанные данные используются для интерпретации результатов токсикологических исследований и их значимости для клинической безопасности;
"экспозиция" - воздействие действующего вещества (соединения), в том числе и его метаболита (метаболитов), выражаемое его фармакокинетическими параметрами, указывающими на местную или системную нагрузку на исследуемый вид животных. Наиболее часто используемыми фармакокинетическими параметрами являются площадь под кривой "концентрация в матрице - время" (AUC) и (или) максимальная концентрация в матрице (Cmax), или при любом другом выбранном моменте времени (C(время)) в рамках интервала дозирования. В определенных случаях более подходящими являются другие фармакокинетические параметры.
