2. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 03.11.2020 N 19 "О Руководстве по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов"

120. Совокупность субъектов исследования, данные которых будут включены в основные анализы, необходимо определить в статистическом разделе протокола клинического исследования. Следует предусмотреть документирование сведений о всех субъектах, в отношении которых были инициированы процедуры клинического исследования (например, вступительный период). Содержание документируемых сведений о субъекте зависит от детальных особенностей конкретного исследования, но во всех возможных случаях необходимо по меньшей мере собирать демографические и исходные данные о состоянии заболевания.

121. Если все субъекты, рандомизированные для клинического исследования, соответствовали всем критериям включения (невключения) в клиническое исследование, безупречно соблюдали все процедуры исследования без потерь для последующего наблюдения и обеспечили полные записи данных клинического исследования, то совокупность субъектов, включаемых в анализ, будет очевидна. Дизайн и проведение клинического исследования должны быть нацелены на максимальное соответствие такому идеалу, однако на практике возможность его полного достижения сомнительна. Следовательно, в статистическом разделе протокола клинического исследования необходимо заранее отразить ожидаемые проблемы с точки зрения того, как они будут влиять на подлежащие анализу субъекты и данные. Протокол клинического исследования должен также устанавливать процедуры, направленные на минимизацию всех ожидаемых недочетов при проведении клинического исследования, способных помешать удовлетворительному анализу, включая различные виды нарушений протокола клинического исследования, наличие исключенных из клинического исследования субъектов и отсутствующих значений. Протокол клинического исследования должен предусматривать способы снижения частоты подобных проблем и методы решения проблем, возникающих при анализе данных. Возможные изменения в способе обработки нарушений протокола при анализе данных, следует определить во время ослепленной проверки. Желательно выяснить время возникновения каждого важного нарушения протокола клинического исследования, его причины и влияние на результат клинического исследования. В отчете о клиническом исследовании необходимо документировать частоту и вид нарушений протокола клинического исследования, отсутствующие значения и другие проблемы, а также описать их потенциальное влияние на результаты клинического исследования.

122. Решения, касающиеся анализируемой совокупности, должны опираться на следующие принципы:

а) минимизация систематических ошибок;

б) недопущение инфляции ошибки I рода.

Полная анализируемая совокупность

123. Принцип "по намерению лечить" подразумевает включение в первичный анализ всех рандомизированных пациентов. Следование указанному принципу требует полного последующего наблюдения за всеми рандомизированными субъектами на предмет исследуемых исходов. На практике такой идеал труднодостижим вследствие ряда причин. В настоящем Руководстве понятие "полная анализируемая совокупность" используется для описания анализируемой совокупности, которая максимально полно и близко соответствует принципу "по намерению лечить" с включением всех рандомизированных субъектов.

124. Поддержание первоначальной рандомизации в анализе важно для предотвращения систематических ошибок и получения надежного основания для проведения статистических тестов. Во многих клинических исследованиях использование полной анализируемой совокупности является консервативной стратегией. Во многих ситуациях с ее помощью можно также дать оценку эффектам вмешательства, которая будет с большей вероятностью отражать таковые, наблюдаемые в последующей практике.

125. Существует ограниченное число обстоятельств, которые могут приводить к исключению рандомизированных субъектов из полной анализируемой совокупности, включая несоответствие основным критериям включения (невключения) (нарушение соответствия критериям отбора), случаи, когда субъект не принял ни одной дозы исследуемого лекарственного препарата, а также отсутствие каких-либо данных после рандомизации. Подобные исключения всегда подлежат обоснованию. Субъектов, не соответствующих критериям включения (невключения), можно исключить из анализа без возможности привнесения систематических ошибок только при следующих обстоятельствах:

а) критерий отбора измерен до рандомизации;

б) выявление соответствующих нарушений отбора полностью объективно;

в) все субъекты одинаково тщательно оцениваются на предмет нарушений соответствия отбору (иногда это труднодостижимо в открытом исследовании и даже в двойном слепом исследовании, если снятие ослепления данных происходит до такой проверки, что подчеркивает важность ослепленной проверки);

г) все выявленные нарушения критериев включения (невключения) исключены.

126. В некоторых случаях обоснованно исключить из совокупности всех рандомизированных субъектов тех субъектов, которые не принимали исследуемый лекарственный препарат. Принцип "по намерению лечить" будет сохранен, несмотря на исключение таких субъектов, при условии, что знание назначаемого вмешательства не могло повлиять на решение о начале вмешательства. В других ситуациях может быть необходимо исключение из совокупности всех рандомизированных субъектов любого субъекта, у которого отсутствуют какие-либо данные после момента рандомизации. Ни один анализ не считается полным, пока не рассмотрены потенциальные систематические ошибки, возникающие в связи с указанными конкретными и любыми другими исключениями.

