3. Характеристика показателей качества блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов
3. Характеристика показателей качества блок-сополимерных
мицеллярных лекарственных препаратов 
Показатели качества компонентов, входящих
в состав блок-сополимеров
15. Химический состав блок-сополимеров значительно влияет на физико-химические процессы, лежащие в основе самоорганизации полимера и, следовательно, размеры и физико-химические характеристики, а также стабильность in vitro и in vivo образующихся мицелл.
Ключевыми показателями качества компонентов, входящих в состав блок-сополимеров, являются:
химическая структура блок-сополимеров;
химическая природа и стабильность химической связи для конъюгата "блок-сополимер - действующее вещество";
профиль примесей (например, макромолекулярных примесей).
Показатели качества блок-сополимерных мицеллярных
лекарственных препаратов
16. Критическое значение для установления характеристик готового блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата имеют следующие показатели качества:
а) связанные с блок-сополимерной мицеллой:
размер блок-сополимерной мицеллы (среднее значение размера мицеллы и профиль распределения мицелл по размерам);
морфология;
-потенциал;
прочие поверхностные свойства (например, лиганд для таргетирования);
ассоциационное (агрегационное) число;
концентрационная зависимость наноструктуры (в некоторых случаях ее выражают в виде критической концентрации мицеллообразования или критической концентрации ассоциации, при этом у отдельных блок-сополимеров эти параметры очень низкие и не поддаются определению с использованием современных аналитических методов);
лекарственная нагрузка;
свойства поверхности;
химическая структура;
физическое состояние действующего вещества;
стабильность блок-сополимерной мицеллы в плазме и (или) значимой среде in vitro;
высвобождение действующего вещества in vitro из блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата в плазме и (или) значимой среде;
деградация блок-сополимера в плазме и (или) значимой среде in vitro;
б) связанные с процессом производства мицелл:
валидированный процесс восстановления;
валидированный процесс обеспечения стерильности;
в) связанные с поведением мицелл in vivo:
осмолярность;
доля действующего вещества, связанная (ассоциированная) с поверхностью;
скорость и место высвобождения действующего вещества;
скорость и место деградации блок-сополимера.
17. С целью прогнозирования стабильности in vivo необходимо разработать и валидировать методы высвобождения in vitro, обладающие необходимой надежностью и дискриминационной способностью, позволяющие моделировать высвобождение действующего вещества из блок-сополимерной мицеллы в физиологически (клинически) значимых средах. Необходимо подтвердить пригодность оценки подобного высвобождения лекарства в результате испытания in vitro для его использования при контроле качества лекарственного препарата. При этом установить корреляцию in vitro - in vivo удается не всегда.
18. Если блок-сополимерный компонент (а не действующее вещество) обладает собственной биологической активностью, которая будет оказывать влияние на клиническую эффективность и (или) безопасность, в рамках установления характеристик такого компонента необходимо оценить его активность и физико-химические свойства, критичные для его биологической активности.
19. На основе параметров, выбранных для характеристики лекарственного препарата, включая описанные в пунктах 16 - 17 настоящего Руководства, и исходя из особенностей разработки лекарственного препарата разработчик (производитель) обязан определить перечень валидированных исследований, которые надлежит проводить на рутинной основе в отношении блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата.
20. Разработка дискриминативных биорелевантных методов оценки высвобождения in vitro важна для определения:
а) высвобождения действующего вещества или конъюгата "блок-сополимер - действующее вещество" из блок-сополимерной мицеллы во время его циркуляции;
б) высвобождения действующего вещества или конъюгата "блок-сополимер - действующее вещество" из блок-сополимерной мицеллы в целевом участке действия. Предлагаемые среды должны отражать физиологическое окружение блок-сополимерной мицеллы во время ее применения;
в) стабильности при хранении.
21. Используемые биорелевантные методы оценки высвобождения in vitro должны быть достаточно чувствительными для обеспечения постоянства серий блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, которое особенно важно прослеживать в случае наличия в мицеллах конъюгата "блок-сополимер - действующее вещество".