127. Если используется полная анализируемая совокупность субъектов, нарушения протокола, возникающие после рандомизации, могут оказывать влияние на данные и выводы, особенно если их возникновение связано с назначенным вмешательством. В большинстве случаев включение данных таких субъектов в анализ допустимо и соответствует принципу "по намерению лечить". Особые проблемы возникают в отношении субъектов, исключенных из вмешательства после получения одной или более доз, которые не представляют данные после точки исключения, и субъектов, выбывших из-под последующего наблюдения по другим причинам, поскольку невключение указанных субъектов в полную анализируемую совокупность может серьезно подорвать подход к запланированному статистическому анализу данных. В этом контексте ценными являются измерения первичной переменной (переменных), выполненные в момент выхода субъекта из-под наблюдения независимо от причины или впоследствии собранные в соответствии с намеченным графиком оценки протокола клинического исследования, последующий сбор данных особенно важен в клинических исследованиях, первичной переменной (переменными) которой является смертность или развитие тяжелой формы заболевания. Намерение осуществлять сбор данных таким способом необходимо описать в протоколе клинического исследования. Для восполнения отсутствующих данных можно также использовать методы импутации (восполнения данных), спектр которых широко представлен от использования метода продвижения вперед последнего имеющегося наблюдения (LOCF) до сложных математических моделей.

128. Другие стратегии, направленные на обеспечение доступности измерений первичных переменных для каждого субъекта полной анализируемой совокупности, могут требовать некоторых предположений об исходах субъектов или более простого выбора исхода (например, успех - неуспех). Использование каждой из указанных стратегий необходимо описать и обосновать в статистическом разделе протокола клинического исследования, и понятно объяснить предположения, лежащие в основе всех используемых математических моделей. Необходимо также подтвердить устойчивость соответствующих результатов анализа, особенно если рассматриваемая стратегия могла сама по себе привести к систематическим ошибкам в оценке эффекта вмешательства.

129. Ввиду непредсказуемости некоторых проблем иногда предпочтительно отложить подробное описание путей их решения до ослепленной проверки данных в конце исследования. Если такие проблемы ожидаются, данный подход необходимо заранее отразить в протоколе клинического исследования.

Принцип "совокупность по протоколу" ("валидные случаи",
"выборка эффективности", "выборка поддающихся
оценке субъектов")

130. Принцип "совокупность по протоколу", иногда описываемый как валидные случаи, выборка эффективности или выборка поддающихся оценке субъектов, очерчивает подмножество субъектов полной анализируемой совокупности, являющихся более приверженными протоколу клинического исследования, и отвечает следующим характеристикам:

а) заранее определен минимальный объем назначенного вмешательства;

б) доступны измерения первичной переменной (переменных);

в) отсутствуют какие-либо грубые нарушения протокола клинического исследования, в том числе нарушения критериев включения (невключения).

131. Причины исключения субъектов из-за несоответствия принципу "совокупность по протоколу" необходимо определить до снятия ослепления, полностью охарактеризовать и документировать соответственно конкретному клиническому исследованию.

132. Использование принципа "совокупность по протоколу" может максимально увеличить возможность подтверждения новым вмешательством дополнительной эффективности в анализе и наиболее точно отразить научную модель, лежащую в основе протокола клинического исследования. Вместе с тем в зависимости от клинического исследования, соответствующие проверка гипотезы и оценка эффекта вмешательства могут быть консервативными или нет; систематическая ошибка, которая может оказаться серьезной, возникает по причине того, что следование протоколу клинического исследования может быть связано с вмешательством и исходом.

133. Необходимо в полной мере выявить и обобщить все проблемы, ведущие к исключению субъектов при формировании совокупности в соответствии с принципом "совокупность по протоколу", равно как и другие нарушения протокола клинического исследования. К данной группе нарушений протокола клинического исследования относятся ошибки в назначении вмешательств, применение запрещенного протоколом клинического исследования лекарственного препарата, низкая приверженность субъектов, их потеря для последующего наблюдения и отсутствующие данные. Надлежащей практикой является оценка закономерности возникновения таких проблем в группах вмешательств путем анализа частоты и времени до их возникновения.

Анализ одновременно полной анализируемой совокупности
и принципа "совокупность по протоколу"

134. В целом целесообразно подтвердить отсутствие чувствительности основных результатов исследования к альтернативным вариантам выбора анализируемой совокупности субъектов. В подтверждающих клинических исследованиях обычно необходимо планировать проведение анализа полной анализируемой совокупности, и соблюдение принципа "совокупность по протоколу", чтобы все выявленные различия между ними можно было подвергнуть открытому обсуждению и интерпретации. В некоторых случаях желательно более глубоко изучить зависимость чувствительности выводов к выбору анализируемой совокупности субъектов. Если при анализе полная анализируемая совокупность и принцип "совокупность по протоколу" приводят к принципиально одинаковым выводам, доверие к результатам исследования возрастает, однако необходимость исключения значительной доли субъектов из анализа принципа "совокупность по протоколу", будет вызывать сомнение в совокупной валидности результатов исследования.

135. Полная анализируемая совокупность и принцип "совокупность по протоколу" играют разные роли в исследованиях превосходства (нацеленных на подтверждение превосходства исследуемого препарата), исследованиях эквивалентности или исследованиях не меньшей эффективности (безопасности) (нацеленных на подтверждение сопоставимости исследуемого лекарственного препарата). В исследованиях превосходства полная анализируемая совокупность используется в первичном анализе (за редким исключением), поскольку это позволяет избежать избыточно оптимистичных оценок эффективности, возникающих в случае анализа принципа "совокупность по протоколу", так как неприверженные субъекты, включаемые в полную анализируемую совокупность, как правило, уменьшают оцениваемый эффект вмешательства. В исследованиях эквивалентности и исследованиях не меньшей эффективности (безопасности) использование полной анализируемой совокупности, как правило, нельзя отнести к консервативныму подходу, и ее роль необходимо тщательно изучить.